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Anemias Hemolíticas Abordagem Geral

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 06/09/2017

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As anemias hemolíticas são definidas como um grupo de anemias cuja característica principal é a diminuição da sobrevida eritrocitária. Embora o tempo na circulação até a morte das hemácias velhas ou senescentes em adultos seja de 110 a 120 dias, e da anemia hemolítica seja definida por uma sobrevida eritrocitária menor do que 100 dias.

 

Fisiopatologia

A hemólise pode ocorrer tanto em hemácias senescentes (hemólise de hemácias senescentes) como em hemácias jovens (hemólise aleatória) em taxas de até 0,05 a 0,5%  por dia. Este processo é sensivelmente aumentado, em estados hemolíticos, ocorrendo principalmente dentro do baço. Quando a taxa de hemólise aleatória for suficientemente alta, os eritrócitos serão destruídos apenas a partir deste processo, uma vez que poucos eritrócitos sobrevivem tempo suficiente para morrer de senescência. Quando a hemólise ocorre, o grau de anemia é minimizado por um aumento compensatório na secreção de eritropoietina (EPO), o que aumenta a produção de eritrócitos. Esta resposta é manifestada inicialmente por um aumento da percentagem de reticulócitos e da contagem de reticulócitos absoluta.

Sob condições normais, em que a secreção e a resposta à eritropoietina estão intactas, a sobrevida das hemácias pode ser estimada a partir da percentagem de reticulócitos, o hematócrito (HT) e o tempo de vida dos reticulócitos pelas seguintes fórmulas:

Sobrevida das hemácias (dias) = 100 ÷ [reticulócitos em %) ÷ tempo de vida dos reticulócitos (dias)]

 

Com o agravamento da anemia e o aumento da estimulação eritropoietina, os reticulócitos deixam a medula óssea em fases anteriores a sua maturação. Em situações em que ocorre supressão total da produção de hemácias da medula óssea, como ocorre com a infecção por parvovírus B19, a taxa de queda do HT será no máximo de 1% ao dia, se esta taxa chega, por exemplo a 7,5% por dia fica evidenciado a presença de hemólise aleatória.

Uma achado importante na maioria dos pacientes com anemia hemolítica é um aumento na porcentagem de reticulócitos e a contagem de reticulócitos absoluta. Estes resultados refletem a resposta da medula óssea à anemia, enquanto existem depósitos adequados de ferro e de outros nutrientes, este achado ocorre também em pacientes após a perda aguda de sangue, não sendo portanto específico de hemólise.
A porcentagem de reticulócitos normal varia de 1 a 2%. O aumento da produção de eritropoietina induzida por anemia deve aumentar a percentagem de reticulócitos acima de 4 a 5%, em média, e porcentagem de reticulócitos aumenta para 10% em pacientes com anemias hemolíticas significativas. Os pacientes com menor grau de hemólise não se tornam anêmicos, a menos que a taxa de hemólise exceda a capacidade de medula óssea de aumentar a produção de hemácias o suficiente.

A utilidade da contagem de reticulócitos pode ser melhorada através da determinação da contagem de reticulócitos absoluta. Por conseguinte, a contagem de reticulócitos absoluta normal varia de 25.000 a 75.000 cels / microl. Em condições normais, o reticulócito passa um dia como reticulócito no sangue periférico. Após um dia, ele perde o RNA ribossômico que caracteriza um reticulócito. Os reticulócitos podem ficar até 2,5 dias no sangue periférico em pacientes com anemia grave, mais do que duplicando a contagem de reticulócitos sem qualquer aumento na produção de hemácias. Assim, a contagem de reticulócitos absoluta deve ser corrigida para a mudança no tempo de maturação de reticulócitos. A contagem de reticulócitos absoluta corrigida é igual à contagem de reticulócitos absoluta dividida pelo tempo de maturação de reticulócitos (em dias). Outra medida útil da resposta de reticulócitos é o índice de produção de reticulócitos (IPR), medido pela seguinte fórmula:
Índice de produção de reticulócitos = reticulócitos (%) x (HT ÷ 45) x (1 ÷ tempo de maturação de reticulócitos). O índice de produção de reticulócitos em pacientes sem
 hemólise ou perda de sangue é de aproximadamente 1.0. O índice de produção de reticulócitos aumenta com uma resposta considerada adequada se maior do que 2,0 e é considerada inadequada se menor do que 2,0.

