FECHAR
Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Inibodores da DPP-IV

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/01/2017

Comentários de assinantes: 0

 

Inibidores da DPP-IV

O diabetes mellitus (DM) atinge milhões de pessoas e 90-95% dos casos são de diabetes mellitus tipo 2, muitas vezes suscetíveis a terapias farmacológicas diversas. Os tratamentos farmacológicos atuais para o diabetes mellitus tipo 2 são baseados em aumento da disponibilidade de insulina (ou através da administração direta de insulina ou por meio de agentes que promovam a secreção de insulina), na melhora da sensibilidade à insulina, no atraso da entrega, na absorção de carboidratos a partir do trato gastrointestinal ou no aumento da excreção urinária de glicose. Um novo alvo terapêutico são as terapias baseadas em agonistas do glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ou os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).

O GLP-1 faz parte de uma classe de hormônios denominada de incretinas, este hormônio estimula a secreção de insulina, melhora a função da célula beta e retarda o esvaziamento gástrico. A produção de GLP-1 é reduzida em pacientes com DM do tipo 2, uma vez que o GLP-1 é produzido e rapidamente degradado pela enzima DPP-IV.

 

Mecanismo de Ação

O glucagon-like peptide-1 (GLP-1) é produzido a partir do gene de proglucagon em células do intestino delgado e é segregado em resposta a nutrientes. Os critérios para definir um hormônio como uma incretina são os seguintes:

 

-liberação de hormônio pelo intestino como resposta a algum nutriente;

-eestímulo de liberação de insulina após uma refeição;

- estímulo  de liberação de insulina de forma dependente da glicose.

 

O GLP-1 exerce o seu principal efeito pela estimulação da liberação de insulina dependente de glicose a partir das ilhotas pancreáticas. Também tem sido demonstrado seu efeito em retardar o esvaziamento gástrico, inibir a liberação inadequada de glucagon pós-refeição e reduzir a ingestão de alimento. As terapias base de GLP-1, incluindo os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), geralmente não causam hipoglicemia, a menos que combinadas com terapias que podem causar hipoglicemia. O GLP-1 é considerado uma incretina, família de hormônios que são liberados naturalmente do intestino no ambiente de uma refeição, mas não com infusão de carboidratos por via intravenosa, e estimula a síntese e secreção de insulina.

Os inibidores da DPP-4 são uma classe de medicamentos que inibem a enzima DPP-4. A DPP-4 é uma enzima expressa na superfície da maioria dos tipos de células que desativa uma variedade de outros peptídeos bioativos, incluindo o polipeptídeo gastrointestinal insulinotrópico (GIP) e o GLP-1. Portanto, a sua inibição pode potencialmente afetar a regulação da glicose através de múltiplos efeitos. No entanto, os inibidores de DPP-4 têm um efeito modesto sobre os níveis de GLP-1 em comparação com agonistas do GLP-1.

 

Medicações

 

Os inibidores da dipeptidil-peptidase (DPP-4) não são considerados como a terapia inicial para a maioria dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A terapia inicial na maioria dos pacientes deve começar com dieta, redução de peso, exercícios e metformina, na ausência de contraindicações. Os inibidores da DPP-4 podem ser considerados como monoterapia em pacientes que são intolerantes ou têm contraindicações à metformina, sulfonilureias ou tiazolidinedionas, como pacientes com doença renal crônica ou que têm risco particularmente elevado de hipoglicemia.

Os inibidores da DPP-4 podem ser considerados como terapia adjuvante medicamentosa combinados com outras medicações, sendo seu uso validado em associação com metformina, tiazolidinediona ou sulfonilureias. As diretrizes da ADA também deixam a possibilidade de tripla terapia com metformina e uma das duas outras medicações referidas e até mesmo a insulina, embora com esta última a evidência da associação seja muito pequena. No entanto, uma modesta redução da glicemia, de custos e de experiência clínica limitada modera o entusiasmo por estas drogas.

Entre os inibidores da DPP-4 se incluem sitagliptina, saxagliptina, linagliptina e  alogliptina. A vildagliptina está disponível em vários países, mas não nos Estados Unidos. Entre os inibidores da DPP-4, a preferência do paciente e disponibilidade são considerações para a seleção de um agente específico. Se os inibidores da DPP-4 serão  utilizados em pacientes com doença renal crônica (se taxa de filtração glomerular <30 ml / min), é preferível linagliptina, pois é principalmente eliminada por meio do sistema entero-hepático.

Os inibidores de DPP-4 parecem ter uma eficácia semelhante no controle glicêmico. As medicações resultam em melhora modesta na hemoglobina glicada (HbA1C). No entanto, existem poucos estudos controlados e não existem dados sobre eficácia a longo prazo de segurança, mortalidade, complicações diabéticas, ou complicações relacionadas à qualidade de vida. As poucas comparações entre inibidores da DPP-IV mostraram eficácia semelhante para o controle do DM tipo 2.
Há um número crescente de estudos que avaliam os efeitos cardiovasculares dos inibidores da DPP-4. Embora estes dados sejam tranquilizadores, não parece ocorrer um risco aumentado de efeitos cardíacos adversos com a utilização a curto prazo de inibidores da DPP-4 utilizados em combinação com outro agente oral, podendo haver um aumento do risco de insuficiência cardíaca com inibidores da DPP-4 específicos.

