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Pancreatite crônica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/12/2016

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Pancreatite crônica

 

A pancreatite crónica  é uma síndrome associada a alterações inflamatórias progressivas no pâncreas, que evoluem  com alterações estruturais e comprometimento da função exócrina e posteriormente endócrina do órgão. Esta síndrome envolve um amplo espectro de doenças fibroinflamatórias do pâncreas exócrino. O termo Pancreatite crônica é utilizado principalmente quando os pacientes apresentam o quadro da chamada Pancreatite crônica calcificada. Os pacientes com Pancreatite crônica pode apresentar-se assintomático por longos períodos de tempo, as elevações de enzimas pancreáticas como a amilase e a lipase também não são acentuadas e mesmo os achados histológicos são fundamentalmente diferentes dos pacientes com pancreatite aguda, com infiltrado mononuclear e fibrose com acometimento apenas focal, ao contrario da pancreatite aguda, que acomete grandes porções do órgão com infiltrado neutrofílico.

 

Definições

 

A pancreatite crónica descreve uma vasta gama de doenças fibro-inflamatórias progressivas do pâncreas exócrino que, eventualmente, levam a danos da glândula. O dano ao pâncreas pode causar disfunção exócrina e endócrina e muitas vezes necessita de tratamento. A Pancreatite crônica pode ser dividida em 3 formas principais: A Pancreatite crônica calcificante ( representa a grande maioria dos casos), pancreatite obstrutiva crônica, e pancreatite esteróide-responsiva (Pancreatite crônica auto-imune). A história natural e apresentação clínica de Pancreatite crônica variam de acordo com a forma e o mecanismo causal, embora a dor abdominal esteja presente na maioria dos pacientes.

Os estágios iniciais da Pancreatite crônica são caracterizados por pancreatite aguda clinicamente aparente. À medida que a doença progride, há desenvolvimento de litíase intraductal (no ducto pancreático principal ou dos seus ramos laterais, de distorção ductal pancreática), estenoses, e atrofia pancreática. Destruição extensa do parênquima pancreático leva a esteatorreia e diabetes. Comparado com a pancreatite calcificante crônica, as outras formas de Pancreatite crônica (obstrutiva, auto-imune), muito raramente evoluem com calcificações.

O termo pancreatite obstrutiva crónica é utilizado para a forma de pancreatite crónica, que resulta de uma lesão primária ou é secundária a pancreatite ductal obstrutiva. Obstrução parcial ou completa ocorre após uma constrição do ducto pancreático causada por lesão do ducto pancreático (durante procedimentos endoscópicos ou cirúrgicos , depois de pancreatite necrotizante aguda, ou após trauma abdominal); causa estenoses nas anastomoses pancreático-entéricas; e os tumores que obstruem o ducto pancreático (por exemplo, adenocarcinoma ductal e tumor mucinoso papilar intraductal). A pancreatite esteróide-responsiva (Pancreatite crônica auto-imune), mais conhecida como pancreatite auto-imune, é uma forma única de Pancreatite crônica em que a inflamação responde rapidamente aos corticosteróides. A pancreatite auto-imune tem sido classificados em dois subtipos: tipo 1 e tipo 2, que parecem ser duas doenças distintas.

A pancreatite auto-imune tipo 1 é a manifestação no pâncreas de uma síndrome fibro-inflamatória multiorgânica conhecido como doença relacionada a imunoglobulina G4 (IgG4), que é caracterizada por um aumento das concentrações séricas de IgG4, o envolvimento de múltiplos órgãos com histologia típica. A doença afeta múltiplos órgãos incluindo o pâncreas, ductos biliares, glândulas salivares, retroperitôneo, rins, e linfonodos. A doença do pâncreas na pancreatite auto-imune tipo 1 assemelha-se a observada em outros órgãos afetados em doenças relacionadas com a IgG4 e é caracterizada por um infiltrado mononuclear em torno dos ductos pancreáticos com uma fibrose peculiar, com uma inflamação que envolve veias e poupa artérias adjacentes. A apresentação clínica mais comum da pancreatite auto-imune tipo 1 é a icterícia obstrutiva simulando câncer de pâncreas; menos comumente se apresenta com dor abdominal. Dor clinicamente aguda não é uma característica proeminente e, se presente, resolve rapidamente com o tratamento com esteróides. A calcificação pâncreas é rara a pancreatite auto-imune e geralmente ocorre na forma recidivante da doença.

