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hepatite C

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 03/02/2017

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Hepatite c

 

Descoberto pela primeira vez em 1989, o vírus da Hepatite c (HCV) é um importante problema de saúde, pois afeta mais de 170 milhões de pessoas em todo o mundo, com cerca de 300.000 casos novos ao ano nos Estados Unidos de infecção aguda pelo HCV. A porcentagem de pessoas que são soropositivos para anticorpos anti-HCV em todo o mundo está em ascensão, variando de 2,3% para 2,8% entre 1990 e 2005. A Ásia Central, o Leste, Norte da África e o Oriente Médio têm a maior prevalência da doença; na Europa Oriental e Ocidental, a prevalência é moderada.  A maioria dos pacientes (80-85%) com infecção aguda não puderam eliminar o vírus, e desenvolveram a infecção crônica. Essa porcentagem é maior para os pacientes que estão co-infectados com HIV, e é menor para as mulheres e crianças. A infecção crônica pelo HCV incluem cirrose, hipertensão portal, descompensação hepática, e  eventual evolução para o carcinoma hepatocelular.

A infecção por HCV causa cerca de 350.000 mortes por ano. Em regiões de alta endemicidade, a hepatite viral crônica geralmente é responsável por mais de 50% dos casos de carcinoma hepatocelular e cirrose. Cerca de 27% dos casos de cirrose em todo o mundo podem ser atribuídos à HCV, e 25% dos casos de carcinoma hepatocelular são atribuíveis à infecção por HCV. Indivíduos cronicamente infectados com HCV têm diminuição da qualidade de vida em comparação com a população geral. Por muitos anos, o tratamento para HCV crônica tem sido pouco eficaz (taxas de sucesso menores de 50%, dependendo do genótipo). O padrão de atendimento até 2011 envolvia a combinação de interferon peguilado subcutâneo (peginterferon) alfa e ribavirina oral.

Como a melhor maneira de avaliar o sucesso do tratamento é a obtenção de resposta virológica sustentada (RVS), pode-se afirmar que a infecção crônica pelo HCV é curável pelo tratamento médico, muito embora isso não impeça uma futura reinfecção. A introdução de medicamentos antivirais de ação direta, com dois inibidores da protease (PI), medicamentos licenciados em 2011, aumentou o número de pacientes que respondem positivamente ao tratamento, e marca uma nova era na terapia contra a doença.

 

 

Virologia

 

O VHC é um vírus de ácido ribonucleico (RNA) de 9600 kilobase (kb) de cadeia simples. Infecções por VHC em populações humanas mostram diversidade genética significativa, que é parcialmente explicada pela longa associação evolutiva entre o vírus e o ser humano. A maioria dos trabalhos centrou-se nos genótipos 1-6 dos sete genótipos de HCV conhecidos. Apesar de todos os genótipos serem distribuídos no mundo todo, os genótipos 1, 2, 4 e 5 são endêmicos na África, enquanto que genótipos 3 e 6 evoluíram em Ásia. O período de incubação varia tipicamente de seis semanas a seis meses; porém, existem casos em que este período é menor, chegando a duas semanas.

As respostas imunes contra o HCV afetam o resultado da doença aguda e a progressão da doença a longo prazo. Polimorfismos gênicos afetam a resolução espontânea de infecção. O polimorfismo interferon lambda 3 (IFNL3), por exemplo, interfere na atividade antiviral semelhante à do interferon. Da mesma forma, as associações entre os genes no locus KIR ( comentário : não é uma sigla)e a resolução da infecção aguda sugerem que as respostas das células natural killer têm um papel no controle da infecção viral. As respostas imunes adaptativas mediadas por células T cluster of diffentiation 8 (CD8) e (CD4) também estão envolvidas na defesa do hospedeiro; aguda e forte associação com alelos do antígeno leucocitário humano (HLA) de classe II é relatada em muitos estudos.

