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Infecção por Enterococos

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/08/2017

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Infecções por Enterococos

 

O termo “enterococos” foi usado pela primeira vez em 1899 em um artigo francês, referindo-se a um diplococo encontrado no trato gastrintestinal que tinha o potencial de se tornar patogênico para os seres humanos. A primeira descrição clínica e patológica de uma infecção por enterococos foi publicada no mesmo ano, como um caso de endocardite com isolamento em cultura de cocos gram-positivos em “pares e cadeias curtas” em múltiplos órgãos e na corrente sanguínea do paciente.

Foi inicialmente denominado de Micrococcus zymogenes devido às suas propriedades fermentativas. Em 1970, foi proposto que os estreptococos enteroccócicos fossem considerados um novo gênero, com base em suas características fenotípicas distintas, assim o termo “enterococcus” foi definido como um gênero separado dos Streptococcus.

Os enterococos são bactérias gram-positivas, anaeróbias facultativas que, em geral, parecem ovais em forma e podem ser vistas como células isoladas, em pares, cadeias curtas ou mesmo muito longas, sendo mais comuns as cadeias curtas e médias. Os enterococos são, normalmente, a ou ß-hemolíticos.

As principais características dos enterococos são:

 

- reação com agentes antissoro do grupo D de Lancefield;

- habilidade de crescer entre 10 e 40º e em alto PH;

habilidade de hidrolisar a esculina na bile.

 

A grande maioria das infecções clínicas em humanos é produzida por duas espécies (E. faecalis; E. faecium), e os laboratórios clínicos normalmente não identificam as espécies de enterococos. No entanto, em certos cenários clínicos ou em estudos epidemiológicos, pode ser importante diferenciar entre essas duas espécies, pois elas apresentam diferente virulência e perfil de resistência a antibióticos.

 

Microbiologia

 

Os enterococos são organismos que têm mecanismos bem adaptados para sobreviver no trato gastrintestinal dos seres humanos. A microbiota colônica humana compreende milhões de bactérias comensais. Os enterococos são uma população menor em relação aos comensais anaeróbios em um hospedeiro normal, e parecem ter uma relação simbiótica com o sistema imunológico e as outras bactérias.

A administração de antibióticos de amplo espectro favorece a colonização do trato gastrintestinal por enterococos resistentes à vancomicina (ERVs) pela regulação negativa da expressão intestinal de peptídeos intestinais antimicrobianos.

Os inibidores da bomba de prótons, uma estratégia comumente utilizada para reduzir a incidência de pneumonite por aspiração, aumenta o risco de infecção nosocomial. Os enterococos são a segunda ou terceira causa microbiológica de infecções nosocomiais e têm seu crescimento facilitado pelo uso dessa medicação.

Os enterococos estabelecem seu nicho e alcançam os vasos linfáticos e sanguíneos através de mecanismos que não são elucidados. Vários determinantes patogênicos têm sido estudados em enterococos. A citolisina/hemolisina é uma toxina bacteriana, codificada por plasmídeos, capaz de levar a lise de células eucarióticas (e procarióticas), e mostrou contribuir para a virulência de E. faecalis.

A gelatinase e a serino protease são enzimas bacterianas que podem contribuir para a virulência em E. faecalis por diversos mecanismos que incluem, entre outros, a facilitação da invasão microbiana pela alteração de imunoglobulinas ou moléculas de complemento. Os componentes da superfície celular são fatores importantes na virulência bacteriana, sendo, em geral, as primeiras moléculas a interagirem com o tecido hospedeiro e/ou sistema imunológico.

As proteínas de membrana aumentam a aderência e a internalização de enterococos em várias células eucarióticas (fagócitos, células renais, intestinais e epiteliais), bem como a adesão de bactérias e proteínas da matriz extracelular. Os polissacarídeos em superfícies bacterianas são determinantes patogênicos significativos; podem afetar a ação de leucócitos de destruição de bactérias e certas estirpes de E. faecium; são resistentes à destruição pela ação de células polimorfonucleares.