 

Etiologias

As causas de hemólise são subdivididos em dois grupos: aquelas que são intrínsecas aos eritrócitos e aquelas que são extrínsecas aos eritrócitos, outra forma de dividir as anemias hemolíticas é em hemólises intravasculares e extravasculares. Com poucas exceções (por exemplo, hemoglobinúria paroxística noturna e a condição rara de talassemia alfa adquirida), as causas de defeitos intrínsecos de hemácias são hereditárias. A tabela abaixo sumariza as principais causas de anemias hemolíticas.

 

Tabela 1: Causas de anemias hemolíticas

 

Hemólise (intrínseca)

Membrana: esferocitose hereditária, eliptocitose

Hemoglobina: anemia falciforme, hemoglobinopatias CC, SC, hemoglobina instável, talassemia

Glicólise: deficiência de piruvato quinase

Oxidação: deficiência de G6PD

Hemólise (extrínseco)

Imune: autoimune por anticorpos quentes ou frios e aloimune (doença hemolítica do recém-nascido, transfusões)

Microangiopática: púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica, prótese cardíaca

Grande queimado, danos químicos, venenos

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

Infecção: bacteriana (clostridium), protozoários (malária, Babesia)

 

 

Os defeitos intracorpusculares  envolvem um ou mais dos componentes de eritrócitos.

 

Estes compontentes incluem:

-hemoglobina (Hb): a principal proteína da hemácia.

-membrana da hemácia: apresenta características que permitem que o eritrócito sofra deformação elíptica na microvasculatura. Proteínas da membrana são necessárias para permitir essa deformação. Além disso, as bombas e os canais de ions regulam entrada de  água, sódio, potássio, cálcio e magnésio.

-os componente para gerar ATP necessário para as bombas de cátions, 2,3-DPG que permitem proteger as hemácias de lesões oxidantes.

 

Anormalidades que podem levar à hemólise incluem:

-moléculas de Hb instáveis à oxidação, levando à formação de corpos de Heinz.

-lesão da membrana devido à produção defeituosa de qualquer das cadeias de globina como a alfa ou beta na talassemia.

-defeitos ou ausência de proteínas de membrana, como na esferocitose hereditária.

-anormalidades da hidratação de hemácias, como na xerocitose.

-defeitos na glicólise, como na deficiência de piruvato quinase, ou nas reações de redução como na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).

Entre os fatores intracorpusculares, que na maioria das vezes são adquiridos, podem ser citados autoanticorpos contra componentes da membrana de hemácias como nas anemias hemolíticas autoimunes. Neste caso, a hemólise ocorre principalmente no baço, sendo considerada extravascular. Traumas mecânicos que ocorrem quando as hemácias são submetidas a jatos de alta velocidade, como nas valvopatias cardíacas, causam hemólise intravascular. Outras situações, como na coagulação intravascular disseminada (CIVD), ou quando ocorrem microtrombos de plaquetas na púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou síndrome hemolítico-urêmica (SHU) também ocorrem hemólise intravascular. Em alguns quadros infecciosos, como na infecção por clostridium perfrigens ou na malária ou babesiose, pode ocorrer anemia hemolítica por destruição das hemácias no meio intravascular. A exposição a compostos com potencial oxidante em pacientes com deficiência de G6PD ou variantes instáveis de Hb são mais suscetíveis à hemólise.

 

Fisiopatologia

O mecanismo fisiopatológico depende da etiologia da hemólise, certas condições como lesões oxidantes ou defeitos na membrana levam a alterações na membrana da hemácia. Se o dano é suficientemente grave, ocorre a lise imediata dentro da circulação (isto é, hemólise intravascular). Se o dano é menos grave, a célula é destruída no interior do sistema de monócitos e macrófagos, principalmente no baço, mas também no fígado, medula óssea e linfonodos, ou seja, a hemólise é extravascular.

A destruição de eritrócitos no interior do espaço intravascular requer uma quantidade considerável de dano estrutural na membrana das hemácias. A hemólise intravascular tem menos etiologias e inclui trauma direto, como em corredores de longa distância; tensão de cisalhamento aumentada, como nas valvopatias cardíacas; danos causados pelo calor, como em queimaduras térmicas; lise direta, como na hemoglobinúria paroxística fria induzida pelo complemento; lise osmótica por infusão de soluções hipotônicas ou por toxinas bacterianas ou como na doença de Wilson, quando o excesso de cobre leva à hemólise.

