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Doença de Whipple

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 18/07/2017

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Doença de Whipple

A Doença de Whipple (DW) é uma enfermidade multissistêmica rara causada pela infecção pelo bacilo Tropheryma whippelii, que é um bacilo gram-positivo. Pode ocorrer em qualquer idade, embora afete mais homens brancos na quarta a sexta décadas de vida. A origem da infecção é desconhecida, mas não foram documentados casos de disseminação de humano para humano.

Sua primeira descrição aconteceu em 1907 pelo patologista George H. Whipple, que relatou em detalhes o caso de um médico-missionário de 36 anos que morreu após uma doença de 5 anos que envolveu artrite, tosse crônica, perda de peso e diarreia crônica. Na autópsia, foram encontrados depósitos lipídicos na mucosa intestinal, bem como nos gânglios linfáticos mesentéricos e retroperitoneais.

O exame microscópico revelou, ainda, um grande número de macrófagos com citoplasma espumoso na lâmina própria do pequeno intestino. Whipple suspeitou de um distúrbio do metabolismo das gorduras e propôs o termo lipodistrofia intestinal para a doença. Nas décadas seguintes, houve poucos diagnósticos da doença e todos foram diagnosticados na necropsia. O primeiro caso de diagnóstico prévio ao óbito foi em 1947, sendo em 1952 o primeiro relato de tratamento antibiótico (cloranfenicol) bem-sucedido para a doença.

 

Epidemiologia

A DW é uma doença rara. O primeiro levantamento epidemiológico foi realizado em 1987 compilando-se informações de 696 pacientes. O estudo demonstrou que a DW é uma desordem esporádica com predileção pelo branco de meia-idade, sendo 86% dos pacientes do sexo masculino, e a idade média no momento do diagnóstico foi de 49 anos. A maioria dos indivíduos era branca, sendo menos de 10% negros. Uma revisão de 2010 estimou o número total de casos de DW na literatura mundial em cerca de 2 mil ou menos.

Um pequeno estudo epidemiológico da Suíça Ocidental calculou a incidência em, aproximadamente, 0,4 casos por milhão de habitantes por ano. Uma incidência anual similar de cerca de 0,4 por milhão foi estimada para a Alemanha. Nas últimas décadas, vários estudos indicaram um aumento estatisticamente significante na idade dos pacientes no momento do diagnóstico e um percentual crescente de pacientes do sexo feminino. Não há praticamente nenhum caso em crianças e adultos jovens.

 

Microbiologia

 

Desde o relato inicial, isolaram o Tropheryma whippelii em vários tipos de espécimes clínicos, incluindo válvulas cardíacas infectadas, espécimes de biópsia duodenal, líquido vítreo ocular, líquido cerebrospinal (LCR), líquido sinovial, sangue, tecidos linfáticos, tecidos musculares, saliva e fezes. Métodos para determinar o crescimento e a identidade da bactéria em cultura incluem imunofluorescência, coloração com ácido nucleico, reação em cadeia da polimerase (PCR), entre outras. As taxas de duplicação do microrganismo são extremamente lentas, o que dificulta os exames diagnósticos.

O genoma do Tropheryma whippelii é pequeno para uma bactéria ? com, aproximadamente, 926 mil pares de bases ? e é o menor de todos os genomas de actinomicetos conhecidos. O Tropheryma whippelii carece de várias capacidades metabólicas em carboidratos e metabolismo energético e biossíntese de aminoácidos.

Assim, a sequência do genoma sugere que o organismo é altamente dependente dos nutrientes do seu ambiente hospedeiro. A localização extracelular das bactérias em pacientes com DW intestinal, nas pontas das vilosidades abaixo da membrana de base intestinal, é rica em nutrientes.

 

Patogênese

Somente os seres humanos parecem ser afetados pela DW, sendo os trabalhadores ao ar livre mais fortemente representados que outros. Acredita-se que o Tropheryma whippelii seja uma bactéria comensal de seres humanos, ocorrendo um estado portador assintomático saudável, e a DW ocorre apenas em um pequeno subconjunto dessas pessoas.