Os enterococos apresentam características que facilitam sua ação no intestino como a citolisina, que tem propriedades antibacterianas, várias adesinas de superfície, várias vias de utilização de carboidratos e enzimas que podem permitir a colonização de certas áreas do intestino.

 

Epidemiologia

 

As duas espécies mais comuns responsáveis pela grande maioria das infecções enterocócicas são o E. faecalis e o E. faecium. Os enterococos estão entre as principais causas de infecções nosocomiais nos EUA; em 2004, ocorreram mais de 500 mil internações hospitalares associadas a infecções enterocócicas nos EUA.

Os ERVs representam cerca de 30% das infecções enterocócicas, sendo a grande maioria dos casos isolados de E. faecium (>90%). O primeiro passo, no processo infeccioso, parece envolver a colonização do trato gastrintestinal por infecções hospitalares, que podem persistir por meses ou anos, embora tenha sido documentada a inoculação direta em cateteres intravenosos ou urinários e outros dispositivos.

O ambiente hospitalar pode ser fortemente colonizado com ERVs. Os fatores de risco associados ao aumento da colonização de ERVs incluem a presença de imunossupressão ou doença grave (diabetes melito, insuficiência renal, escore Apache alto, entre outros), aumento da permanência hospitalar, residência em uma instituição de cuidados prolongados, proximidade a outro paciente colonizado ou infectado, hospitalização em uma sala previamente ocupada por um paciente colonizado com ERVs, procedimentos invasivos e administração de antibióticos de amplo espectro (por exemplo, cefalosporinas ou vancomicina).

As mãos de profissionais de saúde parecem ser a fonte mais comum de transmissão de ERVs, e os organismos são capazes de sobreviver nas mãos, luvas e vestimentas de cuidadores e trabalhadores da saúde.

Uma vez que um paciente se torna colonizado por ERVs, o risco de desenvolver uma infecção subsequente na corrente sanguínea com a mesma estirpe ERV-colonizadora parece aumentar, embora alguns estudos não tenham encontrado a mesma associação. As taxas de infecções da corrente sanguínea em pacientes colonizados com ERVs variaram de 0 a 34%, e parecem ser maiores entre pacientes com câncer e pacientes com transplante de órgãos sólidos e medula óssea.

Os fatores de risco associados ao desenvolvimento de uma infecção de ERVs na corrente sanguínea em um paciente já colonizado por ERVs incluem câncer ou diabetes melito, procedimentos gastrintestinais, insuficiência renal aguda, exposição a vancomicina e ERV no trato gastrintestinal.

 

Manifestações Clínicas

 

A bacteremia e a endocardite são manifestações comuns da infecção por enterococos. A bacteremia sem endocardite é, de longe, a mais frequente infecção associada aos enterococos, e os enterococos são, atualmente, uma das principais causas de bacteremias nosocomiais.

Fontes frequentes da bacteremia são os tratos geniturinário e gastrintestinal em pacientes com infecções originárias fora do hospital (a endocardite deve sempre ser excluída). Os cateteres intravasculares ou urinários são a fonte mais comum em bacteremias nosocomiais, e as lesões intra-abdominais, pélvicas, biliares, feridas cutâneas (incluindo em pacientes queimados) e ossos também têm sido documentadas como fontes da bacteremia.

A bacteremia enterocócica ocorre em pacientes debilitados que receberam antibióticos e têm condições subjacentes graves; o isolamento de múltiplos agentes pode ser observado em, aproximadamente, 50% dos casos. Os enterococos são a segunda ou terceira causa mais comum de endocardite, dependendo da série e dos pacientes examinados, representando 5 a 20% dos casos de endocardite.

Os microrganismos podem afetar tanto as válvulas nativas quanto as próteses, podendo causar infecções comunitárias e endocardite nosocomial. A maioria das pacientes é do sexo masculino ou idosos com comorbidades, embora a endocardite enterocócica ocorra também em mulheres em idade fértil.

A infecção normalmente se origina no trato geniturinário ou gastrintestinal, e os procedimentos associados ao desenvolvimento de endocardite enterocócica incluem cistoscopia, cesariana, prostatectomia, biópsia transretal da próstata, entre outros. As lesões malignas e do intestino (câncer de colo) e do trato biliar podem também ser fontes de endocardite.