As hemácias quando são incompletamente hemolizadas perdem parte da sua membrana, podendo se reestruturar e tornarem-se esferócitos ou microesferócitos, enquanto outros são destruídos completamente. Quando ocorre destruição intravascular de eritrócitos, a Hb libertada aparece no plasma, quer como oxi-hemoglobina de cor vermelha ou como na forma oxidada de cor acastanhada, metemoglobina.

A Hb livre liga-se à haptoglobina formando um complexo com a haptoglobina-hemoglobina, que é rapidamente removida pelo fígado, levando a uma redução no plasma de haptoglobina, muitas vezes a níveis indetectáveis.

As Hb lisadas são divididas em dímeros, que, se não ligados à haptoglobina, são pequenos o suficiente para serem filtrados pelo glomérulo e são eliminados  pela urina causando hemoglobinúria. Os dímeros de Hb filtrados pelos rins são absorvidos pelas células tubulares renais degradadas e o ferro é armazenado como hemossiderina. Uma semana mais tarde, quando estas células tubulares renais são eliminadas pela urina, causando portanto hemossidenúria, o ferro pode ser detectado pela reação de azul da prússia na urina.

Tanto a hemólise intravascular aguda como a crônica podem resultar na redução da função renal e / ou injúria renal aguda devido à toxicidade renal destas proteínas heme e seus produtos de degradação.

Na hemólise extravascular, as hemácias severamente danificadas, especialmente aquelas revestidas com complemento, são destruídas principalmente no fígado, órgão que recebe uma maior proporção do débito cardíaco do que o baço. As hemácias com menor deformabilidade, como os esferócitos, são destruídas principalmente no baço, na vasculatura esplênica devido à tortuosidade dos cordões de Billroth. A única maneira de uma hemácia, com um diâmetro de 7 a 8 microns, conseguir trafegar nestes vasos estreitos e retornar para a circulação geral é se deformando suficientemente para passar através das fendas nas paredes destes cordões. Hemácias senescentes ou danificadas permanecem nos cordões e são fagocitadas por macrófagos. As hemácias destruídas no baço são geralmente fagocitados na sua totalidade. A maior parte da Hb é degradada, com cada molécula de heme convertida em quantidades equimolares de biliverdina, ferro e monóxido de carbono através da ação da oxigenase microssomal do heme. Posteriormente, a biliverdina é imediatamente reduzida à bilirrubina não conjugada pela enzima biliverdina-redutase e é quantitativamente libertada para o plasma. Em circunstâncias normais, o ferro é eficientemente liberado a partir de macrófagos para o plasma, mediado pela proteína ferroportina.

 

Exames Complementares

Embora não existam sintomas específicos para o diagnóstico de anemia hemolítica, reconhecer a hemólise não é difícil, os pacientes podem apresentar anemia com instalação mais rápida do que a encontrada na anemia ferroprova, por exemplo. Os pacientes podem ainda apresentar icterícia com aumento da concentração de bilirrubina indireta. Outro achado comum nestes pacientes é a presença de esplenomegalia. O diagnóstico de anemia hemolítica só pode ser realizado com exames complementares, entre os exames que devem ser realizados incluem:

 

-hemograma completo, juntamente com índices de glóbulos vermelhos e contagem de plaquetas. Como os reticulócitos são células maiores, o volume corpuscular médio nestes pacientes pode ser aumentado em níveis similares aos encontrados na anemia megaloblástica.

-esfregaço de sangue periférico: pode demonstrar hemácias esferocíticas (como na anemia hemolítica autoimune ou esferocitose hereditária). Outras alterações na forma de eritrócitos também podem ser encontradas.

-lactato desidrogenase (LDH): aumentada nas anemias hemolíticas.
-haptoglobina sérica: reduzida ou ausente nas anemias.

-teste de Coombs direto ou de antiglobulina direto: positivo nas anemias hemolíticas autoimunes.

-contagem de reticulócitos absoluta.

-testes de rotina da função hepática, incluindo bilirrubina direta e indireta.
-pesquisa de hemoglobina livre na urina ou sérica e hemossiderina urinária se hemólise intravascular é suspeitada.

 

Anormalidades no esfregaço do sangue periférico incluem a presença de esferócitos, microesferócitos e eliptócitos. Uma outra alteração possível é a presença de hemácias fragmentadas, como os esquizócitos ou as células em capacete, que indicam a presença de anemia hemolítica microangiopática. Neste caso, a destruição intravascular das hemácias causa formas estranhas de hemácias denominadas de esquizócitos. Em pacientes com doença hepática podem aparecer os chamados acantócitos, já em pacientes com danos de membrana induzidos pela oxidação das hemácias é possível ter alterações típicas de hemácias ou hemácias em “blister”. As hemácias com achados de inclusões podem ocorrer na malária, na babesiose, ou na infecção por Bartonella.

