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Síndrome Hemofagocítica Atualização

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 06/02/2018

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A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) é descrita como um distúrbio familiar com excesso de ativação imune resultando em hipercitocinemia e macrófagos ativados, podendo ter evolução agressiva e representando risco de vida considerável. Pode ocorrer na forma familiar que se apresenta na infância com febre protraída, hepatoesplenomegalia e citopenias. Apesar de ocorrer em qualquer faixa etária, afeta sobretudo crianças até 18 meses de idade.

Uma forma secundária, também denominada de esporádica, tem sido descrita, sendo particularmente associada com infecção e ocorrendo principalmente em adultos. Nesse caso, há hipercitocinemia e ativação de linfócitos e macrófagos de forma proeminente e exagerada, causando risco de vida.

Sabe-se que, em quadros sépticos, a ativação patogênica do sistema imune dá origem a uma expansão clonal de linfócitos T e liberação de citocinas inflamatórias, conforme o processo de infecção é controlado pelas células Natural Killer (NK), que induzem a apoptose desses linfócitos clonais interrompendo o processo. As infecções são um fator precipitante tanto nas formas primárias, quanto nas secundárias da patologia.

Para discutir este tema, é necessário recordar a nomenclatura apropriada para cada variável dessa síndrome, listada a seguir:

LHH primária ou familiar: ocorre devido a mutações de proteínas essenciais para a apoptose como a perforina. Quando essa apoptose falha, ocorre hipercitocinemia e infiltração tecidual incontrolada por linfócitos T e macrófagos ativados, causando febre, choque, coagulopatia e disfunção orgânica.

Síndrome hemofagocítica (SHF) secundária ou adquirida ou esporádica: ocorre sobretudo em adultos; nesse caso, um fator precipitante claro como infecção está presente. O termo pode causar confusão, pois pressupõe que esses pacientes não apresentem alterações genéticas, o que nem sempre é verdadeiro.

Síndrome de ativação de macrófagos (SAM): também denominada de SHF reacional, termo que já foi usado para definir a SHF secundária devido ao importante papel da ativação macrofágica na fisiopatologia da doença. Atualmente, o termo é reservado para definir os casos de SHF que ocorrem na artrite reumatoide juvenil.

 

Fisiopatologia

 

A causa da disfunção, nos casos secundários, é pouco clara, mas sua imunopatologia é semelhante à linfo-histiocitose primária. A SHF tem como características principais a resposta inflamatória excessiva e a destruição tecidual. Esse quadro inflamatório excessivo é secundário à ausência de regulação por linfócitos a macrófagos ativados. Os macrófagos, na síndrome, secretam citocinas em grande quantidade levando à lesão tecidual.

Outras células particularmente envolvidas são as células NK, que correspondem a 10-15% dos linfócitos e, na síndrome, não realizam de forma adequada a sua função de eliminar macrófagos e linfócitos ativados. O processo de eliminação desses macrófagos é dependente da perforina, sendo que a maioria dos defeitos genéticos primários causadores da síndrome está relacionada à síntese da perforina.

Outro papel dos macrófagos ativados, além da produção de citocinas e da apresentação de antígenos, é a atividade de fagocitar células hospedeiras, em particular eritrócitos, plaquetas ou leucócitos sanguíneos - o exame histológico revela a presença dessas células, ou dos fragmentos delas, no interior dos macrófagos. A produção excessiva e permanente de citocinas também é comum, sendo evidenciada pelas altas concentrações séricas, a exemplo de interferon, TNF-a e interleucinas IL-6, IL-10 e IL-12.

Os fatores precipitantes são essenciais para a ocorrência da forma secundária da doença. Em adultos, ocorre, com frequência, em infecções por vírus Epstein-Barr (EBV) e outros herpes-vírus. Outros patógenos como parvovírus, vírus da hepatite, Staphylococcus aureus, bactérias gram-negativas, fungos, agentes parasitas e doenças reumatológicas podem ser agentes causais.