 

 

Epidemiologia e história natural da doença

 

O HCV é uma causa parenteral estabelecida de hepatite viral via transfusão de sangue, antes da triagem universal do sangue no mundo desenvolvido, mas esta via de transmissão é um problema em outros lugares do mundo. Uso de drogas por via intravenosa, compartilhamento de parafernália de drogas, e reutilização de agulhas de injeção tornaram-se as principais vias de transmissão do VHC.

A história natural do HCV na gestação e em crianças nascidas de mães com HCV é mal compreendida, e métodos eficazes para a prevenção da transmissão vertical não foram desenvolvidos. A transmissão de mãe para filho ocorre em 2-8% das mães com infecção pelo HCV, mas pode ser mais comum em pessoas coinfectadas com HIV; estudos clínicos randomizados não foram feitos para recomendações sobre cesariana neste cenário.  A frequência com que o HCV é sexualmente transmissível tem sido contestada; no entanto, em casais heterossexuais monogâmicos, a transmissão a um parceiro discordante é extremamente rara.

Nos casos da infecção aguda, a resolução da condição ocorre em 15 a 30% dos pacientes e há perda de RNA do HCV, embora o anti-HCV permaneça detectável. A história natural de Hepatite c crônica tipicamente se estende por várias décadas. Em geral, a hepatopatia progride de maneira insidiosa, enquanto o desenvolvimento de cirrose pode não ocorrer antes de pelos menos duas décadas, caso venha a ocorrer. A história natural pode ser mais prolongada quando a infecção por HCV ocorre precocemente ao longo da vida.

Desde 2000, uma epidemia de infecções agudas de HCV ocorreu em homens HIV-positivos homossexuais; a transmissão parece ser por via mucosa em vez de parenteral, e está associada a práticas sexuais (com punho e sexo em grupo), e intranasal e intrarretal.. A imunidade natural não oferece proteção adequada contra infecção subsequente, e o anticorpo anti-HCV não confere imunidade ao vírus.

 

Coinfecção com o HIV

 

O HIV compartilha com o HCV vias de transmissão e coinfecção. A infecção por ambos os vírus é um problema comum, e afeta um número estimado de 20 a 30% dos 34 milhões de pessoas do mundo com HIV. A doença hepática relacionada com o HCV tornou-se uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com HIV. O desenvolvimento de infecção crônica pelo HCV é mais comum em pacientes com HIV, e está associada com a carga viral mais elevada do HCV, do que em pacientes infectados com HCV isoladamente. Pacientes coinfectados progridem mais rapidamente para cirrose e fase terminal de doença hepática (embora a terapia antirretroviral altamente ativa (HAART)  possa atenuar esse efeito),  e respondem menos a regimes terapêuticos com interferon e ribavirina do que os pacientes com HIV isoladamente. Uma RVS reduz substancialmente a morbidade relacionada com o fígado e a mortalidade em pacientes coinfectados.

Início da HAART em pacientes coinfectados pode estar associada a um maior risco de hepatotoxicidade do que naqueles sem HCV. No entanto, esse benefício é compensado pelas vantagens potenciais de restauração imune, que pode diminuir a progressão da doença – e, portanto, a HAART é geralmente recomendada no início para pacientes coinfectados. Além do efeito da infecção por HIV em patologias hepáticas relacionadas com o HCV, os pacientes que têm coinfecção pelo HIV são mais propensos a sofrer de doença renal relacionada com o HIV, têm disfunção cognitiva mais frequentemente e maior prevalência de doenças cardiovasculares e doença óssea, do que os pacientes com HCV isoladamente.

 

Diagnóstico

 

As manifestações clínicas são as das hepatites crônicas com fadiga, astenia e icterícia; e, com a progressão da doença, podem ocorrer as manifestações de cirrose. Manifestações extra-hepáticas da infecção pelo vírus C incluem glomerulonefrite membranoproliferativa e crioglobulinemia, e são indicações de tratamento do vírus C. Outras manifestações clínicas incluem porfíria cutânea tarda, vasculite leucocitoclástica e eritema necrolítico acral.