A sequência de eventos que levam ao início da doença e da patologia ainda não está clara. Estudos microscópicos eletrônicos anteriores mostram que o Tropheryma whippelii tem a capacidade de invadir a mucosa do intestino pequeno proximal; acredita-se que as bactérias se espalhem via linfática em linfonodos mesentéricos e mediastinais e na circulação sistêmica.

Diversas anormalidades da função imune, tanto transitórias quanto persistentes, foram observadas em pacientes com DW. É provável que as persistentes sejam fatores predisponentes para o desenvolvimento da doença. Durante a doença ativa, ocorre redução das proporções de células T CD4/CD8, bem como das reações de hipersensibilidade tardia.

Alguns relatos descrevem infecções secundárias ou oportunistas em pacientes com DW, com a infecção por Giardia lamblia ocorrendo em 8 a 12% dos pacientes. Raros casos de infecções por Pneumocystis jiroveci, Cryptosporidium parvum, Nocardia spp, Mycobacterium tuberculosis, Serratia marcescens, Candida spp, Dermatófitos e Strongyloides stercoralis também são relatados.

Alguns autores sugerem que o Tropheryma whippelii pode causar doenças transitórias em um número relativamente grande de indivíduos, porém infecção persistente e DW em um subconjunto muito pequeno desses indivíduos que não possuem uma resposta imune adequada.

 

Achados Clínicos

As características clássicas da DW são relacionadas às suas manifestações gastrintestinais. Ainda assim, as artralgias podem preceder as manifestações gastrintestinais em muitos anos. Na maioria das séries de casos, as artralgias ou uma artrite migratória não deformante ocorrem em 80% dos casos, e são tipicamente o principal sintoma de apresentação.

O Quadro 1 apresenta as quatro manifestações cardinais da doença.

Quadro 1

MANIFESTAÇÕES CARDINAIS DA Doença de Whipple

               Artralgias

               Perda de peso

               Diarreia

               Dor abdominal

 

Os sintomas gastrintestinais ocorrem em, aproximadamente, 75% dos casos e incluem dor abdominal, diarreia e algum grau de má absorção com distensão, flatulência e esteatorreia. A síndrome de má-absorção é multifatorial e ocorre por diferentes mecanismos, incluindo lesão de mucosas e alterações linfáticas, com perda sobretudo de proteínas. Os sintomas gastrintestinais são bastante variáveis e, em geral, intermitentes.

A perda de peso é um dos sintomas mais comuns, podendo ser a queixa principal do paciente; ela ocorre em quase todos os pacientes e é progressiva, com perda, em média, de 5 a 20kg, podendo ocorrer caquexia grave no estágio final da doença.

A perda de proteínas devido ao envolvimento intestinal ou linfático pode resultar em enteropatia perdedora de proteínas com hipoalbuminemia e edema. Na ausência de sintomas gastrintestinais, o diagnóstico é com frequência atrasado por vários anos. Em 25 a 50% dos casos, ocorre febre intermitente de baixo grau.

Os pacientes podem apresentar quadro de diarreia, mas, em geral, ela não é demasiado líquida e não se confunde com etiologias agudas de gastrenterite. A hemorragia digestiva oculta não é incomum e, em alguns casos, há hemorragia gastrintestinal grave. A linfadenopatia abdominal (mesentérica e retroperitoneal) e a periférica são comuns, ocorrendo em até 50% dos pacientes em que se realizam exames de imagem; em alguns casos, os gânglios linfáticos abdominais aumentam a suspeita de malignidade. Em casos raros, há linfomas malignos em indivíduos com DW.

Alterações neurológicas ocorrem em 10 a 40% dos indivíduos, podendo se apresentar de forma simultânea com manifestações intestinais, sendo mais comuns na recidiva clínica, durante ou após o tratamento. Acredita-se que o Tropheryma whippelii ingresse no sistema nervoso central (SNC) no início da doença e, como a maioria dos fármacos, não penetra bem no SNC; os organismos persistem durante o tratamento médico.

A doença intestinal pode entrar em remissão no início e a doença neurológica se desenvolver posteriormente, mesmo com o tratamento com antibióticos. As recidivas que afetam o SNC tendem a ser refratárias a novos tratamentos antibióticos. Embora raros, foram relatados casos de DW neurológica primária isolada em pacientes sem manifestações intestinais. Entre os sintomas neurológicos, os mais comuns são demência progressiva e alterações cognitivas (28 a 71%), oftalmoplegia supranuclear (32 a 51%) e alteração do nível de consciência (27 a 50%).