As doenças linfoproliferativas e autoimunes também são um fator precipitante bem caracterizado na literatura. Entre as doenças imunes, se destacam como fatores precipitantes a artrite reumatoide e a doença de Kawasaki (DK) - uma forma de vasculite que ocorre sobretudo na infância. Pacientes com imunodeficiências secundárias como a síndrome da imunodeficiência adquirida (Sida), ou síndromes de imunodeficiência primária como a síndrome de Griscelli e a síndrome de Chediak-Higashi (SCH), também podem apresentar, com mais frequência, SHF.

É possível que certos tipos de HLA possam predispor a essas alterações, mas as principais alterações genéticas precipitantes são as que envolvem a produção de perfornina. O principal achado histopatológico desses pacientes é a LHH. Essa síndrome é relativamente comum, podendo ocorrer em 12% dos indivíduos com síndrome da resposta inflamatória sistêmica e em até 60% dos pacientes com sepse e trombocitopenia. Foi descrita infecção pelo vírus H1N1 e pelo influenzavírus H5N1. Os fatores precipitantes da SHF serão abordados com mais detalhes neste texto.

 

Epidemiologia

 

A SHF ocorre sobretudo na população pediátrica, estimando-se que 1 a cada 3 mil crianças internadas pode desenvolver a patologia. Apesar de ocorrer predominantemente em crianças, a doença é descrita em qualquer faixa etária, incluindo pacientes com mais de 70 anos de idade. A sua incidência real não é fácil de ser estabelecida, pois, com frequência, há dificuldade em se confirmar o diagnóstico.

 

Fatores Precipitantes

 

As infecções são o fator precipitante mais comum da SHF, sobretudo as virais. Dentre os vírus, se destacam: EBV, citomegalovírus, parvovírus, vírus do herpes simples, vírus varicela-zóster, vírus do sarampo, herpes vírus humano-8, influenzavírus H1N1, H5N1, parechovirus e HIV - podendo aparecer esses agentes de forma isolada ou em associação. Tem sido descrita o aparecimento da SHF após início de terapia anti-retroviral para HIV.

A SHF pode, ainda, ocorrer em infecções bacterianas como brucelose, por bactérias gram-negativas, estafilococos, bem como pode estar associada à tuberculose. Doenças parasitárias como a leishmaniose e a malária, assim como infecções fúngicas são também causas descritas. As neoplasias, em especial as linfoides como linfomas e leucemias, estão associadas ao aparecimento da SHF - essa pode ocorrer também em neoplasias mieloides e tumores sólidos, embora seja menos frequente.

As doenças reumatológicas também são fatores precipitantes clássicos da SHF, sendo essa associada à artrite reumatoide juvenil ou à doença de Still - nesse caso, é denominada de SAM. Outras doenças autoimunes associadas incluem poliarterite nodosa, dermatomiosite, doença mista do tecido conectivo, esclerodermia, síndrome de Sjogren, sarcoidose, vasculites, entre outras.

As síndromes de imunodeficiências, da mesma forma que as infecções bacterianas e fúngicas crônicas, podem cursar com SHF, assim como ocorre no caso de doença granulomatosa crônica ou de síndrome de Job.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Muitas doenças aparecem no diagnóstico diferencial da SHF; quadros sépticos, por exemplo, podem ser difíceis de se diferenciar da doença. Níveis muito altos de lactato desidrogenase (DHL) e ferritina, bem como achados neurológicos, são sugestivos de SHF.

Quadros encefalíticos também são descritos como um diferencial. Existe uma entidade denominada de síndrome autoimune linfoproliferativa, na qual ocorre uma desregulação imune que leva à expansão da população de linfócitos autorreativos. Podem ocorrer hepatoesplenomegalia, exantema e citopenias associadas.

