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Atualização em Miastenia Gravis

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 05/10/2017

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Miastenia Grave

 

A miastenia grave (MG) é uma doença autoimune caracterizada pela produção de anticorpos contra os receptores de acetilcolina na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular.

A doença é potencialmente grave, com prevalência de 150 a 250 casos por milhão, totalizando, atualmente, cerca de 1 milhão de pacientes em todo o mundo. Sua incidência anual é de 10?15 casos/ano por milhão de habitantes. Quando não havia opções de tratamento, apresentava prognóstico ruim com taxa de mortalidade, em 10 anos, de 50%.

Em 1672, Thomas Willis realizou, possivelmente, a primeira descrição da doença ao relatar os casos de pacientes com fraqueza muscular em membros, com piora durante o passar do dia, e fraqueza de “língua” após períodos longos de conversação. O termo miastenia grave, de myasthenia gravis, foi utilizado pela primeira vez por Jolly, em 1895, ao descrever a perda progressiva da tensão muscular após estímulos progressivos e obtendo melhora com o repouso.

A etiopatologia da doença permaneceu desconhecida até os estudos de Dale e Feldberg, que demonstraram a função da acetilcolina como um neurotransmissor na placa motora. O papel da autoimunidade ficou claro quando estudos demonstraram o benefício da plasmaférese nesses pacientes.

A doença tem início, normalmente, entre 15 e 35 anos de idade. Caracteriza-se por dois picos de incidência: entre a segunda e a terceira décadas, mais frequente entre mulheres; entre 50 e 70 anos de idade, mais comum no sexo masculino.

 

Fisiopatologia

 

A MG é uma doença da junção neuromuscular, em que os pacientes evoluem com fraqueza e cansaço progressivo com atividade física, curso de exacerbação/remissão evoluindo com piora progressiva até 1 ano do diagnóstico.

A doença é autoimune, e são formados anticorpos antirreceptores de Ach, os quais estão presentes em 86% dos casos. O papel do timo é importante: 70% dos pacientes têm aumento do timo; de 10 a 15% têm timoma. Assim, é fundamental fazer a avaliação diagnóstica com tomografia computadorizada (TC) de tórax.

Na junção neuromuscular normal, a acetilcolina é liberada da membrana pré-sináptica, de forma espontânea ou por um impulso nervoso, levando à produção de potenciais elétricos na placa motora; se a amplitude desse potencial é suficiente, tem-se uma ação que se propaga ao longo da fibra muscular desencadeando a liberação de cálcio das reservas internas e provocando a contração muscular.

A junção neuromuscular dos pacientes com MG apresenta alterações significativas em comparação com a junção neuromuscular normal, as quais incluem redução do número de receptores da acetilcolina, aumento do tamanho da junção neuromuscular, destruição de terminais nervosos na placa motora e diminuição de comprimento da membrana pós-sináptica.

O papel dos autoanticorpos na MG é bem determinado na literatura, com os mesmos aparecendo em 80 a 90% dos pacientes com a doença nas formas generalizadas; modelos experimentais demonstram, ainda, que a transferência de autoanticorpos entre espécies animais reproduz a doença.

Cerca de 10 a 20% dos pacientes não apresentam autoanticorpos positivos. Acredita-se, nesses casos, que existam anticorpos circulantes que não são detectáveis pelas técnicas de radioimunoensaio atuais.

A imunidade celular também exerce um papel na fisiopatologia da MG, e as células T respondem aos estímulos de anticorpos contra receptores da acetilcolina e in vitro, podendo influenciar a sua produção.

Anormalidades tímicas são descritas em 75% dos pacientes com MG, ocorrendo hiperplasia em 85% dos casos e tumores em 15%; anticorpos contra tirosina quinase específica de músculos estriados (anti-MuSK) são encontrados em 90% dos pacientes com MG e timoma; sugere-se que células mioides do timo sirvam como antígenos para a produção de autoanticorpos na MG.

 

Características Clínicas e Classificação

 

A manifestação clássica da doença é a ocorrência de fraqueza e de fatigamento de músculos após esforço repetido ou sustentado, com melhora com o repouso. Os sintomas apresentam variação, em termos de intensidade, tanto em dias diferentes quanto no mesmo dia.

O Quadro 1 apresenta alguns fatores que podem influenciar a piora dos sintomas em pacientes com MG.

