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Legionela

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/07/2017

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Legionela

A legionella foi identificada pela primeira vez nas comemorações do segundo bicentenário dos EUA na Filadélfia. Desde a identificação, bactérias do gênero legionella são reconhecidas como uma causa comum de pneumonia comunitária e uma causa relativamente rara de pneumonia hospitalar e de pneumonias associadas aos cuidados da saúde. A bactéria legionella causa duas principais manifestações, que são:

 

-doença dos Legionários: pneumonia associada a infecções pela espécie legionella;

-febre de Pontiac: quadro febril, agudo e autolimitado.

 

A água é o principal reservatório natural da legionella e o agente patogênico é encontrado em muitos ambientes aquáticos naturais e artificiais diferentes, tais como sistemas de água em construções, incluindo hospitais.

 

Microbiologia e Epidemiologia

A família legionella consiste de 50 espécies com mais de 70 sorogrupos, sendo que a Legionella pneumophyla representa mais de 80% das causas de doença em humanos. No surto inicial que levou à identificação da doença cerca de 16% dos pacientes com pneumonia evoluíram para óbito e não houve resposta aos beta-lactâmicos.

Todas as bactérias do gênero legionella foram isoladas a partir de meios aquosos e cerca de 30 causam infecções em indivíduos, principalmente do trato respiratório inferior. Legionella spp são bactérias gram-negativas que crescem em vários meios e as colônias são geralmente detectáveis ??após dias 3-5 de incubação. As bactérias são gram-negativas filamentosas, aeróbicas e não crescem em meios de rotina bacteriológicos, o que demora de 3-5 dias para ocorrer. A identificação da espécie de legionella exige testes mais sofisticados do que os métodos de testes laboratoriais de rotina. A doença dos Legionários corresponde nos EUA de 2 a 9% das causas de pneumonia adquirida na comunidade (PAC), em estudos que usaram apenas testes sorológicos para determinar a etiologia da PAC a prevalência foi só de 0,8% e o número de caso triplicou nos últimos anos, provavelmente como resultado do aprimoramento das técnicas diagnósticas.

Os episódios de doença mostram variação sazonal, com 62% do casos ocorrendo durante o verão e o início do outono. A incidência anual de doença do legionário parece estar associada com as mudanças climáticas, como o aumento das chuvas. Cerca de 24% dos casos foram associados com viagens. O diagnóstico foi feito por meio de testes de antígeno urinário em 97% dos casos e apenas 5% foram confirmados por cultura.

Os fatores de risco para a doença dos legionários incluem doença pulmonar crônica, tabagismo, idade acima de 50 anos, tratamento com glicocorticoides, malignidades hematológicas sob quimioterapia citotóxica, leucemias, tumores sólidos e terapia com fator antinecrose tumoral, e a-bloqueadores nos receptores de transplantes de órgãos. Neutropenia não tem sido associada a uma predisposição para a infecção HIV.

 

Patogênese

Fatores de Risco

As legionellas spp são onipresentes em habitats aquáticos e em sistemas de distribuição de água. A  Legionella pneumophila resiste a temperaturas de 50 ° C durante várias horas; ainda não se multiplicam em temperaturas abaixo de 20 ° C. Os patógenos sobrevivem como parasitas intracelulares de amebas, protozoários ciliados. Os fatores que aumentam o risco de formação de biofilme incluem a presença de nutrientes (tanto na água da fonte e os materiais que compõem o sistema de água), escala e a corrosão, a temperatura da água quente e a estagnação de água ou baixa vazão da mesma.

A doença do Legionário adquirida no hospital tem sido associada à presença de legionella nos reservatórios de água, mostrando que Legionella spp pode colonizar sistemas de distribuição de água quente em hospitais.

A transmissão da doença dos Legionários ocorre principalmente através da inalação de aerossois infectados com os microorganismos se aderindo às células epiteliais respiratórias e macrófagos alveolares. Outros modos menos comuns de transmissão são a microaspiração de água contaminada ou com contato direto com ferida cirúrgica. No entanto, a natureza da forma infecciosa é ainda desconhecida.

As causas e patogênese da febre de Pontiac ainda não são conhecidas. A febre de Pontiac é causada por inalação de um aerossol de água ambiental contendo microrganismos e suas toxinas, incluindo Legionella spp.