Os sintomas psiquiátricos, as manifestações hipotalâmicas (por exemplo, polidipsia, hiperfagia e insônia), as anormalidades de pares de nervos cranianos, nistagmo, convulsões e ataxia são menos comuns. Uma alteração específica da DW neurológica é a miorritmia oculomastigatória, que se caracteriza por contrações lentas rítmicas e sincronizadas (˜1/s) de músculos oculares, faciais ou outros, que ocorrem em menos de 20% dos casos e são extremamente sugestivas do diagnóstico de DW. Essa alteração normalmente é acompanhada de paralisia supranuclear progressiva.

Os resultados da tomografia computadorizada ou da ressonância nuclear magnética podem ser normais ou revelar atrofia cerebral leve ou moderada ou lesões focais sem predileção por locais específicos. As manifestações cardíacas da DW incluem endocardite, miocardite e pericardite. A endocardite pode ser encontrada como parte da DW intestinal ou sistêmica, e pode ocorrer no cenário de “endocardite com hemocultura negativa”.

Todas as válvulas podem ser afetadas, mas as valvas aórtica e mitral costumam ser mais alteradas patologicamente, e o envolvimento da valva aórtica leva aos sintomas mais significativos, com alguns pacientes necessitando de substituição valvar. A oligo ou poliartralgia ou artrite intermitente, migratória, normalmente envolvendo os joelhos, pulsos e tornozelos, é uma queixa comum de pacientes com DW.

O fator reumatoide é, em geral, negativo. Alterações destrutivas das articulações ou a acumulação do líquido sinovial são raras. Podem ocorrer sacroileíte e espondilite, mas as formas anquilosantes são raras, e não parece haver uma associação consistente dessas manifestações com HLA?B27. Uma característica comum da DW é a hiperpigmentação cutânea, encontrada em 17 a 66% dos pacientes. A fisiopatologia da hiperpigmentação é desconhecida, mas parece não estar relacionada à disfunção adrenal ou à hiperbilirrubinemia.

As manifestações oculares de DW são diversas, mas raras, incluindo uveíte, vitreíte, retinite, neurite retrobulbar e papiledema. Em geral, estão associadas à doença do SNC, e a maioria dos pacientes também apresenta evidência clínica ou histológica de envolvimento intestinal. A tosse crônica foi um sintoma no paciente original de Whipple, mas tem sido pouco descrita desde então. Alguns pacientes apresentam derrame pleural ou doença pulmonar granulomatosa que se assemelha à sarcoidose.

O exame físico pode revelar hipotensão (achado tardio), febre baixa e evidência de má absorção. A linfadenopatia está presente em 50% dos casos. Os murmúrios cardíacos devidos ao envolvimento valvar podem ser evidentes. As articulações periféricas podem estar aumentadas ou aquecidas, podendo haver edema periférico. A hiperpigmentação em áreas expostas ao sol é evidente em até 40% dos casos.

 

Alterações Laboratoriais e Histológicas

O Quadro 2 apresenta as alterações laboratoriais da DW, as quais são dependentes da presença de má absorção significativa.

 

Quadro 2

ALTERAÇÕES LABORATORIAIS DA Doença de Whipple

               Aumento da gordura fecal e perda das vitaminas A e D; diminuição do colesterol sérico.

               Anemia microcítica por perda de ferro.

               Anemia macrocítica por perda de vitamina B12.

               Diminuição de cálcio e vitamina D, podendo ocorrer osteopenia.

               Diminuição de magnésio.

               Aumento do tempo de protrombina devido à deficiência de vitamina K.

 

Na maioria dos casos, o diagnóstico da DW é estabelecido por biópsia endoscópica do duodeno com avaliação histológica. Na suspeita diagnóstica, com o envolvimento do trato gastrintestinal, a endoscopia digestiva alta com biópsia costuma ser o primeiro exame a ser recomendado. A biópsia duodenal pode demonstrar infiltração da lâmina própria com macrófagos PAS-positivos que contêm bacilos gram-positivos formando placas esbranquiçadas a amareladas na mucosa intestinal.