O diagnóstico laboratorial de HCV baseia-se na detecção de anticorpos para o vírus, e os testes de amplificação de ácidos nucleicos para a detecção do RNA do VHC. O diagnóstico tipicamente é realizado através de um resultado positivo para anti-HCV no ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA) e pela detecção do RNA do HCV.

Os testes diagnósticos têm melhorado substancialmente desde a sua aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Os testes de detecção de RNA de HCV são positivos no início da infecção (~ duas semanas), e são seguidos pela detecção de soroconversão de anticorpos semanas mais tarde (~ seis semanas), embora o desenvolvimento de anticorpo detectável pode ser atrasado, ou não ocorrer em anticorpos específicos de HCV. Pacientes imunocomprometidos são detectados por um imunoensaio enzimático ou imunoensaio por quimioluminescência. A presença de anticorpos anti-HCV na ausência do RNA detectável indica desaparecimento espontânea ou infecção tratada; porém, na presença do RNA, o anticorpo do HCV indica infecção atual pelo VHC. Portanto, um teste anti-HCV positivo deve ser seguido por um teste sensível para RNA de HCV. Na infecção aguda, HCV RNA pode estar presente antes da soroconversão. A realização de genotipagem precisa de infecções crônicas é importante; estudos de hibridação podem não ser específicos o suficiente, e os resultados mais precisos podem ser obtidos a partir de dados de sequência molecular.

Deve-se lembrar que, ao fazer o diagnósico de infecção pelo HCV, é obrigatório realizar a pesquisa de infecção pelo vírus da hepatite B e do HIV.

 

 

HCV agudo

 

A maioria das infecções agudas são assintomáticas e anictéricas. Tipicamente, entre 10 e 14 semanas após a infecção, ocorre um aumento nas transaminases. O pico no início da carga do RNA viral do VHC é, às vezes, seguido por um declínio transitório, e em aproximadamente 15-20% de pacientes teremos resolução dos marcadores de infecção. Fatores agudos que foram mostrados para ser associado à eliminação espontânea da infecção pelo HCV incluem sexo feminino, polimorfismos IFNL3, altas concentrações de alanina aminotransferase, presença de icterícia e velocidade de declínio do HCV RNA. Um teste positivo para RNA HCV vírus 12 semanas para o curso de uma infecção aguda de HCV é considerada uma indicação para tratamento. O tratamento precoce é mais eficaz do que o tratamento atrasado. O regime de tratamento ótimo para a infecção por HCV aguda com peginterferon não foi estabelecido; porém, recomenda-se peginterferon com ribavirina durante 24 ou 48 semanas. A proporção de pacientes que têm uma resposta viral varia de 65% a mais de 85% . O uso de interferon alfa peguilado isoladamente durante até 24 semanas pode ser suficiente para curar até 98% dos doentes sem coinfecção. Regimes de tratamento ótimo com as novas medicações ainda não foram definidos.

 

História Natural

 

A infecção por HCV provoca hepatite crônica, potencialmente conduzindo a cirrose, cirrose descompensada, e carcinoma hepatocelular. O aparecimento e piora da fibrose hepática são processos clinicamente silenciosos , e a identificação da progressão da doença é, portanto, difícil. A prevalência de cirrose comprovada por biópsia depois de 20 anos de infecção tem variado entre 7% (em estudos retrospectivos) e 18% (em ambientes clínicos referidos). O risco de cirrose é maior em indivíduos que abusam de álcool, que adquirem a doença em uma idade mais avançada, em pessoas com obesidade concomitante, em homens, em pacientes HIV-positivos imunossuprimidos, e naqueles com HCV recorrente após transplante hepático.