 

Quadro 1

 

FATORES PRECIPITANTES DE PIORA DE SINTOMAS NA MIASTENIA GRAVE

                    Exercício físico

                    Temperaturas altas

                    Estresse emocional

                    Infecções

                    Medicações (fenitoína, aminoglicosídeos, antibióticos, anestésicos locais)

                    Cirurgia

                    Menstruação

                    Hipertireoidismo

                    Hipocalemia e hipofosfatemia

 

Os músculos mais comumente afetados são o elevador da pálpebra superior e a musculatura extraocular, com aparecimento de diplopia em 92% dos pacientes. Também são frequentes a ptose palpebral e a visão borrada. Ao pedir para o paciente olhar fixamente para cima ou abrir e fechar repetidamente os olhos, observa-se a ocorrência de diplopia e de ptose palpebral, bem como de oftalmoplegia completa e de nistagmo; a musculatura pupilar, por sua vez, é poupada.

Os sintomas oculares tendem a piorar após a leitura prolongada ou ao final do dia. O acometimento da musculatura de expressão facial é menos comum e, nesse caso, os pacientes podem apresentar face sem expressão. Cerca de um terço dos pacientes apresenta dificuldade de mastigação e deglutição. Em caso de acometimento da musculatura faríngea, pode haver regurgitação nasal e, na hipótese de fraqueza concomitante de língua, disartria e voz anasalada.

O acometimento apendicular e da musculatura do pescoço ocorre em 30% dos casos, com predominância da musculatura proximal, sendo que, em apenas 3% dos casos, o predomínio é distal. A crise miastênica aguda é a manifestação mais grave da MG. Nesse caso, os pacientes podem apresentar insuficiência respiratória secundária, fraqueza da musculatura diafragmática e dos músculos respiratórios acessórios.

As crises graves são caracterizadas por uma capacidade vital forçada menor que 1 litro. Caso não seja possível realizar a prova de função pulmonar, pode-se solicitar ao paciente que conte até o número 20 após inspiração máxima; a incapacidade de realizar essa tarefa se correlaciona com crise com comprometimento respiratório grave. A sensibilidade, a coordenação e os reflexos, em geral, são normais na propedêutica neurológica.

As diretrizes do Ministério da Saúde utilizam os critérios de Osserman e Genkins para classificar a MG, sumarizados no Quadro 2. Os pacientes com doença confinada aos músculos oculares apresentam positividade de autoanticorpos em apenas 50% dos casos. Aqueles que persistem com sintomas puramente oculares após 2 anos do início da doença mantêm-se apenas com sintomas oculares em 90% dos casos.

 

Quadro 2

 

CLASSIFICAÇÃO DA MIASTENIA GRAVE CONFORME DIRETRIZES DO MINISTÉRIO DA SAÚDE

Grupo 1: Ocular

15?20%

Ptose, diplopia

Grupo 2a: Generalizada leve

30%

Envolvimento ocular e de extremidades, sem sinais bulbares proeminentes

Grupo 2b: Generalizada moderada-grave

20%

Sinais oculares ou bulbares, envolvimento variável da musculatura apendicular, sem crises presentes

Grupo 3: Aguda fulminante

10%

Sinais generalizados com envolvimento bulbar proeminente, com crises presentes

Grupo 4: Grave de instalação tardia

10?15%

Generalizada, sinais bulbares proeminentes e crises presentes

 

Cerca de 10% dos pacientes com MG têm timoma associado com prevalência que aumenta com a idade. Os indivíduos com doença precoce costumam apresentar hipertrofia tímica, enquanto aqueles com doença de instalação tardia, atrofia de timo. O HLA-DR3 e HLA-B8 são associados com a doença precoce, enquanto HLA-DR2 e HLA-B8, com a doença tardia.

A doença precoce é três vezes mais comum em mulheres. Os timomas costumam apresentar anticorpos antiacetilcolina positivos. Os pacientes com anticorpos anti-MuSK musculares, que representam cerca de 1 a 10% dos casos de MG ? sendo que de 1 a 3% apresentam anticorpos anti-LR4 ? constituem um subgrupo que não consta da classificação brasileira.

Considerando, ainda, que a idade de início da doença, a presença dos autoanticorpos descritos e de timoma são circunstâncias que afetam a evolução e o tratamento da MG, outras classificações são propostas. Sendo assim, os pacientes podem ser divididos em outros grupos, conforme as características descritas a seguir:

               MG de início precoce: a idade de início <50 anos, com hiperplasia de timo associada;

               MG de início tardio: a idade de início >50 anos, com atrofia do timo;

               MG associada a timoma;

               MG com anticorpos anti-MuSK;

               MG com anticorpos anti-LR4;

               MG ocular: sintomas apenas na musculatura periocular;

               MG sem autoanticorpos detectáveis.