O organismo é fagocitado por um processo mediado por monócitos e receptores de complemento. A cepa Lp1 é a espécie de legionella mais virulenta e a causa mais comum de doença. O ciclo de infecção começa com a adesão bacteriana às células seguido de entrada na célula em um processo que envolve o flagelo e as proteínas de superfície de bactérias hospedeiras. O micro-organismo produzem um certo número de exotoxinas incluindo exotoxinas, hemolisina, citotoxina e proteases, como desoxiribonuclease, entre outras. A legionella também produz uma endotoxina lipopolisacáride que pode ativar a cadeia do complemento. Cerca de 275 potenciais secretores foram identificados. A defesa primária do hospedeiro contra a infecção é a imunidade celular, similar a outros patógenos intracelulares. Depressão da imunidade celular pelo uso de glicocorticoides e drogas antirrejeição de transplantes predispõe ao desenvolvimento da doença dos Legionários.

 

Manifestações Clínicas

A doença dos Legionários é uma pneumonia atípica que clinicamente  pode se assemelhar à pneumonia pneumocócica ou outros achados iniciais de pneumonias bacterianas parecendo indicar uma síndrome clínica distinta. O período de incubação varia de 2 a 10 dias. Os sintomas respiratórios não são inicialmente proeminentes, com tosse inicialmente leve e pouco produtiva. O escarro pode conter laivos de sangue, mas raramente hemoptise ocorre. Alguns estudos prospectivos têm demonstrado que a doença dos Legionários e a pneumonia pneumocócica podem ter alguma semelhança. Os sintomas clínicos e radiográficos variam de doença leve a pneumonia grave necessitando de internação hospitalar.

Os pacientes podem ter sintomas prodrômicos como cefaleia, mialgias, astenia e anorexia. A febre é presente em cerca de 90% dos pacientes, mas pode não ocorrer em alguns pacientes imunocomprometidos e geralmente é acompanhada de bradicardia relativa. A presença de manifestações gastrointestinais pode ser proeminente com náuseas, vômitos e diarreia e manifestações gastrointestinais e neurológicas em  pacientes com pneumonia sugerem o diagnóstico de doença dos Legionários. Tosse produtiva com escarro purulento em cerca de 50% dos pacientes e dor pleurítica podem ocorrer. A cefaleia pode ser proeminente e acompanhada de embotamento, convulsões e achados neurológicos focais.

Os sintomas da doença do Legionário incluem os referidos na tabela 1.

 

Tabela 1: Sintomas na doença dos Legionários

 

Sintomas

Frequência%

Tosse

41-92%

Calafrios

42-77%

Febre > 39 graus

67-90%

Febre > 40 graus

20-62%

Dispneia

25-62%

Cefaleia

40-48%

Mialgia/artralgias

20-45%

Diarreia

19-50%

Náuseas/vômitos

8-49%

Alterações neurológicas

4-53%

Dor torácica

13-50%

 

 

A recuperação pode ser lenta e os pacientes depois podem mostrar  fadiga, sintomas neurológicos e neuromusculares, e até mesmo estresse pós-traumático. São achados sugestivos de doença dos Legionários:

 

-presença de sintomas gastrointestinais, especialmente diarreia;

-achados neurológicos, principalmente confusão mental;

-gram-negativo no escarro;

-hiponatremia;

-disfunção hepática;

-hematúria;

-falha em responder a beta-lactâmicos ou aminoglicosídeos.

 

Achados laboratoriais específicos não são comuns, incluindo hiponatremia, diminuição do fósforo sérico, aumento de creatinoquinase, mioglobinúria, leucocitose com linfopenia relativa, taxa de velocidade de hemossedimentação de eritrócitos altos e os níveis de proteína C-reativa, elevação de ferritina sérica (mais do dobro) e hematúria microscópica.