Como a pesquisa de placas com material PAS é menos sensível e específica para a DW extraintestinal, a realização de exame com PCR é recomendada para confirmar o diagnóstico. Devido ao fato de a infecção assintomática do SNC ocorrer em 40% dos pacientes, o exame do líquido cefalorraquidiano por PCR para Tropheryma whippelii deve ser realizado rotineiramente. A sensibilidade da PCR é de 97% e a especificidade, de 100%.

As características histopatológicas da DW intestinal são bastante particulares. Com microscopia de luz, observam-se depósitos de lípides ou linfangiectasias, havendo distensão de vilosidades resultante de obliteração por macrófagos na lâmina própria.

Durante o tratamento, os achados histológicos na mucosa intestinal mudam de forma substancial, mas lenta, ao longo de vários meses ou anos. Além de uma diminuição contínua no número de macrófagos PAS-positivos, o padrão de alteração celular na mucosa muda de alterações difusas para alterações esparsas, necessitando de biópsias múltiplas durante os exames endoscópicos de seguimento.

Como a maioria dos pacientes com DW apresenta alteração gastrintestinal, a abordagem diagnóstica inicial pode ser com endoscopia digestiva alta ou biópsia com enteroscopia. Para evitar erros de amostragem em indivíduos com lesões irregulares, deve-se obter, aproximadamente, 5 espécimes de biópsia de regiões tão distal quanto possível dentro do intestino delgado.

O exame histológico costuma ser suficiente para se chegar a um diagnóstico funcional, mas os achados devem ser confirmados com outros métodos ao estabelecer o diagnóstico de DW. Tradicionalmente, a microscopia eletrônica tem sido usada como padrão-ouro para esse propósito, mostrando bactérias de tamanho e forma características; mais recentemente, a análise de PCR assumiu o papel como o teste convencional preferido.

Os critérios para o diagnóstico da DW são:

               Presença de macrófagos PAS-positivos característicos na biópsia de intestino delgado;

               Alterações histológicas características associadas com, pelo menos, dois outros testes diagnósticos positivos como PCR ou imuno-histoquímica.

 

Considerando a natureza sistêmica da DW, é importante avaliar os sistemas de órgãos comumente envolvidos em uma base rotineira sempre que um novo diagnóstico de DW for estabelecido. O exame de ultrassonografia pode revelar gânglios linfáticos mesentéricos aumentados que têm ecogenicidade muito elevada devido a depósitos de lípides.

O exame neurológico é indicado, incluindo LCR. Estudos de imagem do cérebro, em geral, não são úteis na ausência de sintomas neurológicos. Em pacientes selecionados com DW e anemia, a cápsula endoscópica pode detectar um local de sangramento no intestino delgado.

Durante o tratamento, as avaliações diagnósticas devem ser repetidas em intervalos regulares. As lesões endoscópicas costumam se resolver em meses, mas podem durar até 1 ano. A histologia intestinal melhora dentro de vários meses, e os ensaios de PCR em tecidos de biópsia intestinal tornam-se negativos dentro de um intervalo de tempo de cerca de 1 a 12 meses após a terapia apropriada ter sido instituída.

Alguns macrófagos PAS-positivos podem persistir por anos, mesmo quando o paciente permanece em remissão clínica. Os gânglios linfáticos abdominais aumentados podem exigir mais de 1 ano para regredir e podem evoluir com fibrose. O exame de seguimento do LCR deve incluir a análise por PCR, pois o Tropheryma whippelii pode persistir em estado viável no SNC apesar da administração prolongada de antibióticos.

 

Diagnóstico Diferencial

Os sintomas da DW são inespecíficos, o que torna o diagnóstico diferencial extenso. A DW deve ser considerada em pacientes que apresentam sinais de má absorção, febre de origem desconhecida, linfadenopatia, artrite soronegativa, endocardite culturalmente negativa ou doença multissistêmica. A biópsia do intestino delgado distingue prontamente a DW de outros distúrbios da má absorção da mucosa, como o sprue celíaco.