A Pancreatite crônica auto-imune tipo 2 difere substancialmente da pancreatite auto-imune tipo 1. Histologicamente, caracteriza-se por infiltração neutrofílica no epitélio pancreático, que pode levar a obliteração ductal.

 

 

Epidemiologia

 

As características epidemiológicas da Pancreatite crônica não estão bem definidas. Estudos mais recentes relatam uma maior incidência de pancreatite, variando a incidência nos países europeus varia de quatro casos a treze casos por 100.000 pessoas no Reino Unido. Estudos norte-americanos revelam incidência de 5 casos por 100.000 pessoas-ano.  Os homens têm uma incidência maior do que as mulheres. Pacientes da etnia negra tem um risco maior de Pancreatite crônica do que os caucasianos.

O principal fator de risco da doença é o etilismo. Estudos epidemiológicos dos EUA notaram que o álcool é o agente causal de mais de 50% dos casos de Pancreatite crônica , este risco sendo maior em homens. O aumento do risco associado com etilismo é dependente da dose. O risco de Pancreatite crônica é significativa com quatro ou cinco doses de destilados por dia. Embora a incidência de Pancreatite crônica em pessoas que consomem regularmente álcool em excesso é relativamente baixa (5-15%), não está claro se há realmente qualquer limite seguro de consumo de álcool em relação a Pancreatite crônica. A patogênese da Pancreatite crônica alcoólica é mal compreendida mas pensa-se que o consumo crônico de álcool sensibiliza a célula acinar para lesão.  O tabagismo é um fator de risco independente para Pancreatite crônica, com risco mais de 2 vezes maior de desenvolver Pancreatite crônica em tabagistas. Semelhante ao álcool, a associação entre tabagismo e Pancreatite crônica também é dependente da dose. A estimativa de risco de Pancreatite crônica para ex-fumantes é menor em comparação com fumantes atuais, implicando um possível papel da cessação do tabagismo na redução do risco de Pancreatite crônica Os efeitos prejudiciais do tabagismo parecem sinérgicos ao uso de álcool.

Nas últimas duas décadas, vários estudos têm identificado genes específicos que predispõem ao desenvolvimento de Pancreatite crônica, quer por ativação prematura do tripsinogênio ou falha para inativar a tripsina pancreática durante a inflamação. Mutações com ganho-de-função no gene catiónico tripsina levam à ativação prematura do tripsinogênio como a causa de pancreatite hereditária. O inibidor de protease sérica, SPINK1, é expresso em células acinares pancreáticas durante uma resposta inflamatória e codifica um inibidor de tripsina, embora uma mutação no SPINK1 não é um fator de risco independente para Pancreatite crônica, tem propriedades modificadoras da doença e tem sido implicada na progressão da pancreatite aguda recorrente para Pancreatite crônica.

Em uma grande parte dos casos de Pancreatite crônica uma causa subjacente não é encontrada. Antes de ser definida uma Pancreatite crônica como idiopática, uma investigação completa para identificar a presença de causas comuns é justificada. Outra forma de Pancreatite crônica é a pancreatite tropical, também referida como diabetes pancreática fibrocalculosa, é uma forma de Pancreatite crônica idiopática de aparecimento precoce nos trópicos.

 

Principais etiologias

 

Alterações da função pancreática são associadas a várias doenças além das já citadas, sendo a principais etiologia o uso de álcool, sendo responsável por cerca de 70-80% dos casos, ainda assim apenas 5 a 10% dos etilistas importantes desenvolvem pancreatite o que sugere participação de fatores genéticos, como as alterações genéticas já citadas. Outros fatores associados ao uso são o tabagismo e outras toxinas. A obstrução de ducto pancreático por pseudocistos, cálculos biliares, tumores ou trauma é outra causa importante. A pancreatite pode ainda ser hereditária com transmissão autossômica dominante, causada por doenças sistémicas como LES, doenças auto-imune como Sjogren, cirrose biliar primária e doença inflamatória intestinal e doenças genéticas como a fibrose cística. A hipertrigliceridemia e hipercalcemia podem estar ainda associados principalmente no caso da última em pacientes com hiperparatireoidismo. A pancreatite tropical que apresenta etiologia desconhecida, como já comentada é mais frequente em países como a Índia.