 

O grupo de MG sem anticorpos detectáveis é heterogêneo; alguns desses pacientes apresentam baixa afinidade, podendo ter autoanticorpos não detectáveis pelos métodos utilizados, e outros têm autoanticorpos contra outros componentes da membrana pós-sináptica; outros, ainda, sem anticorpos contra receptores da acetilcolina podem ter autoanticorpos anti-MuSK.

Pacientes MG com um timoma têm, em mais de 90% dos casos, autoanticorpos contra receptores de acetilcolina detectáveis no soro. Nesses casos, é recomendável, além da dosagem de autoanticorpos contra acetilcolina, a de anticorpos anti-MuSK, bem como a realização de TC de tórax para avaliação do mediastino anterior.

Cerca de 15% dos pacientes com MG apresentam outras doenças associadas, sobretudo autoimunes, e principalmente em pacientes com doença de início precoce. Dentre elas, a tireoidite é a mais comum, seguida de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e anemia perniciosa.

Outras condições menos frequentes incluem polimiosite, síndrome de Poems, neuromiotomia e encefalite autoimune, além de miocardite. A neuromielite ótica é uma condição rara que tem sido especificamente descrita em associação com MG. O risco de neoplasias malignas, com exceção do timoma, não é aumentado nessa população.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico da MG pode ser feito com base apenas nas manifestações clínicas. Todavia, é recomendável a realização de alguns exames complementares antes de iniciar o tratamento a longo prazo, os quais são listados a seguir.

 

Eletroneuromiografia (ENMG). Durante o exame, é indicada a realização do teste da estimulação elétrica repetitiva, o qual será positivo caso seja registrado um decremento do potencial de ação muscular composto evocado maior que 10%, quando comparado entre o primeiro e o quarto ou quinto estímulos. O teste apresenta sensibilidade de 75% para o diagnóstico. Caso esse exame seja normal, e permaneça a suspeição diagnóstica, recomenda-se a realização da eletromiografia de fibra única, que apresenta uma sensibilidade de 99%, excluindo a MG caso o teste seja negativo.

 

Testes sorológicos. A sensibilidade do radioimunoensaio para o anticorpo contra o receptor de acetilcolina é de 80 a 85% nos casos de MG generalizada e de 50 a 60% nos de miastenia ocular. O exame é altamente específico para o diagnóstico da doença, mas os títulos não se correlacionam com a gravidade. Em pacientes com anticorpo contra receptor da acetilcolina negativo, pode-se solicitar o anticorpo anti-MuSK; é muito rara a concomitância da positividade dos dois autoanticorpos.

 

Teste do edofrônio ou do tensilon. Constituem as melhores alternativas para confirmação diagnóstica da doença. É necessário que o paciente, no momento do teste, tenha algum dado objetivo de fraqueza muscular, como ptose palpebral ou alguma situação similar.

É efetuada a aplicação de 1?2mg da medicação e observada a resposta em 60 segundos; apenas em caso de não haver resposta, é recomendada a aplicação dos restantes 8?9mg da ampola. O teste tem um risco pequeno de bradicardia, mas esta pode ser grave; assim, ele é realizado apenas em circunstâncias em que seja necessário o diagnóstico com urgência. Uma resposta positiva do teste é a melhora significativa dos sintomas de fraqueza.

Outro teste útil é colocar uma bolsa de gelo nas pálpebras de pacientes com ptose palpebral. Ocorre melhora da MG em cerca de 80% dos casos, porém não há melhora da ptose palpebral associada a outras etiologias. A concomitância de doenças imunes é comum em pacientes com MG, sobretudo doenças da tireoide. Por isso, é importante dosar os hormônios tireoidianos, já que o hipertireoidismo é um fator de piora da MG.

A pesquisa com TC de tórax de hiperplasia ou neoplasia tímica também é recomendada. Outros exames indicados são: hemograma, função renal e hepática, eletrólitos, velocidade de eritrossedimentação (o seu aumento sugere a presença de outras doenças imunes associadas).

O principal diagnóstico diferencial é relacionado a outras causas de paralisia flácida sistêmica ou de nervos cranianos. O uso de medicações como aminoglicosídeos, penicilamina, bloqueadores neuromusculares e procainamida pode causar fraqueza muscular. As lesões intracranianas com efeito de massa ou lesões de tronco encefálico podem causar achados oculares de nervos cranianos que mimetizam a miastenia.

