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Salicilatos

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/03/2018

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Os salicilatos são uns dos medicamentos mais antigos disponíveis na medicina. A disponibilidade generalizada do ácido acetilsalicílico aumenta as possibilidades de toxicidade acidental e intencional. A morbidade e a mortalidade aumentam significativamente quando a condição não é rapidamente identificada, se houver um atraso no início do tratamento, ou se os pacientes intoxicados não são tratados de forma agressiva.

Os salicilatos podem ainda estar presentes em soluções queratolíticas para pele e também podem estar disponíveis como agentes corantes, linimentos, agentes aromatizantes e produtos combinados.

 

Fisiopatologia

 

A absorção é variável e depende da forma de dosagem, da presença de alimentos e pH gástrico. A absorção gástrica costuma ser rápida com níveis máximos de salicilato geralmente ocorrendo em 1 a 2 horas; o uso de formulações entéricas pode atrasar os picos séricos da medicação. Em overdose, as concentrações pico de salicilato sérico podem não ser atingidas por horas.

O ácido acetilsalicílico revestido entérico exibe absorção errática em doses terapêuticas, e os níveis máximos podem ser adiados por horas após uma intoxicação. O salicilato altera o esvaziamento gástrico, o que pode explicar a absorção retardada em alguns casos. Após a absorção, o ácido acetilsalicílico é hidrolisado em ácido salicílico (salicilato) e é distribuído através dos tecidos do corpo, sendo que, em níveis terapêuticos, cerca de 90% dos saliciltatos são ligados às proteínas séricas.

À medida que as concentrações de salicilato aumentam e saturam os locais de ligação às proteínas, as concentrações livres (não ligadas) de salicilato aumentam. O salicilato sofre metabolismo hepático, em uma reação de glicinação que transforma a medicação em ácido salicilúrico, que é menos tóxico que o ácido salicílico e mais rapidamente excretado por via renal. O salicilato não ionizado pode ser reabsorvido por túbulos renais.

O salicilato tem múltiplas ações celulares e sistêmicas, entre elas:

               Inibição da ciclo-oxigenase, que diminui a síntese de prostaciclina, prostaglandinas e tromboxano, o que pode levar à lesão da mucosa gástrica e à disfunção plaquetária.

               Estimulação do quimiorreceptor na zona gatilho que causa náuseas e vômitos

               Ativação no centro respiratório da medula que causa náuseas e vômitos.

               Interferência no metabolismo celular, em múltiplas vias como o ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa, o que gera acidose metabólica.

 

Essas ações do salicilato apresentam consequências. A estimulação direta do salicilato no centro respiratório medular causa taquipneia, hiperpneia e alcalose respiratória. A alcalose respiratória é um achado precoce, mas a interferência no metabolismo celular causa acidose metabólica com ânion gap elevado.

O salicilato estimula o metabolismo dos músculos esqueléticos, o que provoca um aumento no consumo de oxigênio e na produção de CO2. A toxicidade neurológica pode prejudicar a ventilação, de modo que é incapaz de acompanhar o aumento da produção de dióxido de carbono, levando à acidose respiratória, sendo, geralmente, um achado tardio e potencialmente grave. A diminuição da ventilação também pode estar relacionada à intoxicação associada por outras substâncias.

O salicilato afeta, ainda, a homeostase de glicose periférica. Embora o salicilato cause mobilização de reservas de glicogênio, resultando em hiperglicemia, também é um potente inibidor da gliconeogênese. Por conseguinte, a euglicemia é o achado mais comum, podendo ocorrer hiperglicemia, e a hipoglicemia é uma possibilidade rara durante a toxicidade.

Estudos em animais demonstram que doses tóxicas de salicilato produzem uma diminuição profunda da concentração de glicose cerebral, apesar das concentrações normais de glicose sérica. Isso sugere que um paciente pode ser relativamente neuroglicopênico, mesmo que a glicemia seja normal. O salicilato pode causar danos corrosivos no trato gastrintestinal com dor abdominal, náuseas e vômitos e hematêmese ocasional. Isso pode levar à perda de volume, à alcalose metabólica e à hipocalemia. A indução gástrica foi relatada após ingestão significativa de ácido acetilsalicílico.

A inibição da atividade antiplaquetária é um efeito bem conhecido, muitas vezes desejado, do ácido acetilsalicílico (mas não outros produtos de salicilato), porém a hemorragia é uma complicação rara da intoxicação aguda, única e massiva. A intoxicação por salicilatos pode ainda alterar o sistema de coagulação e causar ototoxicidade.