A maioria dos pacientes com endocardite enterocócica apresenta um curso subagudo, e as manifestações clínicas mais comuns incluem febre, presença de sopro e sintomas constitucionais como perda de peso, dores generalizadas e mal-estar. Os sinais periféricos de endocardite, como as petéquias, os nódulos de Osler e as manchas de Roth, foram encontrados com menos frequência (aproximadamente, 15%), em comparação com as endocardites por outros agentes etiológicos.

A complicação mais comum da endocardite enterocócica é a insuficiência cardíaca (IC), que ocorre em cerca de metade dos pacientes, com uma porcentagem significativa que requer substituição valvar. A embolização ocorre entre 27 a 43% dos casos. A mortalidade varia de 11 a 35%, em geral causada por IC ou embolização.

As infecções do trato urinário (Itus) pelos enterococos em mulheres jovens e saudáveis sem história de instrumentação do trato urinário ou anormalidades anatômicas são raras (<5% de todas as Itus). Por outro lado, as Itus enterocócicas estão bem documentadas no ambiente hospitalar e são, em geral, associadas a internação, uso de sondas, instrumentação e anormalidades do trato geniturinário.

Dados da Rede Nacional de Segurança em Saúde de 463 hospitais nos EUA indicam que os enterococos são o terceiro organismo mais comum isolado em Itus associadas à cateterização vesical. Os enterococos também podem causar ITUs complicadas (embora com menor frequência do que a escherichia coli), com o desenvolvimento de pielonefrite e abscessos perinefréticos que podem levar a episódios de bacteremia.

Os enterococos são causas raras de meningite, representando cerca de 0,3 a 4% dos casos da doença, de acordo com diferentes séries. O E. faecalis é a espécie mais comum isolada, seguida por E. faecium, E. gallinarum, E. avium e E. casseliavus. A meningite espontânea, nesses pacientes, é uma infecção associada à comunidade que se apresenta em pacientes com comorbidades graves, tais como diabetes melito, insuficiência renal crônica (IRC), doença pulmonar ou cardiovascular, imunossupressão (incluindo uso de esteroides e vírus da imunodeficiência adquirida [HIV]), neoplasias malignas, transplantes e esplenectomia.

Em alguns casos (cerca de 15%), a meningite pode ocorrer em indivíduos aparentemente saudáveis, sem foco claro de infecção. Em crianças, tem sido relatada meningite associada a patologias do sistema nervoso central (defeitos do tubo neural e hidrocefalia), prematuridade, cirurgia recente ou cardiopatia congênita. A meningite pós-operatória é uma infecção nosocomial potencialmente grave e a presença de shunt parece ser o fator predisponente mais importante.

Os pacientes com meningite espontânea ou nosocomial têm um curso agudo de febre, alteração do estado mental e sinais de irritação meníngea; em alguns casos, podem ocorrer coma, erupção petequial e choque. O líquor pode apresentar pleocitose, aumento dos níveis de proteína e baixa glicose. Em uma série de 140 pacientes com meningite enterocócica, somente 35% apresentaram contagem leucocitária inferior a 200mm3, com uma coloração positiva de Gram observada em até 40% dos casos.

A bacteremia pode ser encontrada em mais da metade dos casos de meningite espontânea. As complicações da meningite enterocócica incluem hidrocefalia, acidente vascular cerebral e abscessos cerebrais, com mortalidade geral de 20%, e os fatores de pior prognóstico incluem convulsões, alteração da consciência, idade avançada, insuficiência respiratória, choque séptico e presença de hipoglicorragia ou diminuição da contagem de leucócitos. Em um estudo, ocorreram sequelas residuais em 17% dos pacientes.

Estudos mostram que a presença de enterococos colonizando o trato gastrintestinal aumenta as taxas de complicações infecciosas pós-operatórias e também a mortalidade desses pacientes. Os enterococos também são capazes de produzir peritonite espontânea e empiema em pacientes com cirrose e IRC, e também têm sido relatados como agentes etiológicos na peritonite associada à diálise peritoneal ambulatorial.