Na maioria dos pacientes com doença do Legionário, radiografias de tórax mostram infiltrados pulmonares, embora nenhum dado característico radiográfico seja patognomônico. O padrão mais comum é um infiltrado irregular, unilobar que progride para consolidação do tecido pulmonar, mas todos tipos de infiltrados foram relatados. Derrame pleural ocorre em 15-50% dos pacientes na admissão hospitalar em pacientes imunodeprimidos, especialmente aqueles com uso de glicocorticoides, opacidades nodulares redondas podem aparecer, expandindo e evoluindo com cavitação em cerca de 10% dos casos. Apesar da terapia antibiótica apropriada, a cavitação pode ocorrer até 14 dias após a apresentação em uma pequena proporção de casos, as manifestações não respiratórias podem ocorrer (com ou sem pneumonia), como esplenomegalia e ruptura do baço ruptura, pericardite, miocardite, infecções de feridas, endocardite, artrite e infecções do sistema nervoso central.

Em pacientes com imunossupressão, a apresentação clínica mais comum da doença do Legionário é uma pneumonia, que resulta em uma taxa de mortalidade maior do que em cavitação. Em pacientes imunocompetentes é também mais comum.

A febre de Pontiac é uma doença febril e geralmente benigna, não pneumônica associada à exposição a bactérias Legionella. Sua patogênese permanece obscura e não há nenhuma definição acordada, nem quaisquer achados clínicos ou testes laboratoriais específicos para o diagnóstico. A febre de Pontiac tem sido relatada com menos frequência do que anteriormente, e tratamento antimicrobiano não é geralmente necessário.

 

Diagnóstico Laboratorial

A doença do Legionário pode ser diagnosticada por métodos de culturas e por outras técnicas. As manifestações da doença são pouco específicas e não patognomônicas da doença. Em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade ou também, mas raramente, nas pneumonias nosocomias ou associadas aos cuidados de saúde. Vários métodos de microscopia são usados ??para detectar a legionella spp em amostras clínicas. Pacientes com doença do Legionário geralmente produzem uma secreção aquosa fina que contém alguns neutrófilos. Legionella spp são pequenos cocobacilos com haste curta, que são difíceis de detectar em amostras de gram. A coloração com solução de fucsina melhora a imagem, mas o organismo ainda é difícil de detectar.

Legionella pneumophila pode ser detectada por imunofluorescência de amostras clínicas, embora a sensibilidade desse procedimento possa  ser baixa, dependendo da qualidade da coloração e habilidade do operador. A detecção de antígeno urinário só consegue fazer o diagnóstico de pacientes com cepas Lp1 que representam a maioria dos casos. A detecção de antigénos solúveis na urina é a técnica de diagnóstico mais rápida. O antígeno detectado é um componente lipopolissacáride da parede celular. O teste é positivo durante várias semanas ou meses. A sensibilidade do teste varia desde 36% até 99% nos diferentes pacientes com a doença, de forma que aproximadamente 40% dos pacientes com doença dos Legionários podem ter teste negativo. A sensibilidade se correlaciona com a severidade da doença, a sensibilidade é mais baixa em pacientes com infecção nosocomial em ou imunossuprimidos por causa de uma maior probabilidade de infecções causadas por outras cepas de Legionella pneumophila, já em pacientes imunocompetentes com pneumonia grave a sensibilidade é superior a 85%. A especificidade do exame é alta chegando a 100% em um estudo.

As diretrizes da American Thoracic Society e da Infectious Diseases Society of America sobre pneumonia adquirida na comunidade em adultos recomendam testes antígeno urinário em pacientes que não respondem ao tratamento com antibióticos ambulatoriais, aqueles com pneumonia grave, especialmente se eles precisam de cuidados intensivos, pacientes imunocomprometidos, aqueles com uma história de uso excessivo de álcool, aqueles que viajaram nas últimas duas semanas, as pessoas com idade acima de 50 anos, ou aqueles com pneumonia no cenário de um surto de doença do Legionário, e os pacientes com suspeita de pneumonia associada aos cuidados de saúde.

As técnicas moleculares podem melhorar o diagnóstico porque detectam outros sorogrupos e espécies e por causa da sua sensibilidade mais elevada do que com os métodos baseados em amplificação de ácido nucleico. Esses testes identificam com êxito Legionella spp, especialmente Legionella pneumophila, no escarro, na urina e no sangue. Embora existam seis estudos comerciais, apenas um é aprovado pelo FDA. Com sensibilidade de 80-100% para a secreção do trato respiratório inferior, 30-80% no soro, e 0-90% para as amostras de urina. Na maior parte dos laboratórios, Legionella pneumophila é identificada através do teste para gene MIP.