Os pacientes com fibrose mínima tem baixo risco de desenvolver complicações da doença hepática durante as duas décadas seguintes, enquanto pacientes com fibrose em ponte ou cirrose têm um risco mais elevado. Novas amostras de biópsia hepática podem ser necessárias para detectar a progressão da doença. Alternativamente, e mais praticamente, testes não invasivos de sangue, fibroelastografia e imagiologia hepática podem ser usados para identificar pacientes com fibrose avançada e avaliar indicações para tratamento de manifestações extra-hepáticas de HCV, como crioglobulinemia ou linfoma esplênico.O tratamento reduz a infectividade e transmissão, e portanto a doença crônica incidente em indivíduos usuários de drogas intravenosas.

 

 

Tratamento

 

Os pacientes com HCV devem ser aconselhados em relação à transmissão da doença e seguir algumas recomendações. Náuseas e fadiga são sintomas frequentes. Estudos mostram o benefício do uso do ondasetron para fadiga em pacientes com infecção por vírus C.

Outra preocupação é o tratamento das complicações da cirrose. Assim, nas situações em que há contínua e prolongada agressão ao fígado, indica-se a realização de endoscopia para diagnóstico de cirrose hepática; e o manejo apropriado das complicações da cirrose hepática deve ser realizado conforme indicado. Outras revisões de nosso site tratam com mais detalhes sobre o manejo dessas condições.

O principal objetivo do tratamento para HCV crônica é a cura e, portanto, a prevenção da progressão da doença. A RVS (definida como HCV RNA <15 IU/mL 12-24 semanas após a conclusão da terapia antiviral) está associada com a redução de mortalidade relacionada à doença hepática. A combinação de peginterferon e ribavirina, usada por até 48 semanas, antes era o pilar do tratamento para todos os genótipos de HCV. Porém, o tratamento está sendo substituído com a introdução de nova gama de antivirais. Não existe vacina profilática para HCV, mas várias estão em desenvolvimento e em estudos iniciais.

A decisão de tratar ou não um paciente com Hepatite c crônica envolve a consideração de diversos fatores. Dentre estes fatores, são especialmente importantes a presença de qualquer tipo de comorbidade e a discussão com o paciente acerca dos prós e contras do tratamento.

Os pacientes com cirrose apresentam risco imediato de complicações de doenças hepáticas. Em pacientes com cirrose, a resposta positiva ao tratamento com interferon é menos comum, em comparação com aqueles sem cirrose, mas pode ser melhorada por adição de inibidores da protéase de primeira geração. Além disso, em doentes com cirrose os riscos potenciais de eventos adversos estão aumentados. O tratamento pode ser administrado em pacientes com fibrose avançada, pacientes com sintomas extra-hepáticos, e para impedir a transmissão da infecção.

Anteriormente, as recomendações específicas para tratamento da doença incluíam:

-níveis de transaminases persistentemente normais;

-falha prévia de tratamento com interferon e ribavirina ou peginterferon sozinho;

-biópsia com fibrose leve;

-Hepatite c aguda;

-HIV positivo;

-<18 anos;

-doença renal crônica;

-cirrose descompensada;

-manifestações extra-hepáticas;

-pacientes transplatados hepáticos.

 

As recomendações atuais da American Association of Study of Liver Disease (AASLD) e as diretrizes europeias recomendam o tratamento para todos os pacientes com infecção crônica pelo HCV, exceto aqueles com pequena expectativa de vida ou em que não exista expectativa de melhora de vida com o tratamento.