Os enterococos são parte da microbiota vaginal normal do adulto e podem ser adquiridos pelos recém-nascidos durante o parto; esses organismos foram implicados em, aproximadamente, 6% dos casos de sepse de início tardio, 5% de pneumonias, 9% de infecções do sítio cirúrgico, 10% de bacteremias e 17% de Itus em unidades neonatais.

No caso de infecções tardias, sepse, as infecções enterocócicas são, em geral, de origem nosocomial e podem ser polimicrobianas. Os pacientes, normalmente, têm uma história de permanência prolongada no hospital, baixo peso ao nascer, terapia antibiótica prévia e vários procedimentos invasivos. A apresentação clínica da sepse costuma ser associada a sinais localizados de infecção ou enterocolite necrotizante.

Os enterococos foram associados com infecções cutâneas e de úlceras de pressão. Quando encontrados em amostras clínicas desses tecidos, eles costumam ser acompanhados por outros microrganismos; portanto, seu papel patogênico, nessas infecções, é desconhecido. As úlceras de decúbito e as do pé diabético são as lesões habituais associadas à presença de enterococos; em alguns casos, os enterococos foram isolados em amostras de ossos infectados por osteomielite. Os enterococos são causas raras de abscessos de tecido causando abscessos hepáticos, pulmonares e mesmo cerebrais.

 

Terapia e Resistência Antimicrobiana

 

O principal obstáculo que o clínico enfrenta no tratamento de infecções enterocócicas é que esses organismos são intrinsecamente resistentes a vários antibióticos e também têm a capacidade de ampliar a resistência a antibióticos.

Esses problemas terapêuticos têm sido reconhecidos há muito tempo e, no passado, cerca de 60% das falhas no tratamento da endocardite enterocócica ocorreram quando a penicilina foi usada como monoterapia nessas infecções. A terapia bactericida é necessária para taxas de cura ótimas na endocardite e outras infecções endovasculares. Portanto, a terapêutica combinada deve ser administrada nessas situações.

O aparecimento de resistência a vários agentes antimicrobianos coloca enormes problemas clínicos porque o objetivo da terapia bactericida não pode ser alcançado. A combinação de ß-lactâmicos e aminoglicósidos ou cefalosporinas é útil, pois apresenta efeitos sinérgicos; assim, em infecções graves, endocardites ou meningites, uma combinação de dois antibióticos é recomendada.

A resistência relativa aos ß-lactâmicos com concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de penicilina igual a 10 a 100 vezes superiores a dos estreptococos é uma característica bem descrita dos enterococos. Entre os ß-lactâmicos, os com melhor atividade contra os enterococos são as aminopenicilinas, como a ampicilina e ureidopenicilinas, seguidas de penicilina G e imipeném.

A resistência às penicilinas e aos carbapenêmicos é normalmente encontrada em E. faecium, e raramente, em E. faecalis. Deve ser utilizado um regime bactericida para o tratamento da endocardite e qualquer outra infecção endovascular, mas os ß-lactâmicos não são facilmente bactericidas para os enterococos; tem-se um efeito sinérgico e bactericida com a adição de um aminoglicosídeo, o que torna essa combinação uma boa alternativa para o tratamento desses pacientes.

A resistência de alto grau aos aminoglicosídeos é definida pelo crescimento em concentrações de 2.000mg/L e 500mg/L de estreptomicina e gentamicina, o que impede o efeito sinérgico dessas medicações com os ß-lactâmicos. Alguns casos isolados de E. faecalis, E. faecium (E. gallinarum), cujas CIMs de gentamicina são inferiores a 500mg/L, podem ser resistentes à combinação sinérgica; sendo assim, essa situação deve ser considerada em pacientes que não respondem de forma adequada à terapêutica de combinação com aminoglicosídeos.

Entre os aminoglicosídeos, apenas a gentamicina e a estreptomicina não são recomendados para o tratamento de infecções enterocócicas (exceto a tobramicina em E. faecalis) porque a resistência à gentamicina em isolados clínicos confere resistência ao sinergismo com todos os aminoglicosídeos.

Tipicamente, as cefalosporinas têm atividade fraca contra todas as espécies de enterococos, com duas exceções. A primeira é cefriaxona (ou cefotaxima) em combinação com ampicilina usada para o tratamento de endocardite produzida por E. faecalis que tem resistência a aminoglicosídeos. A adição de cefotaxima (ou ceftriaxona) poderia produzir o efeito sinérgico bactericida em E. faecalis, indicando que ceftriaxona-ampicilina é uma boa alternativa em pacientes com risco de toxicidade por aminoglicosídeos.

Os agentes glicopeptídeos atualmente utilizados na prática clínica para tratar infecções enterocócicas são vancomicina e teicoplanina. Os glicopeptídeos foram mais utilizados no passado no tratamento de E. faecium resistente a ß-lactâmicos. No entanto, o aumento da prevalência de resistência à vancomicina (cerca de 80% de isolados de E. faecium nos EUA é resistente à vancomicina) reduziu o uso clínico desses compostos contra os enterococos.

Uma nova medicação, o oritavancina, é um antibiótico glicopeptídeo semissintético que tem uma potente atividade bactericida dependente da dose contra enterococos, incluindo ERV com CIMs variando de 1 a 2mg/L. A telavancina parece ter uma atividade limitada contra enterococos resistentes aos glicopeptídeos.

A daptomicina é um antibiótico aprovado pelo FDA em 2003 para o tratamento de infecção de pele complicada, de infecções de tecidos, incluindo aqueles com E. faecalis, sensíveis à vancomicina, e agora também aprovado para tratar bacteremia por S. aureus (incluindo MRSA) e endocardite direita. A atividade da daptomicina in vivo parece ser afetada pela sua elevada ligação à albumina, e a fração não ligada pode ser crucial no tratamento de infecções enterocócicas endovasculares quando a terapia bactericida é necessária.

As combinações de daptomicina mais ampicilina ou cefarolina têm sido utilizadas com sucesso no tratamento de infecções enterocócicas recorrentes que falharam com a monoterapia com daptomicina. Os enterococos resistentes à daptomicina têm sido bem documentados (as concentrações de daptomicina variam de 6 a >32mg/L), embora ainda permanecem relativamente raros.

A linezolida é eficaz contra enterococos (incluindo ERV), tendo sido avaliada em vários estudos clínicos e em uma metanálise recente. Foi usado antibiótico quando outras opções recomendadas falharam ou quando a resistência ou as alergias aos agentes aprovados foram documentadas. A American Heart Association (AHA)/Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) considera a linezolida como um dos dois fármacos que podem ser utilizados como terapia de primeira linha para endocardite causada por E. faecium resistente a ß-lactâmicos, glicopeptídeos e aminoglicosídeos.

A tigeciclina é aprovada pelo FDA para o tratamento de infecções cutâneas complicadas e infecções abdominais causadas por organismos susceptíveis, incluindo E. faecalis susceptível à vancomicina. No entanto, não existem dados clínicos disponíveis para apoiar a utilização de monoterapia com tigeciclina na endocardite enterocócica ou quaisquer outras infecções endovasculares.

A quinupristina-dalfopristina (Q/D) é uma combinação antibiótica parenteral semissintética de estreptograma tipo A (dalfopristina) e tipo B (quinupristina), sendo aprovada para o tratamento de infecções por ERVs, sendo uma boa indicação.

Conforme já abordado, as infecções graves por enterococos, como meningites e endocardites, em geral, são tratadas com terapia combinada. As bacteremias, por sua vez, na maioria das vezes não precisam de terapia combinada e podem ser tratadas com ampicilina 9?12g/dia, dividida em doses a cada 4/4 horas ou 6/6 horas. Outra opção é a penicilina G, 18?30 milhões de unidades ao dia, dividida em 4/4 horas ou vancomicina, que, em geral, é reservada para casos resistentes a essas medicações. O tempo recomendado de tratamento para essas infecções é de 14 dias.