 

 

Patogênese

 

A patogênese das diferentes formas de Pancreatite crônica depende de sua etiologia adjacente. Geralmente, ductos interlobulares e intralobulares apresentam obstruções secundárias a uma falha no aumento compensatório da secreção ductal de bicarbonato, o que resulta em um ambiente ductal viscoso, com isto pode ocorrer obstrução ductal e inflamação, que posteriormente leva à fibrose do parênquima pancreático. Obstrução dos ductos também pode levar à hipertensão ductal pancreática com hipoperfusão resultante e lesão isquêmica das células acinares. Alguns pesquisadores acreditam que um evento inicial de pancreatite aguda é um elemento chave na patogênese da Pancreatite crônica.

 

 

Manifestações Clínicas

 

A dor abdominal é a manifestação dominante nestes pacientes, com dor epigástrica frequentemente com irradiação para dorso, com alivio parcial ao se sentar ou inclinar para frente. A dor em geral é pior nos 15 a 30 minutos após a alimentação. O padrão varia muito, mas costuma ter piora progressiva com a evolução da doença, o paciente pode apresentar dor leve por algum tempo intercalada com períodos de dor severa durando cerca de 10 dias, mas 10-15% dos pacientes com Pancreatite crônica não referem dor abdominal.

Muitas vezes os pacientes apresentam-se com quadro de sintomas de pancreatite aguda recorrente. Ao longo de um intervalo de tempo variável (que varia de anos a décadas) mudanças progressivas aparecem no pâncreas.

Eventualmente, os pacientes com pancreatite crónica desenvolver a tríade clínica de dor abdominal, insuficiência pancreática exócrina, e diabetes. A dor abdominal pode ser associada a insuficiência exócrina com manifestações como esteatorreia e em casos graves, perda de peso, desnutrição e deficiência de vitamina solúvel em gordura. A insuficiência exócrina só ocorre após perda funcional de mais de 90% do órgão, com deficiência de vitaminas lipossolúveis como A, D, E e K, alem da vitamina B12, mas raramente a deficiência destas vitaminas nos pacientes com Pancreatite crônica é o suficiente para causar manifestações clínicas.

Insuficiência endócrina ocorre devido a diabetes pancreatógeno, que é uma forma de diabetes secundário, a intolerância a glicose é comum menos em estágios iniciais de Pancreatite crônica, mas necessidade de insulinoterapia é em evento tardio. O risco de hipoglicemia com tratamento do diabetes é maior nestes pacientes devido à perda concomitante de hormônios contra-reguladores, como glucagon e polipeptídeo pancreático.

A indicação clínica de insuficiência pancreática exócrina é o desenvolvimento de esteatorreia. O pâncreas tem uma reserva funcional grande, e esteatorréia pancreática não costuma ocorrer até a secreção da lipase pancreática cair abaixo de 10-15% dos níveis normais. Assim, má absorção e esteatorreia são características de estágios avançados de Pancreatite crônica. O aparecimento de gordura nas fezes do paciente é um indicador pouco confiável da esteatorreia e a pesquisa de 72 horas de gordura fecal, feita quando o paciente está tomando uma dieta restrita a 100 g de gordura por dia, é muitas vezes necessária para estabelecer o diagnóstico. Esteatorreia pode estar associada com outras doenças como a pancreatite crónica, tais como supercrescimento bacteriano intestinal, doença celíaca, e síndrome do intestino irritável. Na ausência de outras características clínicas e radiológicas, esteatorreia isoladamente quase nunca é secundária a Pancreatite crônica.

Complicações comuns em pacientes com Pancreatite crônica de longa data incluem pseudocistos; estenose de ducto biliar comum; estenose duodenal; derrame pleural; trombose da veia porta; trombose da veia esplênica com formação de varizes gástricas; pseudoaneurisma de artérias esplênica, hepática, gastroduodenal e artérias pancreaticoduodenais; e ascite pancreática. Os pacientes com Pancreatite crônica também estão em maior risco de adenocarcinoma do pâncreas e esse risco parece ser maior para a doença de início precoce em pacientes com pancreatite hereditária e pancreatite tropical.

 

 

Diagnóstico e Exames Complementares

 

O diagnóstico da pancreatite crónica é muitas vezes evidente em casos avançados, mas pode ser difícil em outros casos, pois as enzimas pancreáticas como amílase e lípase podem ser normais. Os pacientes com pancreatite biliar podem apresentar aumento de fosfatase alcalina, bilirrubinas e gama glutamil-transferase, também pode ocorrer aumento de enzimas hepáticas e enzimas canaliculares e bilirrubinas também podem aumentar quando ocorre compressão da porção intra-pancreática do ducto biliar por edema, fibrose ou câncer pancreático.

Na fase inicial do diagnóstico da doença é um desafio e muitas vezes baseada em uma combinação de apresentação clínica, imagiologia e testes de função pancreática. Na ausência de critérios diagnósticos estabelecidos, a Pancreatite crônica precoce continua a ser um diagnóstico díficil. Além de fibrose e consequente perda de parênquima, inflamação lobular e mudanças ductais são importantes características histológicas de diagnóstico. Na Pancreatite crônica, inflamação pancreática pode estar ausente. A histologia é raramente usada para estabelecer um diagnóstico de Pancreatite crônica na prática clínica.

Os pacientes com Pancreatite crônica podem evoluir com insuficiência pancreática exócrina, testes para confirmar a síndrome de má-absorção de gorduras incluem:

 

-Teste quantitativo de gordura fecal:

Quantidade de gordura presente nas fezes acumuladas em 72 horas (período no qual o paciente terá ingerido uma dieta rica em gorduras, pelo menos 100g-dia). Em uso desta dieta indivíduos normais secretam menos de 7g-dia.

-Teste qualitativo de gordura fecal:

Usando o corante para gorduras Sudan III.

-Teste da Bentiromida:

É um peptídeo sintético ligado a um ácido, o PABA. Esta ligação é desfeita pela quimiotripsina, enzima pancreática. O PABA é excretado na urina na forma de arilaminas. Se após a ingestão de 500mg de bentiromida a excreção de arilaminas for menor que 50%, diagnostica-se insuficiência pancreática exócrina.

-Dosagem da tripsina sérica:

É um mais específico e menos sensível que o teste da bentiromida urinária. Quando menor que 20 ng/ml sugere o diagnóstico de insuficiência pancreática.

-Pesquisa da elastase fecal:

Resultados diminuídos sugerem o diagnóstico de insuficiência pancreática.

-Teste da secretina:

Considerado o melhor teste para diagnóstico de insuficiência pancreática exócrina. Inicialmente é realizado uma dose teste de 2 mcg de secretina, posteriormente uma dose de 2 mcg/Kg é realizada e alíquotas do suco duodenal a cada 15 minutos, os pacientes com insuficiência pancreática apresentam pico de concentração de bicarbonato menor que 80 meq/l na secreção duodenal em todas as aliquotas.

O teste da colecistocinina com dosagem posterior de tripsina, amilase e lipase também é usado paro  diagnóstico, valores de tripsina menores que 50 mcg/Kg/hora sugerem o diagnóstico, mas pode ser normal em 10% dos casos. O teste isoladamente é pouco usado atualmente, mas o teste combinado de colecistocinina e secretina é adotado em alguns centros.

Outros exames laboratoriais incluem a dosagem de imunoglobulina G4, Fator anti-núcleo, Fator reumatóide, VHS e colesterol total e frações e triglicérides podem ser utilizados para o diagnóstico da causa da pâncreatite crônica. Cálcio aumentado pode estar associado tanto a sarcoidose como a hiperparatireoidismo, neste últimi caso a dosagem de PTH é necessária.

Radiografias simples de abdome mostram calcificações em cerca de 30% dos casos. A ultrassonografia de abdome por sua vez apresenta sensibilidade de 60-70% dos casos e especificidade de 80-90%.

A tomografia ( TC) por sua vez apresenta sensibilidade de cerca de 80-905 e especificidade para o diagnóstico de 85%. A colangioressonância magnética tem sido progressivamente mais utilizada e pode revelar calcificações e obstruções de ductos pancreáticos. A colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) quando utilizada com administração de secretina aumenta a sensibilidade para detectar mudanças ductais na Pancreatite crônica.  Atualmente, nenhum teste isoladamente é diagnóstico de Pancreatite crônica precoce. Anormalidades na ultrassonografia endoscópica e testes de função do pâncreas, na ausência de sinais e sintomas de inflamação pancreática clínicos não são específicos e não devem ser utilizados para diagnosticar a Pancreatite crônica.