O tratamento medicamentoso da infecção pelo HCV é dependente do genótipo do HCV. Para o genótipo tipo 1, existem seis novas medicações aprovadas para seu uso, sem necessariamente o uso de interferon peguilado. Uma combinação de telaprevir, ou mais boceprevir interferon peguilado e ribavirina tem maior probabilidade ??de alcançar a RVS do que interferon peguilado e ribavirina isoladamente. Cerca de 50-60% dos pacientes que recebem inibidores da protease alcançam uma resposta virológica rápida (definida como o RNA de HCV<15 UI/mL em quatro semanas de tratamento), o que significa que a duração do tratamento pode ser reduzida para seis meses. No entanto, essa percentagem é reduzida para pacientes com cirrose e pacientes com uma resposta nula prévia ao interferon peguilado e ribavirina (ou seja, aqueles com um <2 log10 IU/mL declínio no RNA de HCV por tratamento na semana 12). Pacientes com cirrose precisam de um período mais longo (48 semanas) de tratamento com interferon peguilado e ribavirina, em comparação àqueles sem tratamento para cirrose. Anteriormente, a taxa de sucesso de tratamento curativo para HCV era de 50%; hoje, a taxa é de aproximadamente 80%. A recomendação atual para pacientes sem tratamento prévio é a do uso de um esquema sem interferon. O tratamento costuma ser feito da seguinte forma:

-ledipasvir 90mg com sofosbuvir 400mg por 12 semanas, para pacientes sem cirrose;

-elbasvir 50mg/grazoprevir 100mg por 12 semanas com ou sem ribavirina ( a recomendação da AASLD não cita ribavirina), para pacientes sem cirrose;

-ombitasvir 25mg, paritaprevir 150mg, ritonavir 100mg, além de dasabuvir 250mg duas vezes ao dia com ou sem ribavirina para pacientes sem cirrose;

 

-simeprevir 150mg com sofosbuvir 400mg por 12 semanas para pacientes sem cirrose;

-daclatasvir 60mg com sofosbuvir 400mg por 12 semanas, para pacientes sem cirrose.

 

 

O tratamento para a infecção pelo genótipo 1 HCV está mudando rapidamente; entre as novas drogas podemos citar o simeprevir (inibidor da protease de segunda geração), daclatasvir (um inibidor NS5A), e sofosbuvir (um nucleótido de uridina). As várias características genéticas do vírus influenciam a resposta aos diferentes regimes de tratamento. A mutação Gln80Lys prejudica a resposta ao simeprevir, por exemplo.

O sofosbuvir também pode ser utilizado em combinação com a ribavirina em doentes com genótipo 1 que são intolerantes ao interferon, particularmente em pacientes não cirróticos, e as respostas podem ser alcançadas em até 72% dos pacientes. O sofosbuvir mais daclatasvir, sofosbuvir ou mais ledipasvir, um inibidor de NS5A,  são esquemas altamente eficazes para pacientes não tratados previamente com genótipo 1 e não respondedores prévios ao interferon. A RVS foi alcançada em 97% dos pacientes não tratados previamente.

A Agência Europeia de Medicamentos recomenda sofosbuvir e ledipasvir em combinação para pacientes sem cirrose por oito semanas para tratamento de pacientes não tratados previamente com genótipo 1 ou 4 da infecção; deve ser considerado o tratamento por 24 semanas para pacientes experimentaram o tratamento com opções de retratamento subsequente incerto. Para os pacientes com cirrose compensada, Agência Europeia de Medicamentos recomenda 24 semanas de tratamento nos diferentes regimes de tratamento citados, mas pode-se consider 12 semanas para os pacientes de baixo risco para a progressão da doença clínica e que tenham opções de retratamento subsequentes. Para os pacientes que têm cirrose descompensada, aqueles que ainda aguardam receber um transplante hepático, ou tenha recebido um transplante de fígado, 24 semanas de tratamento associado a ribavirina. No entanto, a combinação de sofosbuvir e ledipasvir mais ribavirina por 12 semanas foi tão eficaz quanto sofosbuvir mais ledipasvir durante 24 semanas em pacientes com cirrose compensada.

A maior duração do tratamento (24 semanas) com a ribavirina é aconselhável para pacientes com a infecção pelo genótipo 1 que têm cirrose e ausência de resposta anterior ou outra informação adversa.