A chamada síndrome de Dress - reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (em inglês, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) é uma reação de hipersensibilidade induzida por medicamentos que pode ser grave e acometer órgãos como fígado, pulmões, entre outros, simulando quadros de hemofagocitose. A presença de eosinofilia ajuda a diferenciar as duas situações, e, na síndrome de Dress, não há aumentos significativos de ferritina e citopenias, como sucede no caso de SHF.

A DK pode cursar com exantema, linfadenopatia, pleocitose liquórica e hipertrigliceridemia, podendo confundir-se com a SHF; a doença também pode ser, além de diagnóstico diferencial, um fator precipitante para o desenvolvimento de SHF.

A púrpura trombocitopência trombótica (PTT) e a síndrome hemolítico-urêmica (SHU) podem causar dano endotelial, trombose, anemia, febre, insuficiência renal, todos achados que podem ocorrer na SHF. A anemia da PTT e da SHU é microangiopática, com presença de esquizócitos no sangue periférico, o que não ocorre na SHF.

A reação enxerto-hospedeiro que ocorre em transplantes de órgãos e em transfusões sanguíneas pode cursar com quadro de febre, erupções cutâneas, pancitopenia e elevação de enzimas hepáticas; a ferritina pode estar elevada também - o que dificulta o diagnóstico diferencial, de modo que a história transfusional e as alterações histológicas ajudam a diferenciar as duas condições.

A SCH, além de fator precipitante, pode ser um diagnóstico diferencial, pois cursa com citopenias e alterações neurológicas que podem mimetizar um quadro de SHF; o mesmo pode ocorrer com a síndrome de Griscelli, que é outra forma de imunodeficiência que pode ter apresentação dramática.

 

Quadro Clínico

 

Os pacientes apresentam-se, quase que invariavelmente, com febre, na maioria das vezes prolongada (mais de 7 dias) e, durante a sua evolução, as manifestações clínicas costumam variar, pois múltiplos órgãos podem estar envolvidos.

Uma das formas de manifestação da SHF, portanto, é como febre de origem indeterminada. Uma numerosa série revelou que a hepatomegalia ocorre em 95% dos casos e a esplenomegalia, em mais de 90% dos pacientes com linfadenopatia, envolvendo cerca de um terço dos casos.

Sintomas neurológicos como confusão mental, convulsões e ataxia são frequentes, podendo também haver paralisia de nervos cranianos, sinais meníngeos com alterações liquóricas e hipertensão intracraniana. Nas formas familiares da SHF, o envolvimento neurológico é descrito, em algum momento da evolução, em mais de 60% dos pacientes.

O diagnóstico da SHF se baseia em critérios diagnósticos HLH-2004. Muitos estudos mostram hiperferritinemia significativa nesses pacientes, sendo que o melhor teste para o diagnóstico é o aspirado de medula óssea. O rash cutâneo, por sua vez, ocorre em cerca de 25 a 30% dos casos. A forma de manifestação cutânea é variável, sendo descritas eritrodermias, rash petequial e púrpura.

A diarreia é um sintoma frequente, podendo ser profusa e com características inflamatórias e envolvendo até 30% dos indivíduos. Como as citopenias são frequentes, os pacientes podem apresentar manifestações secundárias a elas, como sangramentos, que podem ser generalizados, quando associados a alterações de coagulações, simulando um quadro de coagulação intravascular disseminada.

Os pacientes podem evoluir com hipotensão, que, por ser fortemente associada a febre, tem como diagnóstico diferencial quadro de sepse grave; os doentes, com frequência, precisam de vasopressores, muitas vezes em doses altas.

Apesar de ser uma ocorrência rara, o envolvimento do pulmão durante a evolução da síndrome pode se manifestar como uma apresentação clínica dramática, com infiltrados retículo-nodulares, consolidações e, inclusive, cavitações; as lesões podem acompanhar a distribuição perivascular similando vasculites.