A síndrome miastênica de Lambert-Eaton, anatomicamente, acomete a junção pré-sináptica em contraste com o acometimento pós-sináptico visto na MG. As principais diferenças entre as duas síndromes estão sumarizadas no Quadro 3.

 

Quadro 3

 

CARACTERÍSTICAS DA MIASTENIA GRAVE E DA SÍNDROME MIASTÊNICA DE LAMBERT-EATON

Achados

MG

Síndrome miastênica de Lambert-Eaton

Apresentação inicial

Comumente, fraqueza de musculatura ocular

Comumente, fraqueza apendicular

Progressão

Craniocaudal

Dos membros para a face

Exercício

Piora a fraqueza

Melhora a fraqueza

Tumores associados

Timoma

Carcinoma de pulmão de pequenas células

Reflexos tendíneos

Normais ou aumentados

Diminuídos ou ausentes

Distúrbios autonômicos

Ausentes

Presentes

Autoanticorpos

Anticorpos contra receptores de acetilcolina

Anticorpos contra canais de cálcio na membrana pré-sináptica

Estimulação repetida nervosa

Resposta diminui

Resposta aumenta

MG: miastenia grave.

 

Para o diagnóstico da MG, são necessários, pelo menos, três dos critérios listados a seguir, sendo, no mínimo, um deles com base em achados de exames complementares. Os critérios específicos são os seguintes:

               Fraqueza adquirida de músculos voluntários, incluindo aqueles inervados por nervos cranianos;

               Flutuação e fatigamento;

               Resposta eletromiográfica com decremento de amplitude do potencial muscular de, pelo menos, 10% após estimulação repetitiva a 3?5Hz;

               Melhora clínica objetiva após instituição de medicamentos anticolinesterásicos realizada em centro de referência;

               Eletromiografia de fibra única positiva (com jitter médio maior que 20µ);

               Concentração de anticorpos antirreceptores de acetilcolina maior que 1nM.

 

Crise Miastênica

 

A manifestação de maior gravidade da MG é quando os pacientes evoluem com disfunção respiratória, na maior parte das vezes com necessidade de suporte ventilatório invasivo. É um evento potencialmente fatal que acomete até 15% dos indivíduos com a forma generalizada da doença. A mortalidade diminuiu de 40%, na década de 1970, para, aproximadamente, 4 a 5%, segundo as estatísticas mais recentes, sobretudo devido à melhora das medidas de suporte.

Os pacientes com crise miastênica têm indicação de internação em unidade de terapia intensiva. O esteio do tratamento são as medidas de suporte, considerando que a hipoventilação é o maior risco nesses casos. O suporte ventilatório é a principal medida a ser adotada nesse caso.

O uso de imunoterapias como plasmaférese e imunoglobulina também pode ter influenciado a melhora de prognóstico. Nesses casos, é recomendada a redução ou a interrupção do medicamento anticolinesterásico devido aos efeitos colaterais, como aumento de secreções, por exemplo, e ao up-regulation que pode ocorrer nos receptores de acetilcolina com a interrupção quando é reintroduzida a medicação.

O tratamento de infecções ou outros fatores precipitantes concomitantes é fundamental no manejo de pacientes com crise miastênica. É indicado o uso de imunoglobulina ou plasmaférese. Tanto a plasmaférese quanto a imunoglobulina endovenosa (1g, por 2 dias) são eficazes, e a resposta clínica é rápida com efeito em geral em 2?3 dias e, por vezes, com uma resposta drástica ainda mais precoce.

A pulsoterapia endovenosa com glicocorticoides pode ser associada, nesses casos, à medicação anticolinesterásica, e deve ser interrompida ou diminuída durante a fase aguda da crise miastênica. Caso os pacientes não apresentem resposta, é indicada a associação dessas terapias ou o uso de doses aumentadas delas. Em casos refratários, pode ser tentado o rituximabe. Esses pacientes, mesmo refratários, podem eventualmente apresentar resposta terapêutica tardia.

 

Tratamento Ambulatorial

 

O tratamento padrão é com inibidores da acetilcolinesterase em doses padronizadas, mas flexíveis e com alterações sempre que necessário, com a piridostigmina sendo a droga de escolha em todos os subgrupos da doença. O benefício dos inibidores da acetilcolinesterase piridostigmina é significativo em particular em pacientes com autoanticorpos contra os receptores da acetilcolina positivos. A neostigmina é outra opção, e apresenta resposta mais rápida.