As indicações de tratamento das bacteremias são a presença de duas ou mais hemoculturas positivas, ou uma hemocultura positiva com sinais clínicos de infecção, sendo que muitos autores não recomendam o tratamento de uma única hemocultura positiva para enterococos caso o paciente não apresente manifestações clínicas de infecção; uma exceção é o achado de enterococos em outro sítio de infecção associado à hemocultura positiva.

As Itus por enterococos sem complicação podem ser tratadas com monoterapia, e se o estado geral é bom, por via oral. A primeira opção é a ampicilina em cepas suscetíveis. Outras opções incluem a ampicilina fosfomicina, 3g, em dose única, a amoxacilina, 875mg, 2x/dia, ou a nitrofurantoína, 100mg, 6/6 horas por 5 dias. A maioria dessas infecções ocorre em situações nosocomiais; retirar invasões do paciente como sondas vesicais é fundamental.

 

Streptococcus Gallolyticus (Bovis)

 

Os estreptococos pertencentes ao grupo anteriormente designado de S. bovis são organismos considerados agentes patogênicos oportunistas nos seres humanos. Dados genéticos recentes levaram a uma reclassificação taxonômica dentro do grupo de S. bovis, que tradicionalmente tinha sido dividido em três biotipos diferentes com base na fermentação do manitol e na presença de atividade de ß-glucuronidase.

O anteriormente denominado de biotipo I de S. bovis (o biotipo mais comumente associado com endocardite e bacteremia) foi designado S. gallolyticus subespécie Gallolyticus (S. gallolyticus) e o biotipo II foi renomeado como S. gallolyticus subsp. Pasteurianus (S. pasteurianus). A diferenciação entre essas espécies pode ser difícil às vezes, e o sequenciamento do DNA ribossômico pode ser a única ferramenta disponível para a identificação precisa.

Estima-se que o grupo de S. gallolyticus cause entre 11 a 17% de todos os casos de endocardite e, aproximadamente, 24% das endocardites estreptocócicas. A bacteremia e a endocardite causadas pelos organismos do grupo S. bovis têm sido altamente associadas à presença de neoplasia maligna do colo (particularmente, S. gallolyticus subsp. Gallolyticus) e doença hepatobiliar, embora o motivo dessa associação permaneça obscuro.

Em um estudo que analisou as características clínicas de 20 casos da endocardite do grupo S. gallolyticus (excluindo toxicodependentes) ao longo de 13 anos, a válvula aórtica foi a válvula mais frequente afetada. O envolvimento simultâneo de duas válvulas cardíacas, regurgitação moderada a grave e eventos embólicos também foram encontrados com frequência considerável. As neoplasias de colo são documentadas em 77% desses pacientes.

A AHA/IDSA, nas suas diretrizes para a endocaridite infecciosa, recomenda a utilização de um agente ß-lactâmico (ceftriaxona ou penicilina G) mais um aminoglicosídeo (gentamicina) durante 2 semanas ou um ß-lactâmico isoladamente (em pacientes com idade superior a 65 anos com comprometimento concomitante da função renal ou oitava função do nervo craniano) durante 4 semanas para o tratamento da endocardite valvar nativa causada pelo grupo de S. gallolyticus quando as CIMs para a penicilina são inferiores ou iguais a 0,12mg/L.

Para os isolados com CIMs superiores a 0,12, mas inferiores ou iguais a 0,5mg/L, deve-se considerar a combinação do ß-lactâmico (4 semanas) e aminoglicosídeo (2 semanas). Recomendações semelhantes são feitas para o tratamento da endocardite da válvula prostética, ainda que a terapia com ß-lactâmico seja prolongada até 6 semanas.

 

Referências

 

1-Arias CA, Murray BA. Enterococcus species, Streptoccocos Gallolyticus group and Lenostoc species in Mandell, Douglas, Bennet Principles and Practice of Infectious Diseases 8th edition 2015.

2-Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2015; 132:1435.

3-Murray BE. Vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med 2000; 342:710.

4-Maki DG, Agger WA. Enterococcal bacteremia: clinical features, the risk of endocarditis, and management. Medicine (Baltimore) 1988; 67:248.

 

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