 

Características Clínicas

 

As manifestações clínicas da toxicidade dos salicilatos dependem da dose ingerida, da duração da exposição, da idade e das comorbidades do paciente. Em crianças e idosos, a toxicidade dos órgãos finais pode ser vista com doses menores e níveis séricos mais baixos após uma intoxicação aguda.

Os sintomas iniciais costumam ser zumbido, perda auditiva, vertigem, náuseas, vômitos e diarreia, que podem ocorrer tão precocemente como 1 a 2 horas após a ingestão; os sintomas de ototoxicidade são normalmente reversíveis. Em pacientes com intoxicação severa, os sintomas progridem para alteração do estado mental, hiperpirexia e edema pulmonar não cardiogênico.

Inicialmente, os pacientes apresentam-se com taquipneia devido à alcalose respiratória induzida pelos salicilatos, mas, após 12 a 24 horas, a acidose metabólica (pH <7,35) ocorre principalmente em crianças <4 anos, e quase todas as crianças <1 ano de idade apresentam acidose.

As crianças pequenas podem ter uma alcalose respiratória, mas isso geralmente é transitório devido às suas reservas ventilatórias menores. Em crianças mais velhas (>4 anos de idade), o distúrbio acidobásico geralmente é um distúrbio misto com alcalose respiratória, acidose metabólica com ânion gap alterado associado com alcalose metabólica (pH >7,45).

Náuseas e vômitos podem ocorrer por múltiplos mecanismos, incluindo irritação direta da mucosa gástrica, diminuição da produção de prostaglandinas e perda de proteção da mucosa gástrica; hematêmese ocorre em até 50% dos pacientes em algumas séries. As alterações do estado mental podem ocorrer por toxicidade direta no sistema nervoso central (SNC), neuroglicopenia e edema cerebral; podem ocorrer convulsões, agitação, letargia, confusão, convulsão ou coma. A disfunção do SNC associada a edema cerebral é um sinal de toxicidade grave, exigindo um tratamento rápido e agressivo.

A insuficiência renal pode ser uma complicação significativa, que pode ocorrer pela alteração de prostaglandinas com vasoconstrição renal ou por hipovolemia associada à intoxicação por salicilatos, e raramente por nefrite intersticial. Outras complicações raras da toxicidade do salicilato incluem rabdomiólise, perfuração gástrica e hemorragia gastrintesntinal. Fatores associados prognósticos para a toxicidade aguda do salicilato incluem coma, febre, acidose respiratória, convulsão e disritmias cardíacas.

Os salicilatos podem, ainda, causar trombocitopenia e fragilidade capilar, além de afetar a agregação plaquetária, aumentando a tendência a sangramentos; em intoxicações graves, pode também ocorrer hipoprotrombinemia, aumentando a tendência hemorrágica. Os pacientes normalmente apresentam taquicardia sinusal, mas arritmias ventriculares são descritas em intoxicações muito graves, como um evento pré-terminal. Edema pulmonar não cardiogênico pode ocorrer e, eventualmente, síndrome do desconforto respiratório grave.

A dose de 10 a 30g em adultos pode ser associada com evolução fatal, mas doses tão baixas como 3g estão associadas com evolução para óbito em crianças. A correlação do nível sérico de salicilato e gravidade da intoxicação é relativamente pobre. A intoxicação crônica por salicilato em adultos geralmente se apresenta com anormalidades neurológicas, como letargia, estado mental alterado, irritabilidade e alucinações, particularmente em idosos.

A toxicidade pode se desenvolver mesmo com pequenos aumentos nas doses. As características clínicas da intoxicação crônica incluem hiperventilação, tremor, papiledema, agitação, pensamento paranoico, comportamento bizarro, déficits de memória, confusão e estupor. Náuseas e vômitos são menos comuns do que na toxicidade aguda do salicilato, enquanto o aumento dos testes de função hepática e o aumento do tempo de protrombina são mais frequentes.

As anormalidades neurológicas na intoxicação por salicilato crônica são inespecíficas e, muitas vezes, podem induzir os médicos em erro. A intoxicação crônica por salicilatos deve ser considerada em qualquer paciente com disfunção neurológica ou comportamental inexplicada, especialmente na presença de um distúrbio ácido-base misto, taquipneia, dispneia ou edema pulmonar inexplicado.

Em comparação com a toxicidade aguda, os adultos com toxicidade crônica de salicilato têm uma carga tecidual mais elevada de salicilato, levando a uma toxicidade mais significativa a uma concentração sérica mais baixa. A distinção entre a toxicidade aguda e crônica do salicilato pode não ser clara. O diagnóstico diferencial de um distúrbio acidobásico triplo com acidose com ânion gap elevado, alcalose metabólica e acidose respiratória observada na toxicidade do salicilato é limitado.

No entanto, na prática clínica ou em estágios iniciais de toxicidade, esse distúrbio acidobásico clássico pode ser difícil de avaliar. O diagnóstico diferencial é muito amplo e inclui, mas não está limitado a, sepse, cetoacidose diabética, insuficiência renal e hepática, cetoacidose alcoólica, envenenamento por metanol e etilenoglicol, intoxicação por ferro, teofilina e cafeína.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico de toxicidade pelos salicilatos é realizado com a correlação de uma história cuidadosa, exame físico e exames complementares. Os achados laboratoriais incluem uma acidose metabólica com ânion gap elevado e níveis séricos elevados de salicilato, com valores >40mg/dL associados à toxicidade. O nomograma de Done, que correlaciona os níveis de salicilato com tempo de ingestão pode subestimar a toxicidade grosseiramente, não devendo ser usado.

Uma armadilha no tratamento da toxicidade do salicilato é a utilização de uma única dosagem sérica; assim, deve ser realizada no início do manejo dosagem de salicilato sérica a cada 2 horas, pois a toxicidade por salicilato pode evoluir rapidamente. Preparações de revestimento entérico ou de liberação prolongada permanecem intactas no ambiente gástrico ácido, mas se dissolvem nos fluidos intestinais alcalinos.

A liberação de fármaco é, portanto, principalmente uma função do esvaziamento gástrico, e os níveis máximos podem não ser alcançados até 60 horas após a ingestão em uma intoxicação. Níveis de salicilatos acima de 100mg/dL são associados à toxicidade gravíssima, sendo indicação de terapia dialítica.

Os testes comercialmente disponíveis podem qualitativamente detectar o salicilato na urina, mas esses testes têm limitações. O nível sérico isoladamente não ajuda a determinar se o paciente está ou não intoxicado por salicilatos, e não pode ajudar a orientar o tratamento. Da mesma forma, o teste de cloreto férrico é muito sensível a pequenas quantidades de ácido salicílico, mas um resultado positivo não indica intoxicação por salicilato ou toxicidade.

Os níveis séricos de salicilato devem ser sempre obtidos em pacientes com salicilato ou suspeita de toxicidade salicilada. Os testes comercialmente disponíveis para a concentração sérica de salicilato são muito precisos. Os exames laboratoriais essenciais para pacientes com intoxicação por salicilatos incluem eletrólitos, glicemia, ureia e creatinina. Exames como gasometria arterial, radiografia de tórax e abdominal, eletrocardiograma, hemograma completo, cálcio sérico e análise de urina com determinação do pH da urina devem ser obtidos, conforme indicado clinicamente.

Como em qualquer ingestão, deve-se considerar também dosar o nível sérico do acetaminofeno. Algumas medicações com revestimento entérico são radiopacas e podem ser visíveis em uma radiografia abdominal. Um ânion gap normal não exclui a toxicidade pelo salicilato em pacientes com ingestão desconhecida. Deve-se realizar radiografia de tórax se houver desconforto respiratório ou sinais de congestão, e a tomografia computadorizada de crânio pode ser considerada no diagnóstico diferencial de alterações do nível de consciência.

 

Tratamento

 

As prioridades de tratamento incluem:

               Ressuscitação imediata com estabilização de via aérea, respiração e circulação.

               Correção da depleção do volume e alterações metabólicas.

               Descontaminação do trato gastrintestinal.

               Redução na carga de salicilato corporal.

 

Ao contrário de outros quadros de intoxicação, a entubação orotraqueal deve ser evitada, se possível; o período de apneia e hipoventilação associado com a entubação orotraqueal pode causar acidose respiratória, que, associada à acidose metabólica, pode levar à acidose grave. A entubação orotraqueal deve ser limitada a pacientes com hipoventilação documentada por gasometria arterial.