A dose inicial de piridostigmina, em adultos, é de 30?60mg, via oral, a cada 6 horas. Em crianças, a dose inicial é de 1mg/kg. A dose deve ser gradualmente ajustada, se necessário, à medida que há o controle dos sintomas miastênicos e a redução dos efeitos adversos. A maioria dos adultos requer 60?120mg, a cada 4?6 horas, podendo ser utilizadas doses de até 720mg/dia.

Em pacientes com excelente resposta, pode não ser necessário o uso de drogas imunossupressoras. Os agentes imunossupressores mais utilizados são os glicocorticoides, sendo particularmente seguros em gestantes; sua indicação principal é em pacientes com sintomas refratários ao uso dos inibidores da acetilcolinesterase.

Inicialmente, é recomendado o uso de doses baixas de 15?20mg/dia com incrementos de 5mg a cada 4?5 dias, mantendo-se a menor dose possível que apresente melhora dos sintomas, lembrando que essas medicações podem causar miopatia, o que pode contribuir para piora da fraqueza muscular. Uma dose de 60?80mg pode ser necessária; alguns autores recomendam o uso da medicação em dias alternados.

A azatioprina é o segundo imunossupressor mais utilizado ? tem um perfil relativamente bom de efeitos colaterais e pode ser utilizado a longo prazo. Um estudo mostrou que a combinação de prednisona com azatioprina foi melhor que o uso de glicocorticoide isolado; a resposta clínica, entretanto, é lenta, devendo-se esperar, pelo menos, 2 meses antes do aumento de dose. A dose inicial é de 50mg/dia, podendo ser aumentada até 2?3mg/kg/dia.

O micofenolato de mofetila é considerado uma alternativa nesses casos; todavia, apesar dos resultados promissores em estudos abertos, o benefício não foi confirmado em estudos randomizados. Ainda assim, em pacientes com MG moderada ou grave, a maioria dos autores prefere o seu uso à azatioprina. O metotrexato é outra opção estudada, mas que deve ser considerada apenas em pacientes sem resposta com os imunossupressores habituais.

A ciclosporina também só deve ser considerada em MG generalizada sem resposta à terapia habitual. O seu uso é melhor documentado que o micofenolato e o metotrexato, mas seus efeitos colaterais tornam a medicação pouco atraente, de modo que não se pode recomendá-la de forma indiscriminada. Recentemente, o rituximabe está sendo estudado, com resultados iniciais promissores; deve ser reservado, entretanto, para pacientes com forma grave de MG sem resposta a outros tratamentos.

Todos os pacientes com timoma devem ser submetidos à timectomia, pois é necessária a erradicação do tumor, embora a melhora clínica nem sempre seja significativa. Pacientes com hiperplasia tímica têm duas vezes mais chance de apresentar melhora caso sejam submetidos à timectomia, porém esta não é indicada rotineiramente nesses pacientes. Aqueles com anticorpo anti-MuSK positivo representam um subgrupo de pacientes com potencial efeito benéfico.

A timectomia não deve ser realizada em indivíduos com sintomas puramente oculares, exceto na presença de timoma. O paciente deve estar em uma condição estável no momento da cirurgia, e deve ser considerado o tratamento com plasmaférese ou ?-globulina no pré-operatório se houver piora dos sintomas após o procedimento cirúrgico.

Esse tratamento garantirá uma recuperação rápida e neutralizará complicações pós-operatórias. A timectomia deve ser considerada precocemente em pacientes com doença de instalação rápida. A imunoglobulina endovenosa e a plasmaférese, fora da circunstância de pós-procedimento cirúrgico, são recomendadas apenas nos casos de crises miastênicas agudas.

Ressalta-se que algumas medicações podem piorar o curso da MG e, por esse motivo, devem ser evitadas em pacientes que serão submetidos a procedimentos cirúrgicos. O propofol é o fármaco de escolha nesse caso. Entre os bloqueadores neuromusculares, a primeira opção é o atracúrio, devendo ser usado um quinto da dose habitual.

 

Referências

 

1-Longo Dl. Myasthenia gravis. New Eng J Med 2016; 375: 2570-2581.

2-Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J 2004;80:690–700.

3- Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) Miastenia Gravis 2010. Disponível em http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2010/prt0029_10_05_2010.html.

4- Scherer K, Bedlack RS, Simel DL. Does this patient have myasthenia gravis? JAMA. 2005;293:1906-14.

5- Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009;8:475-90.

6-Gilhus NE et al. Myasthenia Gravis: a review of available treatment approaches. Autoimmune Diseases Volume 2011, Article ID 847393.

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