Estudos clínicos de longo prazo são necessários para avaliar definitivamente a segurança cardiovascular dos inibidores da DPP-4. Em estudos com acompanhamento médio de 18 a 36 meses, foi demonstrado que os desfechos cardiovasculares foram semelhantes com os diferentes inibidores da DPP-IV, mas hospitalização por insuficiência cardíaca foi um pouco mais comum em pacientes com saxagliptina em comparação com o placebo, mas semelhante com a alogliptina e a vidagliptina. O significado clínico da constatação do aumento da hospitalização por insuficiência cardíaca pela saxagliptina não está evidente . Análises posteriores sugerem que os inibidores da DPP-IV podem aumentar o risco de descompensação de insuficiência cardíaca em pacientes com doença cardiovascular prévia e o FDA recomenda a descontinuação especificamente da saxagliptina e alogliptina em pacientes que desenvolvem insuficiência cardíaca e monitorização para determinar se a terapia alternativa para diabetes é necessária.

Estudos populacionais retrospectivos com seguimento de um a três anos não mostraram um maior risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em usuários de saxagliptina ou de sitagliptina, em comparação com outros agentes como sulfonilureias, pioglitazona e insulina. Estes estudos observacionais não podem substituir achados de estudos randomizados que devem ser realizados nestas populações. A sitagliptina, a saxagliptina, a alogliptina e a vildagliptina necessitam de ajuste da dose em pacientes com doença renal crônica. Já a linagliptina é eliminada principalmente através do sistema entero-hepático e, portanto, não é necessário ajuste da dose. Apesar dos inibidores da DPP-4 não serem considerados como terapia inicial para a maioria dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2, podem ser utilizados como monoterapia ou terapia adjuvante em pacientes que são intolerantes ou têm contraindicações ou que sejam inadequadamente controlados com metformina, sulfonilureias ou tiazolidinedionas.

Em particular, a linagliptina pode ser uma boa escolha como terapia inicial em um paciente com doença renal crônica em risco de hipoglicemia ou em um paciente com maior risco de hipoglicemia. Os inibidores da DPP-4 parecem ser eficazes nos pacientes com doença renal crônica em alguns estudos. A sitagliptina é um inibidor da DPP-4 que foi aprovado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (como monoterapia, um segundo agente naqueles que não respondem a um único agente, tal como uma sulfonilureia, metformina, ou uma tiazolidinediona, e como um terceiro agente quando a terapêutica dupla com metformina e uma sulfonilureia não proporcionam um controle adequado da glicemia). A dose habitual de sitagliptina é de 100mg 1 vez por dia, com a redução para 50 mg para pacientes com insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular de 30 a 50 ml / min) e 25mg de insuficiência renal grave (< 30ml/min). A eficácia glicêmica da monoterapia sitagliptina foi demonstrada em alguns estudos. A sitagliptina diminui em média 0,6-0,7 pontos percentuais de HbA1C, a medicação também é eficaz quando utilizada em combinação com metformina, tiazolidinedionas, ou sulfonilureias, e em um estudo, que tinha eficácia de redução de A1C semelhante à glipizida, a sitagliptina teve um risco relativamente baixo de hipoglicemia, que em terapia de combinação foi bem inferior ao risco de hipoglicemia com a combinação de terapia com sulfonilureias como a glipizida.

A saxagliptina foi aprovada como terapia farmacológica para o tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2 ou como um segundo agente naqueles que não respondem a um único agente, tal como sulfonilureia, metformina, ou tiazolidinodiona.Ainda existem poucos estudos com a medicação. A dose habitual de saxagliptina é de 2,5 ou 5 mg uma vez por dia, com a dose de 2,5mg recomendada para pacientes com moderada doença renal crênica grave (taxa de filtração glomerular <=50 mL / min).

A monoterapia com saxagliptina reduz a HbA1C em 0,5-0,7%. A saxagliptina também é eficaz quando utilizada em combinação com metformina, sulfonilureias, ou tiazolidinedionas. A saxagliptina-metformina está disponível num único comprimido (5mg / 500mg, 5mg / 1,000mg, 2,5mg / 1000mg de metformina e saxagliptina de liberação prolongada, respectivamente) que é tomada 1vez ao dia. O risco de hipoglicemia foi similar em pacientes em uso da medicação em comparação com o placebo.

A vildagliptina é outro inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) disponível para uso em alguns países, embora não tenha sido aprovado pelo FDA. A dose habitual é de 50mg 2 vezes por dia quando utilizado em monoterapia, com metformina, ou com uma tiazolidinediona, e 50mg 1 vez ao dia pela manhã, quando usado com uma sulfonilureia, sendo necessário em pacientes com insuficiência renal leve (filtração glomerular >= 50 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a dose é de 50mg uma vez por dia. A medicação é eficaz como monoterapia ou em combinação com metformina, tiazolidinedionas, ou insulina, melhorando o controle da doença. A medicação foi associada com baixo risco de hipoglicemia nos estudos de terapia em combinação.