 

Tratamento

 

O tratamento clínico da pancreatite inclui o manejo da dor, da insuficiência exócrina e endócrina e as complicações (obstrução biliar, sangramento, ou malignidade). Nutrição e modificação de estilo de vida são os principais componentes de um plano de manejo bem sucedido. Intervenções endoscópicas e cirúrgicas podem ter um papel em alguns pacientes cuidadosamente selecionados.

A dor abdominal melhora com abstinência ao álcool e o uso de analgésicos, frequentemente incluindo o uso de opióides. O controle da dor é o mais difícil desafio no tratamento de doentes com Pancreatite crônica. O uso a longo prazo de opióides deve se possível ser evitado, pois leva a tolerância e dependência. Medicações adjuvantes para a dor, tais como os antidepressivos tricíclicos, a gabapentina, pregabalina, e inibidores seletivos da recaptação de serotonina têm sido utilizados isoladamente ou em combinação com opióides, com resultados variáveis. Um estudo controlado com placebo por três semanas mostrou que a pregabalina era mais eficaz para o controle da dor do que o Tramadol associado com placebo e parece ter uma eficácia semelhante à morfina dose equivalente com um melhor perfil de efeitos colaterais. Outras terapias médicas para a dor incluindo a terapia de substituição de enzimas pancreáticas, octreotide, montelucaste, alopurinol e não são eficazes no tratamento de dor crônica na pancreatite. Por causa da natureza inócua percebida da terapia de substituição de enzimas pancreáticas. O uso de antioxidantes nestes pacientes são comuns ??para tratamento da dor e incluem betaína, selênio ou beta-caroteno mas pouca evidência de benefício. A interrupção do uso de álcool e tabagismo, pode reduzir a dor em pacientes com Pancreatite crônica. Em pacientes com controle da dor sub-ótimo, causas que contribuem para a piora da dor devem ser procuradas, como pseudocistos, estenose duodenal, ou tratamento das complicações relacionadas, como disfunção intestinal induzida por opióides ou aderências intra-abdominais pós-operatórias.

Algumas terapias especializadas podem ser tentadas e incluem bloqueio do plexo celíaco, terapia endoscópica para desobstrução de ductos biliares e em pacientes com dor refratária procedimentos cirúrgicos como cirurgia descompressiva em pacientes com grandes obstruções ductais e a pancreatojejunostomia lateral, que leva a alivio da dor em 60 a 90% dos pacientes. Os cenários clínicos comuns que justifiquem a intervenção endoscópica em pacientes com Pancreatite crônica são pedras intraductais na região da cabeça do pâncreas, a principal estenose do ducto pancreático e pseudocisto sintomático. Grandes pedras geralmente necessitam de litotripsia extracorpórea (LECO). As estenoses dominantes no ducto pancreático principal são manejados pela colocação de stent no ducto pancreático por endoscopia. A neurolise do plexo celíaco por ultrassonografia alivia a dor em cerca de 50% dos pacientes, o efeito dura no máximo algumas semanas e esta abordagem não é recomendada para pacientes com pancreatite crónica dolorosa.

Modificação de técnicas cirúrgicas tais como a excisão longitudinal em forma de V do pâncreas ventrais foram descritos para pacientes com uma conduta não-dilatado, mas não são amplamente aceites como sendo úteis. Os procedimentos de drenagem mais comuns são o procedimento de Puestow modificado, também conhecidos como pancreatico-jejunostomia lateral. e o procedimento de Frey, que para além de uma jejunostomia pancreatico inclui a desobstrução da cabeça do pâncreas. Ambos os procedimentos são relativamente seguros (mortalidade <1%) e eficaz. Em um estudo envolvendo 146 pacientes, houve apenas uma morte intra-hospitalar durante o procedimento.  Em pacientes com inflamação persistente da cabeça do pâncreas sem dilatação ductal a montante, uma cirurgia de ressecção como a pancreatoduodenectomia (cirurgia de Whipple) ou um ressecção da cabeça do pâncreas com preservação do duodeno ( Beger) pode ser realizada.

