timoma

Timoma

O timo é derivado da terceira e da quarta bolsas faríngeas e está localizado no mediastino anterior. É composto por células epiteliais e estromais derivadas da bolsa faríngea e precursores linfoides derivados de células mesodérmicas. No timo, os precursores da medula óssea se diferenciam em células T e migram para completar sua diferenciação. Como muitos órgãos, ele é organizado em regiões funcionais, no caso o córtex e a medula.

Quando o timo não se desenvolve de forma adequada, sérias deficiências no desenvolvimento das células T podem ocorrer, incluindo imunodeficiência severa (síndrome de DiGeorge). As neoplasias tímicas incluem carcinoma tímico e timolipoma, mas sobretudo os timomas, os quais representam 30% das massas em mediastino anterior em adultos e 15% em crianças, com 15 casos de Timoma ocorrendo a cada 100 mil pessoas ao ano.

Cerca de 90% dos timomas ocorrem no mediastino anterior, e os restantes ocorrem na região cervical e em outras áreas do mediastino; são tumores lobulados, podendo conter áreas císticas, calcificação e hemorragias intratumorais. Os timomas podem ser divididos em invasivos e não invasivos; os pacientes com timomas não invasivos apresentam cápsula intacta, são móveis e facilmente ressecáveis.

Apresentação Clínica e Diagnóstico Diferencial

O Timoma, embora raro, é a causa mais comum de massa mediastinal anterior em adultos, representando de 30 a 40% de todas as massas mediastinais anteriores em adultos. As outras causas comuns de massas mediastinais anteriores são linfomas, tumores de células germinativas e tumores de tireoide subesternais. Os tumores carcinoides, os lipomas e os cistos também podem produzir massas em região mediastinal.

Após quimioterapia (Qt) para outras neoplasias malignas, adolescentes e adultos jovens podem desenvolver uma hiperplasia tímica nos primeiros meses um tratamento. As doenças inflamatórias granulomatosas (tuberculose, sarcoidose) podem causar aumento do timo. Os timomas são mais comuns na quinta e na sexta décadas e aumentam sua incidência dramaticamente após a oitava década de vida, sendo incomuns em crianças e com discreta predominância de casos em homens em comparação com mulheres.

Cerca de 40% dos pacientes são assintomáticos com a massa sendo detectada de forma incidental em radiografias de tórax de rotina. Quando sintomático, os pacientes apresentam tosse em cerca de 70% dos casos. Dor torácica é o segundo sintoma mais comum, ocorrendo em, aproximadamente, metade dos pacientes sintomáticos. Outros sintomas frequentes incluem dispneia, febre, sibilância, fadiga, perda de peso, suores noturnos ou anorexia.

Os pacientes podem, ainda, apresentar sintomas como edema e pletora facial, além de turgência jugular. O derrame pericárdico pode estar presente. A síndrome de Horner, bem como rouquidão e alterações neurológicas podem ocorrer, mas são mais associados ao carcinoma tímico. Cerca de 40% dos indivíduos com Timoma têm outra doença autoimune sistêmica relacionada a ele; 30% apresentam miastenia grave; de 5 a 8% têm aplasia de eritrócitos puros; 5%, hipogamaglobulinemia.

Entre as doenças autoimunes que podem estar associadas ao Timoma, estão o lúpus eritematoso sistêmico, a polimiosite, a artrite reumatoide, a síndrome de Sjögren, a retocolite ulcerativa, a anemia perniciosa, a insuficiência adrenal, a esclerodermia, a tireoidite de Hashimoto, entre outras patologias autoimunes. Em uma série, 70% dos pacientes com Timoma apresentaram outra doença sistêmica.

Os timomas que cursam com hipogamaglobulinemia apresentam imunodeficiência e, por vezes, infecções recorrentes; também são chamados de síndromes de Good. Entre os indivíduos com miastenia grave, 10 a 15% apresentam um Timoma durante a evolução. A miastenia grave associada ao Timoma ocorre com mais frequência em mulheres (2:1) com início insidioso e, normalmente, com sintomas oculares.

Há um papel na quebra da autotolerância imune e na geração de células T que reconhecem o receptor de acetilcolina como um antígeno estranho. Embora os pacientes com Timoma e miastenia grave sejam menos propensos a ter uma remissão na miastenia como consequência da timectomia do que os com anomalias tímicas diferentes do Timoma, o curso da miastenia grave não é tão diferente em pacientes com ou sem Timoma.

A timectomia leva a uma melhora sintomática em 65% dos pacientes com miastenia grave. Em uma grande série, os pacientes com Timoma com miastenia grave tiveram uma melhor sobrevivência a longo prazo da ressecção do que aqueles sem miastenia. De 30 a 50% dos indivíduos com aplasia de eritrócitos puros têm um Timoma. A timectomia resulta na resolução de aplasia de eritrócitos puros em menos de 30% dos pacientes. Cerca de 10% dos indivíduos com hipogamaglobulinemia têm um Timoma, mas a hipogamaglobulinemia raramente responde à timectomia.