A linagliptina está disponível para pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A dose habitual de linagliptina é de 5mg 1 vez por dia, ingerida  com ou sem alimentos. É eliminada principalmente através do sistema entero-hepático. Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ou hepática. Indutores do CYP3A4 ou P-glicoproteína (por exemplo, rifampicina) podem diminuir a eficácia da linagliptina. Assim, os pacientes que necessitam de tais medicamentos devem receber uma alternativa para linagliptina. A eficácia de linagliptina como monoterapia e em combinação com metformina, glimepirida e metformina combinada com sulfonilureia, ou a pioglitazona é demonstrada em alguns estudos, com diminuição em média de 0,4 pontos percentuais de HbA1C em comparação com o placebo. A medicação comparada à glimeperida se mostrou um pouco inferior.

A alogliptina está disponível para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e poucos estudos avaliaram a eficácia da medicação. A dose habitual de alogliptina é de 25mg 1 vez por dia, com redução de dose para 12,5mg 1 vez por dia em doentes com depuração da creatinina entre 30 e 60 mL / min e 6,25 mg por dia em doentes com depuração da creatinina <30 mL / min ou em diálise. A medicação é eficaz como monoterapia e, em combinação com metformina, pioglitazona, pioglitazona e metformina, sulfonilureias, ou insulina. Para a terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, alogliptina não tem se mostrado superior à intervenção dietética de curto prazo nos poucos estudos, sua taxa de hipoglicemia é baixa.

 

Efeitos Adversos

Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) foram bem tolerados em estudos de curto prazo. Não há nenhum efeito sobre o peso corporal ou o risco de hipoglicemia na ausência de tratamento concomitante com insulina ou sulfonilureias. Efeitos colaterais comumente relatados incluem sensação de incômodo na garganta, cefaleia, nasofaringite, infecção do trato respiratório superior. Alguns, mas não todos estudos têm relatado um ligeiro aumento do risco de efeitos colaterais gastrointestinais com sitagliptina. A segurança a longo prazo com o inibidor de DPP-4 não foi estabelecida. Estas medicações têm especificidade variável de efeitos colaterais. É possível que o risco de efeitos colaterais possa ser maior com inibidores seletivos da DPP-4. No entanto, uma metanálise comparando sitagliptina e vildagliptina com dados de efeitos colaterais disponíveis relatou um pequeno aumento do risco de nasofaringite. Uma subsequente metanálise mostrou um pequeno aumento do risco de nasofaringite em comparação com placebo, que foi predominantemente impulsionado pelo subgrupo sitagliptina. O risco de infecções do trato respiratório e urinário superior não foi significativamente elevado, enquanto que o risco de tonturas e cefaleia foi ligeiramente elevado. Pancreatite aguda pode ter um aumento de incidência com os inibidores da DPP-4, embora não existam dados suficientes para saber se existe uma relação causal. Pancreatite deve ser considerada em pacientes com dor abdominal persistente grave (com ou sem náuseas), e inibidores da DPP-4 devem ser descontinuados em tais pacientes. Se pancreatite for confirmada, um inibidor da DPP-4 não deve ser reiniciado. Além disso, os inibidores de DPP-4 não devem ser iniciados em um paciente com uma história de pancreatite.

Apesar de incomum, casos de disfunção hepática têm sido relatados em pacientes recebendo vildagliptina e alogliptina. Como resultado, testes de função hepática e transaminases devem ser avaliados antes do início da vildagliptina e alogliptina, e em intervalos de três meses durante o primeiro ano de terapia. Se um aumento da aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) for superior a 3 vezes o limite superior do normal, as drogas devem ser descontinuadas.

Alguns inibidores da DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina) têm sido associados com dor articular grave. Outros efeitos secundários incluem mialgias, fraqueza muscular, e espasmos musculares. Os sintomas foram relatados de dois dias a cinco meses após o início de inibidores da DPP-4. Na maioria dos pacientes, os sintomas resolvem-se dentro de um mês após a suspensão da droga. Alguns pacientes desenvolveram dor articular grave recorrente após reiniciar o mesmo ou um outro inibidor da DPP-4 diferente. Se um paciente desenvolver artralgias graves e persistentes enquanto tomar um inibidor da DPP-4, o medicamento deve ser interrompido e o paciente deve ser observado até a resolução dos sintomas. Se os sintomas desaparecerem, uma classe diferente de medicação para diabetes deve ser prescrita. Se os sintomas não se resolverem após 1 mês de interrupção do fármaco, causas alternativas para os sintomas devem ser procuradas.

 

Referências

1-Koliaki C, Doupis J. Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2011; 2:101.

 

2-Ou SM, Shih CJ, Chao PW, et al. Effects on Clinical Outcomes of Adding Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Versus Sulfonylureas to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 2015; 163:663.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A
Av. Jerônimo de Ornelas, 670, Sala 501
Porto Alegre, RS 90.040-340
Cnpj: 11.012.848/0001-57
(51) 3093-3131
info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal