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Crioglobulinemia Mista

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 05/07/2017

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Crioglobulinemia mista

 

As crioglobulinas são imunoglobulinas (Igs) que precipitam no soro em baixas temperaturas. Os crioprecipitados são compostos mais comuns de imunoglobulina G (IgG) e imunoglobulina M (IgM) ? isoladamente ou, no caso da Crioglobulinemia mista (CM), em conjunto. A imunoglobulina A (IgA), porventura, também pode estar associada a síndromes de crioglobulinemia clinicamente relevantes.

A crioglobulinemia é dividida em três subgrupos clínicos, de tipos I, II e III, com base em duas características principais, de acordo com a classificação de Brouet:

               Tipo I: presença de Ig isolada monoclonal (IgG ou IgM; raramente IgA), corresponde a 5 a 25% dos casos, associada, com frequência, com macroglobulinemia de Waldenstrom e mieloma múltiplo;

               Tipo II: presença de Ig policlonal, com uma Ig monoclonal, tipicamente IgM ou IgA, com atividade de fator reumatoide (FR). A atividade de FR, por definição, é a reatividade de um componente IgM com a porção Fc de IgG. É tipicamente associada à infecção pelo vírus da hepatite viral C (VHC) e pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV), sendo associada também com a síndrome da CM;

               Tipo III: crioglobulinas mistas consistentes de Igs policlonais sem o componente monoclonal; são, em geral, secundárias a doenças autoimunes, mas podem ser associadas a quadros infecciosos.

 

A CM tem como características a clonalidade do componente IgM e a presença de atividade de FR. Serão abordadas, aqui, as crioglobulinemias dos tipos II e III, pois a do tipo I não é “mista”, sendo associada apenas com IgG ou IgM monoclonal no contexto de neoplasias mistas e de malignidades.

A CM era anteriormente referida como CM essencial, sendo as infecções pelo VHC associadas a, aproximadamente, 90% dos casos de CM em séries recentes. Foram relatados períodos de latência de até 15 anos entre a ocorrência de infecção por VHC e o desenvolvimento de sinais clínicos de CM. Em alguns casos, a apresentação inicial do VHC pode ser a crioglobulinemia.

 

Patogênese

 

O paradigma de patogênese da CM mais estudado é o associado à infecção crônica pelo VHC; nesse caso, ocorre ativação das células B com hiperproliferação celular, o que leva à expansão seletiva de clones de crioglobulinas produzidas por células B. A ativação excessiva de células B parece estar relacionada à patogênese da CM em outras etiologias, porém estas são menos estudadas.

As crioglobulinas em excesso formam agregados e/ou imunocomplexos que superam a capacidade, das células mononucleares e do sistema fagocítico, de eliminação dessas crioglobulinas com depósito tecidual com lesão endotelial, o que causa as diferentes manifestações da doença.

 

Achados clínicos

 

A CM causa sobretudo sintomas inespecíficos e constitucionais, como artralgias, fadiga, mialgias e lesões purpúricas. A tríade clássica de púrpura, artralgias e fraqueza manifesta-se em apenas 25 a 30% dos casos. A CM é mais comum em mulheres, ocorrendo em proporção de 1,4/1 em comparação com os homens. As manifestações ocorrem e desaparecem em 1 a 2 semanas, com recorrências mensais ou em períodos mais curtos; entretanto, em casos severos, as manifestações são contínuas, o que torna difícil diferenciar a presença de exacerbações.

As lesões cutâneas são frequentes em pacientes com CM e podem preceder as outras manifestações por décadas. As principais características são as lesões vasculares de pequenos vasos da pele, as quais levam ao aparecimento de máculas eritematosas ou pápulas purpúricas. A vasculite de vasos de médio calibre também pode estar presente, mas esse tipo de envolvimento não é comum sem doença de pequenos vasos.

As úlceras cutâneas e as crostas hemorrágicas se manifestam em 10 a 25% dos casos, porém são mais comuns na crioglobulinemia do tipo I. Podem ocorrer, ainda, fenômeno de Raynaud, livedo articular ou acrocianose, embora essas manifestações também sejam mais comuns na crioglobulinemia do tipo I.

A biópsia da pele com estudos de imunofluorescência mostra uma vasculite leucocitoclástica mediada por complexo imunológico, com deposição de IgG, IgM, C3 e outros imunorreagentes ao redor das paredes de vasos de pequeno e médio calibres. Os trombos vasculares também são proeminentes em muitos casos. A púrpura palpável com uma predileção para os membros inferiores é a erupção cutânea típica; entretanto, a erupção cutânea também se manifesta nos membros superiores, no tronco ou nas nádegas.

Além disso, uma série de outros tipos de erupções vasculíticas pode ser encontrada, dependendo do tamanho do vaso sanguíneo envolvido. As lesões vesicobolhosas, lesões urticariformes no contexto de envolvimento de pequenos vasos e úlceras acima do maléolo, potencialmente extensas podem ocorrer caso vasos de médio calibre estejam envolvidos. As artralgias são um sintoma proeminente na maioria dos casos de CM, ocorrendo em 70% dos casos. As articulações tipicamente envolvidas são as interfalangianas proximais e metacarpofalangianas e os joelhos. A artrite da CM não é deformante.

Pode ocorrer neuropatia periférica na CM, com o envolvimento sensorial sendo predominante em relação às manifestações motoras; os estudos eletroneuromiográficos estão alterados em 70 a 80% dos casos. A apresentação típica é uma neuropatia sensorial axonal, associada a dor e parestesias anos antes do desenvolvimento de déficits motores. A mononeurite múltipla também pode ocorrer, porém nunca na ausência de sintomas sensoriais. A vasculite induzida pelo VHC é o mecanismo patogênico mais aceito para a disfunção do nervo periférico.

O acometimento do sistema nervoso central (SNC), por sua vez, ocorre, em geral, pela hiperviscosidade e por meio de sintomas secundários à hiperviscosidade do sangue no cérebro. A hiperviscosidade é uma complicação rara na crioglobulinemia dos tipos II ou III, sendo mais comum na de tipo I, uma condição na qual os níveis de crioglobulina são substancialmente mais elevados. A ocorrência de síndrome de hiperviscosidade é uma indicação de plasmaférese. Além das síndromes de hiperviscosidade, a vasculite do SNC também ocorre em um número muito pequeno de pacientes com CM.

O envolvimento do sistema renina-angiotensina por vasculites renais está presente em até 20% dos pacientes no diagnóstico e pode chegar a 50% durante a evolução da doença em algumas séries. As manifestações mais frequentes são hematúria microscópica assintomática, proteinúria e grau variável de insuficiência renal. Em uma pequena proporção de pacientes, pode apresentar-se como síndrome nefrótica aguda e síndrome nefrítica aguda. O quadro histológico mais comum é a glomerulonefrite membranoproliferativa, que pode imitar a nefrite lúpica.

Três achados histológicos específicos servem para distinguir a glomerulonefrite secundária à CM: a presença de trombos intraluminais compostos de crioglobulinas precipitadas; a deposição difusa de IgM nos capilares; os depósitos subendoteliais com aspecto cristaloide em microscopia eletrônica. A doença renal relacionada à CM pode levar à proteinúria em níveis nefróticos, mas a progressão para a doença renal terminal é incomum. A glomerulonefrite rapidamente progressiva ocorre apenas em um pequeno número de pacientes.

Embora o VHC seja, obviamente, um vírus hepatotrópico, são poucas as manifestações clínicas da doença hepática na CM. Além disso, as correlações entre doença hepática clínica e histologia são precárias. A maioria dos pacientes com CM relacionada ao VHC tem vários graus de inflamação periportal, fibrose, e até mesmo cirrose hepática. A formação de folículos linfoides no fígado é uma característica histológica comum da infecção crônica pelo VHC.

A CM é uma condição verdadeiramente linfoproliferativa; assim, a incidência de linfomas de células B é aumentada nos pacientes, sendo também descrito o aumento nos casos de carcinoma hepatocelular, provavelmente secundário à infecção pelo VHC. O envolvimento do trato gastrintestinal clinicamente evidente é pouco comum, mas os indivíduos com CM podem apresentar abdome agudo cirúrgico. A colecistite aguda e a vasculite mesentérica secundária à CM têm sido descritas.

A doença pulmonar na CM consiste sobretudo de lesões pulmonares intersticiais. Essa manifestação permanece mal compreendida; a maioria dos casos é leve ou mesmo assintomática; todavia, pode ser associada à síndrome de Sjögren em 4 a 15% dos pacientes. A secura da boca e dos olhos causada pela infiltração linfocítica das glândulas salivares não é incomum na CM, sendo outra manifestação da síndrome de Sjögren. Esse tipo de envolvimento de órgãos pode ocorrer na ausência de evidência sorológica específica da síndrome de Sjögren, como os anticorpos anti-Ro/SS-A ou anti-La/SS-B. O edema da parótida bilateral e a linfadenopatia também foram descritos.

 

Alterações laboratoriais

 

A anemia leve é uma manifestação comum da doença. A trombocitopenia pode estar presente se a doença hepática estiver avançada. A função renal pode estar comprometida em pacientes com glomerulonefrite. A disfunção hepática, embora seja muitas vezes subclínica, é evidente, na maioria dos casos, na biópsia do fígado.

As transaminases hepáticas podem ser normais. A análise de urina com microscopia anormal pode ocorrer em casos com comprometimento renal. A proteinúria pode atingir níveis nefróticos. A velocidade de hemossedimentação de hemácias e a proteína C-reativa (CRP) podem ter elevação moderada a grave, em geral refletindo a atividade da doença quando muito alta.

O fator antinuclear (FAN) pode ser positivo na maioria dos casos. O FR é positivo na crioglobulinemia dos tipos II e III e com níveis de C3, C4 diminuídos, particularmente os de C4. O anticorpo para citoplasma de neutrófilo (Anca) costuma ser negativo. As sorologias para hepatites B e C são positivas em, aproximadamente, 90% dos pacientes. Os anticorpos antifosfolípides e os anticorpos anticardiolipina podem ser positivos. As hemoculturas costumam ser negativas.

A CM está associada a uma série de achados laboratoriais que oferecem pistas para o diagnóstico. Esses testes são de valor limitado na avaliação da atividade da doença e não têm boa correlação com a atividade da doença. A alteração laboratorial definidora da CM é a presença de crioglobulinas séricas, tipicamente em concentrações inferiores a 80mcg/dL, que podem não ser detectadas em exames laboratoriais típicos ? o que justifica a necessidade de o diagnóstico da CM ser clínico.

Os ensaios para crioglobulinas estão associados a uma elevada taxa de resultados falsos negativos, causada sobretudo por cuidados insuficientes no manuseio. Após a flebotomia, a amostra de sangue deve ser transportada para o laboratório a 37ºC e deixada coagular à mesma temperatura. Os espécimes são, então, centrifugados a 37ºC e armazenados a 4ºC durante até 1 semana. A presença de crioglobulinas é indicada pelo desenvolvimento de um precipitado branco no fundo do tubo.

A porcentagem de soro composta de crioglobulinas pode ser determinada pela centrifugação do soro a 4ºC. Os níveis de crioglobulinas não devem determinar decisões terapêuticas, que dependem fundamentalmente das manifestações clínicas dos pacientes. Como as proteínas do complemento estão envolvidas na formação de complexos imunes, são encontrados, com frequência, C3 e C1q em teste de imunofluorescência específica de amostras de biópsia.

Os níveis de complemento sérico C3, C4 e CH50 são baixos na CM. O achado de um nível sérico de C4 muito baixo e apenas moderadamente reduzido de C3 é uma pista forte para a presença de CM. Oitenta por cento das IgMs monoclonais encontradas na CM associada ao VHC compartilham uma região de complementaridade com elevado grau de atividade de FR. Praticamente, todos os pacientes com CM tipo II têm FRs positivos.

 

Diagnóstico diferencial

 

A CM desenvolve-se em até um terço dos pacientes com síndrome de Sjögren, porém as manifestações de vasculite estão presentes apenas em um reduzido número de casos. As características clínicas e laboratoriais da CM e da síndrome de Sjögren também se sobrepõem. Em ambos os distúrbios, os pacientes podem ter síndrome sicca dos olhos e da boca, bem como FR positivo, FANs e hipocomplementemia. Em geral, os indivíduos com CM não apresentam anticorpos anti-Ro e anti-La positivos.

Em casos de lúpus eritematoso sistêmico (LES), bem como nos de CM, podem ocorrer hipocomplementemia e FAN positivo, fenômeno de Raynaud, queixas articulares e uma glomerulonefrite mediada por imunocomplexos. Os dois distúrbios são, em geral, distinguíveis através da presença de outras características clínicas e laboratoriais (por exemplo, testes de anticorpos específicos para anticorpos como o FAN de cadeia dupla hélice ou precipitinas).

Alguns pacientes com LES têm resultados de teste positivos para crioglobulinas, mas a atribuição de doença a essas proteínas, no contexto de LES, pode ser um desafio. A positividade do FR e as queixas articulares entre os pacientes com CM, muitas vezes, levam ao diagnóstico errôneo de artrite reumatoide. A sinovite na CM é rara e, quando presente, a artrite não é destrutiva.

Outras formas de vasculite sistêmica também devem ser diferenciadas das CMs. Pode haver sobreposição considerável nas características clínicas da poliarterite nodosa, da poliangeíte microscópica, da granulomatose com poliangeíte e da púrpura de Henoch-Schönlein.

O diagnóstico da CM depende da presença dos achados descritos no Quadro 1.

 

Quadro 1

DIAGNÓSTICO DA Crioglobulinemia mista

               Demonstração de crioglobulinas séricas maior que 1% por, pelo menos, 3 a 6 meses.

               Manifestações clínicas de vasculite crioglobulinêmica ou trombose, como púrpura de extremidades ou vasculite leucocitoclástica.

               Evidência direta de crioglobulinas em espécimes de biópsias.

 

Tratamento

 

O tratamento da CM depende da doença causadora da condição. Apesar de alguns testes laboratoriais serem úteis para fazer o diagnóstico, não existem valores laboratoriais, exceto os reagentes de fase aguda, como a taxa de sedimentação dos eritrócitos e os níveis de CRP, que são, normalmente, confiáveis para avaliar a atividade da doença.

A CM é caracterizada por períodos de remissão e exacerbação. Existe também uma grande variedade de doenças desde a púrpura leve até a vasculite necrotizante grave. Por conseguinte, todas as decisões de tratamento devem ser individualizadas, isto é, com base nas circunstâncias particulares do paciente e nas considerações dos órgãos em risco, levando em conta o potencial de efeitos adversos da terapia.

A tendência é que a vasculite cutânea se desenvolva em áreas de gravidade dependentes e seja exacerbada pela estase venosa. As meias compressivas podem reduzir as erupções vasculares cutâneas. Sob circunstâncias ideais, o tratamento da CM baseia-se na identificação e no tratamento da causa subjacente, tal como uma infecção viral. Para o VHC, as taxas de resposta sustentada ao interferon-a são fracas (15 a 20%), mas melhoram um pouco com a adição de ribavirina.

As preparações peguiladas de interferon-a são mais eficazes para o tratamento do VHC e, presumivelmente, também para a CM associada ao VHC. O interferon-a peguilado e a ribavirina são, atualmente, o regime antiviral indicado para a CM associada ao VHC que necessita de terapia. As estratégias antivirais são comumente combinadas com abordagens de depleção de células B, com o uso de rituximabe (1g, 2 doses separadas por 15 dias) juntamente com as terapias anti-VHC.

A interleucina-2 também parece ser uma estratégia de tratamento promissora, porém não pode ser recomendada de rotina no momento. Para os pacientes com CM verdadeiramente “essencial”, ou seja, CM não associada a uma causa primária como o VHC, a depleção de células B com rituximabe isoladamente pode ser eficaz.

 

Referências

 

1-Stone JH. Myxed cryoglobulinemia in Current Rhemathology 2016.

2- Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet 2012; 379:348.

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