A dose de sofosbuvir em doentes com uma taxa de filtração glomerular (EGRF) <30mL/min por 1,73 m2 ainda não está estabelecida. Não é necessário qualquer ajuste da dose de daclatasvir para insuficiência renal ou hepática.

Peginterferon e ribavirina são eficazes contra genótipos 2-6. São geralmente necessárias 48 semanas de peginterferon e ribavirina para os genótipos 4, 5 e 6, embora respondedores virológicos rápidos podem ser tratados com sucesso dentro de 24 semanas. A terapia com peginterferon e ribavirina é indicada por 24 semanas para pacientes com genótipos 2 e 3. A percentagem de pacientes que conseguem RVS é maior em pacientes com o genótipo 2 infecção (85-90%). Tem sido relatado que 43-70% dos pacientes com infecção pelo genótipo 4 e 60-85% dos doentes com infecção genótipo 6 tratados com interferon peguilado e ribavirina atingem à RVS. Doentes com infecção pelo genótipo 3 e cirrose têm maior risco de recidiva do que os doentes infectados com outros genótipos; e, assim, tem-se relatado que menos pacientes com o genótipo 3 atingem à RVS.

Em pacientes com genótipo 2 ou 3, existem diferenças entre o tratamento em comparação com os pacientes com genótipo tipo 1. O daclatasvir, por exemplo, foi estudado com peginterferon e ribavirina durante 12 ou 16 semanas para doentes não tratados previamente com infecção pelo genótipo 2 ou 3. Cerca de 83% dos pacientes infectados com o genótipo 2 e 70% dos pacientes com infecção genótipo 3 apresentaram RVS; resultados similares foram reportados em pacientes infectados com o genótipo tipo 4. Simeprevir, um inibidor da protease de segunda geração, é também ativo contra o genótipo 4.

Os tratamentos recomendados pela AASLD para genótipo 2 incluem:

-sofosbuvir 400mg/veltaspavir 100mg por 12 semanas, para pacientes sem cirrose;

-daclastavir 60mg com sobospuvir 400mg por 12 semanas, para pacientes sem cirrose;

- sofosbuvir 400mg/veltaspavir 100mg por 12 semanas, para pacientes com cirrose compensada;

-daclastavir 60mg com sobospuvir 400mg por 16 a 24 semanas, para pacientes com cirrose compensada

Em genótipo 3, a recomendação das diretrizes da AASLD é:

Pacientes sem cirrose:

-           daclastavir 60mg com sobospuvir 400mg por 12 semanas

-           sofosbuvir 400mg/veltaspavir 100mg por 12 semanas

Pacientes com cirrose compensada:

-           sofosbuvir 400mg/veltaspavir 100mg por 12 semanas

-           daclastavir 60mg com sobospuvir 400mg por 24 semanas

 

Uma combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas é altamente eficaz (97% dos pacientes) em genótipo 2, e é o tratamento atualmente recomendado por muitos autores; porém, é necessário um longo período de tratamento, 24 semanas, para pacientes infectados com o genótipo 3. Em pacientes com genótipo tipo 3, a combinação de daclastovir com sobospuvir e ribavirna por 24 semanas foi extremamente eficaz, e é a recomendação sugerida por muitos autores.

O tratamento da infecção pelo vírus C está rapidamente se modificando e melhorando com taxas de resposta altas que, em alguns estudos, ultrapassam 97%. Ainda são esperadas, nos próximos anos, novas drogas que devem modificar ainda mais os regimes terapêuticos comentados. Os estudos de seguimento a longo prazo com as novas medicações devem mostrar a segurança de todos esses esquemas terapêuticos a longo prazo.

 

Referências

 

1-Webster DP, et al. Hepatitis C. Lancet 2015; 385: 1124-1135.

2-Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Joint panel from the American Association of the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. http://www.hcvguidelines.org/acesso 30 de julho de 2016.

3-European Association for the Study of the Liver Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf.

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