Diagnóstico

O exame de imagem de escolha para o diagnóstico é a tomografia computadorizada (TC) de tórax, mas, atualmente, a ressonância nuclear magnética (RNM) e a TC de emissão de pósitrons com 18-FDG têm sido cada vez mais utilizadas. A lesão costuma ter tanto componente cístico, como sólido, com componente de gordura e calcificações. Os marcadores tumorais como a lactato desidrogenase (DHL), a a-fetoproteína e a gonadotrofina coriônica humana (ß-HCG) podem ser úteis para o diagnóstico diferencial com outras causas de massas tumorais como os linfomas e os germinomas.

Uma vez que uma massa mediastinal é detectada, um procedimento cirúrgico é requerido para o diagnóstico definitivo. Uma toracoscopia pode ser realizada para obter tecido suficiente para fazer um diagnóstico preciso e tem acurácia próxima de 100%. A aspiração por agulha fina é pobre em distinguir entre linfomas e timomas, mas é mais confiável no diagnóstico de tumores de células germinativas e carcinoma metastático; um estudo recente sugeriu que a aspiração por agulha fina conseguia diferenciar acuradamente a neoplasia em até 90% dos casos. Complicações da punção com agulha fina incluem pneumotórax e hemoptise.

Os timomas e os linfomas necessitam de tecido suficiente para examinar a arquitetura do tumor para assegurar um diagnóstico preciso e obter informações prognósticas. Uma vez definido o diagnóstico de Timoma, o estadiamento subsequente ocorre, em geral, na cirurgia. No entanto, a TC de tórax pode avaliar a invasão local. A RNM tem um papel definitivo no estadiamento de tumores mediastinais posteriores, mas não está claro se ele acrescenta importante informação à TC em tumores do mediastino anterior.

O estadiamento de escolha é com o sistema de estadiamento Masaoka, conforme mostra o Quadro 1.

Quadro 1

Se não é possível determinar se o tumor é invasivo pelos exames não invasivos, um esforço para ressecar todo o tumor deve ser realizado. Se a invasão estiver presente, a Qt pode ser garantida antes da cirurgia. A sobrevida em 5 anos no estádio I é de 96%; já no estádio II, a sobrevida em 5 anos é de 86%; no III, é de 69%; no IV, de 50%.

Tratamento

O tratamento é determinado pelo estádio da doença. Para pacientes com tumores encapsulados e doença em estádio I, a ressecção completa é suficiente para curar 96% dos casos. A esternotomia mediana é a incisão mais utilizada, mas, em casos de massas lateralizadas, toracotomias bilaterais anterolaterais podem ser opções viáveis.

Para os pacientes com doença no estádio II, a ressecção completa pode ser seguida por 30-60Gy de radioterapia pós-operatória ao local do tumor primário, sendo realizada em frações de 1,8 a 2,0Gy em 3 a 6 semanas. No entanto, o valor da radioterapia, nesse contexto, não foi estabelecido. Os principais preditores de sobrevivência a longo prazo são o estadiamento de Masaoka e a extensão da ressecção.

Os pacientes com doença nos estádios III e IV poderiam realizar a cirurgia subtotal ou debulking, embora seu benefício seja controverso. A Qt neoadjuvante seguida de cirurgia radical, com ou sem radioterapia adicional e Qt de consolidação adicional, tem sido associada a uma excelente sobrevida. Os regimes de Qt mais eficazes costumam incluir um composto de platina (cisplatina ou carboplatina) e uma antraciclina). A adição de ciclofosfamida, vincristina e prednisona parece melhorar as taxas de resposta. Foram relatadas taxas de resposta de 50 a 93% em séries de pacientes. Um regime mais eficaz não foi definido ainda.

As características citológicas não são preditoras confiáveis do comportamento biológico. Em parte, essa falta de confiabilidade pode estar relacionada à reprodutibilidade moderada do sistema. Um número muito pequeno de pacientes tem características histológicas agressivas - típico dos carcinomas. Os carcinomas tímicos são invasivos e apresentam prognósticos ruins.

As lesões genéticas são comuns nos timomas. As anormalidades mais comuns afetam os cromossomos 6p21.3 (o lócus do MHC) e 6p25.2-25.3. Anormalidades que afetam um número de outros genes alterados em outros tipos de tumores também são vistas, incluindo p53, RB, FHIT e APC.

Referências

1-Cameron RB, Loehner PJ, Lee Percy. Neoplasms of the mediastinum in Devitta Cancer Principles and practice of Oncology 2015.

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