A sorologia é um método diagnóstico atualmente pouco utilizado. Para o diagnóstico sorológico é necessário um aumento de quatro vezes nos títulos de anticorpos ou títulos > 1: 128. Os títulos elevados de anticorpos em amostras de soro de fase aguda não são diagnósticos na maioria dos casos, uma vez que anticorpos contra a infecção subclínica por legionella podem estar presentes. Na maioria dos pacientes com doença do Legionário confirmados por cultura, a soroconversão não é detectável até, pelo menos, três semanas após a infecção, e nunca ocorre em até um quarto dos pacientes com doença comprovada por cultura. Pacientes imunossuprimidos podem nunca produzir anticorpos.

O diagnóstico da febre de Pontiac envolve a detecção de uma resposta imune para a bactéria, enquanto que a sensibilidade desse método é variável e muitas vezes não é específico. A febre de Pontiac só pode ser detectada com especificidade testando grandes grupos de pessoas com suspeita de doença exposta a uma fonte comum e comparar as taxas de positividade sorológica com uma população controle.

As culturas de amostras do trato respiratório inferior ainda são o padrão-ouro para a detecção das doenças dos Legionários. Embora a cultura pode ser complicada e tecnicamente exigente, o uso rotineiro dessa técnica é recomendada uma vez que permite o diagnóstico de todas Legionella spp. A cultura de amostras não respiratórias é justificada apenas se houver alta suspeita clínica da doença afetar outros sítios.

A cultura deve ser transportada rapidamente para o laboratório na fase de infecção aguda, de preferência antes de iniciar a terapêutica antimicrobiana.

A sensibilidade da cultura de amostras respiratórias é de 20-80% e varia de acordo com o tipo de amostra.

 

Tratamento

Os patógenos Legionella spp são intracelulares, o que significa que os antibióticos contra a doença do Legionário devem acumular e ser bioativos dentro dessas células. A maioria dos macrolídeos, tetraciclinas, ketólideos são efetivos. Os ß-lactâmicos e aminoglicosídeos são ineficazes.

A levofloxacina e azitromicina são semelhantes, e são mais eficazes do que os macrólideos mais antigos em inibir o crescimento da legionella. No entanto, nenhum estudo prospectivo, randomizado, comparou o resultado de levofloxacina contra azitromicina.

A azitromicina, doxiciclina, ou levofloxacina pode ser considerada como terapia de primeira linha. Para casos graves ou doença do Legionário com risco de vida é recomendado o uso de uma terapia parenteral com fluoroquinolona sendo dada até que haja uma resposta clínica, embora pacientes ambulatoriais com doença leve possam evoluir bem com terapia via oral. A terapia parenteral é recomendada sempre no ínicio do tratamento de pacientes com doença grave devido à disfunção gastrointestinal que pode ser associada nesses pacientes.

A dose inicial de levofloxacina recomendada é de 750 mg por dia. A dose de azitromicina padrão é de 500 mg por dia, embora estudos demonstram ter benefício com dose de 1 grama ao dia inicialmente seguida de 500 mg ao dia. Terapia de combinação com a levofloxacina e um macrolideo não foi investigada, exceto em alguns relatos de casos.

A duração de tratamento recomendada é de 5-10 dias para levofloxacina e 3-10 dias para azitromicina. Um curso prolongado é recomendado para pacientes com imunossupressão, aqueles com doença grave, empiema e infecção extrapulmonar, e aqueles submetidos à terapia inicial inadequada. Terapia adequada precoce pode reduzir a mortalidade.

 

Prevenção

A chave para a prevenção da doença do Legionário é a manutenção adequada dos sistemas de água em que Legionella spp pode crescer. Medidas para a prevenção de pneumonia associada à cuidados de saúde recomendam uma estratégia centrada na manutenção adequada do sistema de água, o teste universal de pacientes com pneumonia nosocomial ou com risco de infecção por legionella. O isolamento de pacientes admitidos no hospital é desnecessário. A educação da equipe médica em relação à possibilidade da legionella como etiologia da pneumonia adquirida na comunidade deve ser estressada.

 

Referências

1-Cunha BA et al. Legionnaire´s disease. The lancet 2016; 387: 376-385.

 

2- Stout JE, Yu VL. Legionellosis. N Engl J Med 1997; 337:682.

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