 

Exames Complementares

 

Muitas alterações laboratoriais acompanham o quadro da SHF. As principais delas são:

Citopenias: anemia e trombocitopenia ocorrem em mais de 80% dos pacientes.

Alterações hepáticas: ocorrem na maioria dos pacientes, podendo haver diferentes formas, como aumento de enzimas hepáticas, como nas hepatites (aumentos maiores que 3 vezes os níveis de transaminases ocorrem em cerca de 60?70% dos casos); a hiperbilirrubinemia ocorre em cerca de 80% dos pacientes, podendo chegar a níveis superiores a 25mg/dL. Alterações colestáticas com aumento da fosfatase alcalina e ?-glutamiltransferase (GGT) também são descritas.

Hipertrigliceridemia: descrita em mais de 80% dos pacientes; quando em níveis extremamente elevados, pode ser associada a alterações hepáticas;

Alterações imunológicas: ocorrem com frequência no contexto de uma imunodeficiência, mas pode ser causa secundária de alterações imunes, sobretudo hipogamaglobulinemia.

Hiperferritinemia: aumento de ferritina é descrito em mais de 90% dos casos, com níveis superiores a 5.000ng/mL em 42% e níveis superiores a 10.000ng/mL em 25% dos pacientes; níveis acima de 5.000ng/mL são incomuns em outras doenças, e podem ser uma pista importante para o diagnóstico da SHF, pois é um achado relativamente específico - o valor mínimo de ferritina, para ser considerado o diagnóstico, é de 500ng/mL.

Alterações da coagulação: são relativamente comuns, sobretudo pelas alterações hepáticas associadas e pela coagulação intravascular disseminada; a hipofibrinogenemia é descrita em mais de 70% dos pacientes.

Pleocitose em líquido cefalorraquidiano: descrita em mais de 50% dos pacientes; implica em maior risco de complicações neurológicas e mortalidade geral.

Alterações eletrolíticas: os pacientes podem, com frequência, apresentar disfunção renal e hiponatremia por secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) secundária à SHF; alguns evoluem com necessidade de diálise.

Alterações na medula óssea: ocorre hemofagocitose em 25 a 100% dos pacientes no momento da realização do exame, podendo, a hemofagocitose, ocorrer apenas tardiamente, inclusive quando já começar a haver melhora clínica; a infiltração da medula óssea por macrófagos ativados é outro achado descrito; a celularidade pode ser alta, baixa ou normal. Deve-se pontuar que a hemofagocitose na medula óssea ou em outros tecidos não é patognômonica nem achado indispensável para o diagnóstico de SHF.

 

O Quadro 1 contém os exames recomendados para a avaliação de pacientes com SHF e o Quadro 2, alguns testes imunológicos que, quando disponíveis, podem auxiliar no diagnóstico dos pacientes.

 

Quadro 1

 

EXAMES RECOMENDADOS PARA A AVALIAÇÃO DE PACIENTES COM SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA

                    Hemograma completo

                    Estudos de coagulação - TP, TTPA, fibrinogênio e dímero-D.

                    Ferritina sérica

                    Testes hepáticos: transaminases, bilirrubina total, DHL.

                    Triglicérides

                    Procura de fator precipitante infeccioso - avaliação dependente das manifestações clínicas, podendo serem solicitados, para esse fim, culturas de sangue, medula óssea, urina, líquido cefalorraquidiano e outros fluidos corporais potencialmente infectados, títulos virais e da polimerase quantitativa, testes de reação em cadeia para o EBV, CMV, adenovírus e outros vírus suspeitos.

                    Aspirado de medula óssea - indicado em todos os pacientes, pode ser repetido durante o tratamento para acompanhar a evolução do paciente.

                    USG abdominal - em caso de dúvida quanto à presença de esplenomegalia.

                    RNM do cérebro - em caso de existirem sintomas neurológicos associados, podendo ocorrer infiltrações parameníngeas, efusões subdurais, necrose e outras anormalidades.

                    ECG - indicado em todos os pacientes.

                    RX de tórax - indicado em todos os pacientes.

                    ECO - indicado em pacientes com manifestações que sugerem envolvimento cardíaco, o que é relativamente raro, ou em quadro de instabilidade hemodinâmica ou de efusão pericárdica suspeita.

                    TC de abdome, tórax ou pescoço - em caso de suspeita de malignidade em alguma dessas regiões.

 

CMV: citomegalovírus; DHL: lactato desidrogenase; EBV: vírus Epstein-Barr; ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma; RNM: ressonância nuclear magnética; RX: raio X; TC: tomografia computadorizada; TP: tempo de protrombina; TTPA: tempo de tromboplastina parcial ativada; USG: ultrassonografia.

 

Quadro 2

 

TESTES IMUNOLÓGICOS QUE PODEM AUXILIAR NO DIAGNÓSTICO DOS PACIENTES COM SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA

                    Testes de função de células NK

                    Pesquisa de níveis de CD 25 solúvel (soluble interleukin-2 receptor)

                    Citometria de fluxo - para avaliar a expressão na superfície celular de proteínas de perforina, principalmente.

                    Pesquisa de HLA

                    Pesquisa de mutações genéticas em pacientes com níveis de perforina baixos - teste disponível em raríssimos centros, em sua maioria fora do País.

HLA: antígeno de histocompatibilidade; NK: natural Killer.

 

Critérios Diagnósticos

 

Foram propostos, em 2004, critérios diagnósticos para a SHF. Na maior parte das vezes, entretanto, o diagnóstico da doença é firmado sem preencher os critérios necessários. A presença de cinco dos oito critérios clínicos descritos a seguir é suficiente para o diagnóstico de SHF:

               Febre (=38,5°C);

               Esplenomegalia;

               Citopenia de 2 ou mais séries - hemoglobina <9g/L, ou plaquetas <100.000 células/mm3, ou leucócitos <3.000 células/mm3, ou neutrófilos <1.000 células/mm3;

               Hipertrigliceridemia ou hipofibrinogenemia?- Triglicérides, em jejum, >3.0mmol/L ou 265mg/dL, ou fibrinogênio <1.5g/L ou 150mg/dL;

               Hemofagocitose - demonstrada na medula óssea, no baço, no fígado ou nos linfonodos;

               Baixa ou ausente atividade de células NK;

               Ferritina sérica >500µg/L (alguns autores usam ponto de corte mais restrito, de 3.000µg/L);

               CD 25 solúvel (soluble interleukin-2 receptor) >2.400U/mL ou acima de dois desvios padrões no ensaio laboratorial utilizado.

 

Também é um diagnóstico a identificação molecular de mutação genética associada à SHF primária, como as mutações PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, Rab27A, SH2D1A ou BIRC4. Deve-se considerar que esses critérios diagnósticos têm importância para definir os casos para ensaios clínicos; porém, na prática clínica, não é necessário que eles estejam preenchidos para se iniciar um tratamento específico. Nesse caso, o julgamento clínico do médico assistente tem precedência sobre os critérios diagnósticos.

É comum que um paciente apresente apenas três ou quatro dos oito critérios, mas também tenha sintomas associados de SNC, hipotensão e insuficiência renal ou respiratória. Assim, uma modificação dos critérios diagnósticos foi proposta; nesse caso, o diagnóstico requer três dos quatro achados clínicos (febre, esplenomegalia, citopenias, hepatite) mais um dos quatro marcadores imunológicos (hemofagocitose, aumento da ferritina, hipofibrinogenemia, alteração da função das células NK).

 

Tratamento

 

O início precoce da terapia é fundamental, já que pode haver morte em poucos meses em pacientes não tratados. Naqueles criticamente doentes, a mortalidade, quando não há tratamento, chega a 95% em 1?2 meses. Em pacientes clinicamente estáveis, e com níveis de ferritina e enzimas hepáticas pouco elevados, a conduta expectante é uma opção.

Nos casos secundários e em pacientes estáveis clinicamente, o tratamento ideal é do fator precipitante; em indivíduos com infecção por EBV, pode ser usado rituximabe, 375mg/m2, semanal, por 1 a 4 semanas, com tempo do tratamento determinado pela resposta clínica. Outra opção é a utilização de imunoglobulina endovenosa.

Em pacientes com leishmaniose, por sua vez, o uso de terapia específica para o parasita é suficiente para melhora e reversão da SHF. Em indivíduos com SAM associada a doenças reumatológicas, o tratamento com dexametasona é suficiente para remissão dos sintomas.

Em casos agudos, um protocolo aceito para o tratamento é a combinação de dexametasona e etoposídeo. A dose de etoposídeo é de 150mg/m2 em adultos ou 5mg/Kg em crianças, 2x/semana por 2 semanas, e 1x/semana por mais 6 semanas.

A dexametasona, por sua vez, é iniciada em dose de 10mg/m2 nas primeiras 2 semanas, sendo reduzida para metade nas 2 semanas subsequentes, sendo novamente reduzida pela metade nas semanas 5 e 6, até a retirada total da medicação em 8 semanas. Alguns autores recomendam utilizar, posteriormente, a ciclosporina em dose de 6mg/Kg, dividida, 2x/dia; o benefício dessa abordagem, entretanto, é incerto.

Em pacientes com envolvimento de sistema nervoso central, pode ser introduzido metotrexato intratecal, podendo ser associado à hidrocortisona; sendo 12mg do metotrexato e 15mg de hidrocortisona. A terapia intratecal é mantida até 1 semana após a normalização dos achados liquóricos e da remissão dos sintomas neurológicos.

Outros protocolos são aceitos para o tratamento, inclusive o uso de imunoglobulina endovenosa 1g/kg por 2 dias. Existem, ainda, relatos anedóticos de benefício com tratamento com agentes anti-TNF a. Para pacientes com linfoma e SHF, existem descrições de benefício com esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) com resposta em quase 60% dos pacientes.

Ainda é muito importante o tratamento de suporte, com suporte transfusional se necessário, com o objetivo de melhorar os sintomas de anemia com níveis de hemoglobina acima de 7g/dL e níveis de plaquetas acima de 50.000 células/mm3. Em pacientes sem resposta ao tratamento, deve ser considerada a indicação de transplante de medula óssea, sobretudo se o fator precipitante for neoplasia hematológica sem perspectivas de cura ou em recidiva da doença.

 

Referencias

 

1-Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunology and Clinics of North América 2002; 22(2).

2-McClain KL. Treatment and prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Disponível em www.uptodate.com acessado em 29 de março de 2014.

3-McClain KL. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Disponível em www.uptodate.com acessado em 29 de março de 2014.

4-Brandão-Neto RA et al. A very rare cause of dyspnea with a unique presentation on a computed tomography scan of the chest: macrophage activation syndrome. Jornal Brasileiro de Pneumologia ; 34(2): 118-120.  

5-Filipovich A. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Other Hemophagocytic Disorders. Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 293–313.

6-Rasche RA, Garcia-Orr R. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Chest 2011; 140 (4): 933-938.

7-Yu JT, Wang CY, Yang Y, et al. Lymphoma-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis: experience in adults from a single institution. Ann Hematol 2013; 92:1529.

8-Cetica V, Sieni E, Pende D, et al. Genetic predisposition to hemophagocytic lymphohistiocytosis: Report on 500 patients from the Italian registry. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:188.

Comentários

Por: Salomão Georges Kahwage Neto em 28/01/2018 às 19:29:56

"Importante, assunto atual e pouco conhecido dos médicos"

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