Os transtornos que imitam a histologia da DM são incomuns. Outros distúrbios que podem causar essas alterações incluem macroglobulinemia, xanthelasmas intestinais e pseudomelanose duodenal.

 

Tratamento

A terapia antibiótica resulta em uma melhoria clínica drástica dentro de semanas, mesmo em alguns pacientes com envolvimento neurológico. A diarreia pode acabar em poucos dias; as artralgias, em poucas semanas, e pode haver um ganho significativo de peso em poucos meses.

O regime ótimo é desconhecido, com base sobretudo em relatos e séries de casos. A resposta in vivo é descrita a diversos antibióticos como doxiciclina, macrolídeos, ketolídeos, penicilina, rifampicina, cloranfenicol, vancomicina, sulfametoxazol-trimetropim, entre outros; devido à sua raridade, poucos estudos foram realizados para avaliar o tratamento antibiótico nesses pacientes.

A resposta clínica completa geralmente é evidente dentro de 1?3 meses; mas recidiva pode ocorrer em até um terço dos pacientes após a descontinuação do tratamento. Por conseguinte, é necessário um tratamento prolongado durante, pelo menos, 1 ano. Os fármacos que atravessam a barreira hematoencefálica são preferidos.

Um estudo controlado randomizado em 40 pacientes com 3?10 anos de seguimento demonstrou uma remissão de 100% com ceftriaxona, 1g, por via intravenosa, 2x/dia, ou meropeném, 1g, por via intravenosa, 3x/dia, durante 2 semanas, seguido de sulfametoxazol-trimetropim, 160/800mg, 2x/dia, durante 12 meses. Após o tratamento, devem-se repetir as biópsias duodenais para análise histológica, e PCR de fluido cerebrospinal devem ser obtidos a cada 6 meses por, pelo menos, 1 ano. A ausência de material PAS-positivo prediz uma baixa probabilidade de recidiva clínica.

Os resultados dos testes de susceptibilidade aos antibióticos tornaram-se disponíveis a partir de experiências com cepas de Tropheryma whippelii em cultura, por meio da avaliação do crescimento na presença de drogas com PCR em tempo real. Em cultura com fibroblastos, a bactéria parece suscetível a doxiciclina e macrolídeos, penicilinas, rifampicina, teicoplanina e SMX?TMP, e variavelmente suscetível ao imipeném.

Outro regime de tratamento é a doxiciclina em combinação com a hidroxicloroquina; esse regime surgiu a partir de experiências in vitro, mostrando que essa combinação era bactericida. A experiência clínica inicial com esse regime (doxiciclina, 100mg, via oral, 2x/dia, mais hidroxicloroquina, 200mg, via oral, 3x/dia) em vários pacientes com DW intestinal e endocardite por Tropheryma whippelii tem sido encorajadora. Um grupo de autores usou uma combinação de minociclina e cloroquina para erradicar a persistência assintomática de Tropheryma whippelii no LCR de um paciente.

A maioria das recomendações de tratamento para DW inclui uma fase de indução de cerca de 2 semanas usando penicilina G mais estreptomicina ou uma cefalosporina de terceira geração (por exemplo, ceftriaxona, 2g, 1x/dia) ou carbapenêmico (por exemplo, meropeném), seguida de terapia oral, preferencialmente com um fármaco que atravessa bem a barreira hematoencefálica (por exemplo, SMX?TMP ou sulfadiazina) durante, pelo menos, 1 ano, possivelmente mais tempo. Os resultados iniciais com a combinação de doxiciclina e hidroxicloroquina parecem promissores e aguardam mais avaliação clínica.

 

Prognóstico

Se a doença não é tratada, torna-se fatal. Como alguns sinais neurológicos podem ser permanentes, o objetivo do tratamento é evitar essa progressão. Os pacientes devem ser acompanhados de perto após o tratamento para detectar sinais de recorrência dos sintomas.

 

Referências

1-Maiwald M et al. Whipple’s Disease in Sleisenger and Fordtram gastrointestinal and Liver Disease 10 th edition 2016.

2-Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple's disease. N Engl J Med 2007; 356:55.

3- Dobbins WO III. Whipple's Disease, Charles C Thomas, Springfield 1987.

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