Outra alteração característica que pode ser vista são as hemácias em lágrima ou presença de leucócitos imaturos. Este achado sugere o envolvimento da medula óssea, como ocorre mielofibrose primária ou infiltração tumoral ou de outras doenças que podem infiltrar a medula óssea, como na doença de Gaucher.

Os dois exames principais utilizados para diagnosticar a presença de hemólise são a dosagem do LDH e a haptoglobina. Um nível elevado de LDH é um marcador não específico de danos teciduais e pode ser  encontrado em muitas outras condições diferentes. O quadro clínico e o nível das vários isoenzimas LDH podem, ocasionalmente, fornecer pistas para a sua fonte, as isoenzimas LD1 e LD2 são encontradas principalmente nas células vermelhas e no músculo cardíaco e são mais específicas de anemias hemolíticas.

A dosagem de haptoglobina além de hemólise pode refletir inflamação concomitante, uma vez que a haptoglobina é também um reagente de fase aguda. Baixos níveis de haptoglobina podem ser vistos em grandes traumas abdominais e na formação de hematoma intra-abdominal.

A combinação do achado de um aumento do LDH sérico e uma haptoglobina reduzida é 90% específica para o diagnóstico de hemólise, ao passo que a combinação de um LDH no soro normal e um haptoglobina sérica > 25 mg / dL, é 92% sensível para excluir hemólise.

A porcentagem normal de reticulócitos na circulação é de 1 a 2%, em pacientes com anemia hemolítica estes níveis são invariavelmente superiores a 4 a 5%. No entanto, quando a medula óssea é comprometida por diferentes motivos, como após quimioterapia, infecção, doença subjacente da medula, deficiência de cobalamina, ácido fólico, ou de ferro, as respostas de reticulócitos podem ser diminuídas ou inexistir. Uma resposta com produção de reticulócitos também pode ser observada no exame do esfregaço de sangue periférico, uma vez que reticulócitos são ligeiramente maiores do que hemácias normais, têm palidez central e contornos irregulares, juntamente com um tom azulado.

 

Outros testes úteis para determinar a presença ou ausência de hemólise incluem:

-aumento da concentração sérica de bilirrubina indireta.

-aumento da concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM), indicando a presença de esferócitos.

 

Alguns exames podem auxiliar no diagnóstico etiológico das anemias hemolíticas como o teste de Coombs que é positivo na anemia hemolítica autoimune. Os testes de aglutininas frias ou o anticorpo Donath-Landsteiner são positivos na anemia hemolítica criopática ou na anemia hemolítica autoimune associada a anticorpos frios. A presença de partículas insolúveis de globina caracteriza os corpúsculos de Heinz que são positivos na anemia hemolítica por deficiência de G6PD.

Na avaliação da hemólise intravascular tem-se o aumento da concentração de  Hb no plasma, ou seja, hemoglobinemia, a presença de hemoglonina na urina ou hemoglobinúria, assim como testes para hemossidenúria que ocorrem mais tardiamente após a hemólise.

Durante o acompanhamento é importante realizar o acompanhamento seriado dos níveis de Hb e HT para avaliar a intensidade da hemólise e a velocidade da instalação da anemia para verificar a indicação de procedimentos como transfusão.
Mudanças significativas no volume de plasma (por exemplo, hidratação intravenosa), sugerem fortemente a presença de hemólise ou perda de sangue.

É importante lembrar que a anemia pode ser multifatorial, os pacientes podem além da anemia hemolítica ter, por exemplo, perda de sangue ou ter deficiência de ferro ou vitamina B12 que dificulta o diagnóstico da anemia.

Outros achados diagnósticos e de exame complementar dependem da causa de anemia hemolítica, como na anemia hemolítica microangiopática, assim como na ocorrida na púrpura trombocitopênica trombótica. Estas e outras etiologias de anemias hemolíticas são discutidas em outras revisões.

 

Referências

1-Lechner K et al. How I Treat hemolytics anemia in adults. Blood 2010; 116 (11).

 

2-Guillaud C et al. Hemolytic anemia in adults. Exp Review haematology 2012.

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