Em pacientes com pancreatite crónica estabelecida e dor incapacitante que não melhoraram com outras modalidades terapêuticas e têm doença difusa, a pancreatectomia com auto-implante de ilhotas podem ser usada. Uma revisão sistemática de pancreatectomia total com auto-implante de ilhotas de Pancreatite crônica incluiu cinco estudos que relataram os resultados em 296 pacientes. Dois estudos incluídos nesta revisão relataram uma diminuição no uso de opióides no pós-operatório, dependência de insulina diminuiu ao longo do tempo, variando de 64% dos pacientes em cinco anos de seguimento médio de apenas 10% em 8 anos de seguimento. A relação custo-eficácia do procedimento tem sido questionada e os riscos, que incluem a morbidade cirúrgica, mortalidade, dependência de insulina, e dor refratária no pós-operatório, deve ser cuidadosamente ponderados e os pacientes selecionados criteriosamente.

O manejo da dor na Pancreatite crônica é um desafio e muitas vezes requer a participação ativa de um especialista em manejo de dor como parte de uma equipe multidisciplinar. Embora o momento ideal de cirurgia em Pancreatite crônica é amplamente debatido, evidência favorece a intervenção precoce antes do início da dependência de insulina.

Pacientes com Pancreatite crônica avançada com insuficiência pancreática exócrina tem como base do tratamento é a reposição das enzimas pancreáticas (principalmente lipase e protease).  A má absorção de gordura (esteatorréia) e má digestão de proteínas ocorrem quando o pâncreas perde mais de 90% da sua capacidade de produzir e/ou secretar para o lúmen intestinal enzimas digestivas. Estas anormalidades podem ser resolvidas com cerca de 20000 a 40000 unidades internacionais (USP) de lipase por refeição. Deve-se utilizar preparações que comecem a ter atividade ao nível de duodeno e jejuno proximal. As formas mais utilizadas no nosso meio são as enzimas sem revestimento contra ácido. Estas devem ser ingeridas junto com os alimentos devido ao efeito tampão dos alimentos, que impede a inativação das enzimas. Pode ser ainda necessário o uso de inibidores da secreção ácida (antagonistas H2 ou IBP), para diminuir a inativação das enzimas. Alguns pacientes podem necessitar de até 90000 unidades USP em cada refeição. O tratamento deve ser iniciado com uma dose baixa e titula-se com base na resposta clínica. para otimizar a digestão das calorias, a dose deve ser dividida igualmente em três a cinco refeições por dia e os comprimidos de enzimas distribuídos através das refeições e bem misturado com alimentos para afetar a digestão. Se não houver melhora na esteatorreia com doses máximas, em seguida, causas alternativas de diarreia devem ser exploradas, uma vez que a conformidade com a dosagem recomendada foi estabelecida. As causas mais comuns de falha de reposição enzimática em pacientes compatíveis incluem supercrescimento bacteriano intestinal e inativação pelo ácido gástrico. A terapia enzimática de substituição de pâncreas e a educação adequada do paciente sobre a sua utilização e benefícios é essencial. O monitoramento das concentrações séricas de vitaminas lipossolúveis A, D, e E e suplementação adequada é importante no tratamento da insuficiência pancreática exócrina.

Em relação a insuficiência pancreática endócrina, a metformina é muitas vezes a droga de primeira linha no tratamento da diabetes em Pancreatite crônica, especialmente em pacientes que não são francamente desnutridos e têm hiperglicemia leve. No entanto, a metformina parece mal tolerada nesta coorte. Com o tempo a maioria dos pacientes necessitam de insulinoterapia. Pacientes com diabetes secundário a Pancreatite crônica também são mais propensos a hipoglicemia e precisa acompanhar de perto o tratamento com o ajuste da dose apropriada. Em pacientes com diabetes o uso de uma bomba de insulina sob a supervisão de um endocrinologista especialista é muitas vezes necessário.

 

Referências

 

1-Majumder S et al. Chronic pancreatitis. Lancet 2016; 387: 1957-1966.

2- Steer ML, Waxman I, Freedman S. Chronic pancreatitis. N Engl J Med 1995; 332:1482.

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