Os pacientes com hipotensão que não respondem à reposição volêmica, que pode ser expressiva, com déficits de volume de 4 a 6L, devem receber medicações vasopressoras, podendo, ainda, haver distúrbios hidroeletrolíticos significativos, que devem ser repostos. A substituição do volume é inicialmente realizada com solução salina normal ou Ringer lactato com administração de um bolo inicial de 20mL/kg.

Níveis diminuídos de glicose cerebral são comuns nesses pacientes; assim, sempre que ao paciente com intoxicação por salicilatos é recomendada a reposição de glicose, com bolo de dextrose com 50 a 100mL de glicose a 50%, o objetivo é manter a glicemia entre 80 a 120mg/dL. A absorção de salicilato é reduzida eficientemente com a administração de carvão ativado, tanto para formulações regulares quanto para liberação lenta.

Uma dose de carvão ativado de 1g/kg até uma dose total de 50g deve ser administrada a pacientes que ingeriram quantidades potencialmente tóxicas de salicilato. O uso de doses repetidas ou múltiplas de carvão ativado nesses pacientes é associada com menores níveis séricos de salicilatos, mas a evidência de melhora de desfechos clínicos não existe; assim, não é possível realizar uma recomendação formal para fazer essa terapia.

Embora muitos autores recomendem, quando outras doses de carvão ativado são utilizadas, são indicadas, pelo menos, mais 2 doses de 50g, a cada 4 horas, ou 25g, a cada 2 horas. A irrigação intestinal total não deve ser realizada, mas pode ser considerada em intoxicações maciças.

A alcalinização da urina é um componente essencial no manejo dos pacientes, com infusão de 1 a 2 mEq/kg em bolo, seguida de 50 a 150mEq de bicarbonato de sódio adicionadas a 1L de dextrose a 5%. A menos que haja uma contraindicação, o potássio deve ser adicionado à reposição de bicarbonato, a não ser que níveis de potássio estejam acima do normal.

A infusão é executada em duas a três vezes a manutenção e ajustada para manter o PH urinário pH >7,5. A alcalose respiratória, mesmo causando um PH aumentado, não é contraindicação da reposição de bicarbonato. A acetazolamida pode também alcalinizar a urina, mas é contraindicada em intoxicações por salicilato, pois facilita a entrada de salicilatos no cérebro, o que pode piorar os sintomas da intoxicação.

O potássio sérico deve ser mantido na faixa de 4,0 a 4,5mEq/L. A alcalinização da urina é mais efetiva para melhorar a eliminação do salicilato do que a diurese forçada e evita a potencial complicação da sobrecarga volêmica, que pode resultar dos grandes volumes intravenosos dado para aumentar o fluxo urinário, especialmente naqueles com reserva cardíaca marginal ou desempenho cardíaco. A alcalinização urinária deve ser considerada como tratamento de primeira linha para pacientes com intoxicação moderadamente grave em salicilato.

A dosagem sérica de salicilato, o pH urinário e as concentrações de eletrólitos devem ser verificados a cada 1 a 2 horas. Uma vez que a concentração sérica de salicilato atinge níveis normais, podem ser espaçadas as mensurações dos seus níveis para cada 4 a 6 horas. Os pacientes com lesão pulmonar aguda induzida por salicilato (edema pulmonar não cardiogênico) devem ser manejados como pacientes com lesão pulmonar aguda por outras causas.

O edema pulmonar começa a melhorar concomitantemente com a redução das concentrações séricas de salicilato. Isso sugere que os esforços agressivos para a rápida eliminação pela hemodiálise podem ser benéficos para esses pacientes. Quando um paciente com toxicidade grave de salicilato requer intubação endotraqueal, a ventilação mecânica e a sedação devem ser adaptadas para manter a hiperventilação.

A maioria dos pacientes com toxicidade grave por salicilato tem uma alcalose respiratória. Controlar a frequência ventilatória e o volume para intervalos “normais” produz uma diminuição no pH sérico e provoca um rápido desvio de salicilato para o SNC. É importante manter a alcalose respiratória durante a alcalinização sistêmica e urinária na intoxicação por salicilatos. Deve-se usar sedação mínima segura que permite que um paciente continue a hiperventilar.

As complicações hemorrágicas raramente são observadas após uma intoxicação maciça por salicilatos, mas a administração crônica de grandes doses pode causar hipoprotrombinemia significativa. No entanto, mesmo nesses pacientes, a hemorragia raramente é vista na prática clínica. Quando o sangramento ocorre, raramente parece ser um fator contribuinte na mortalidade por toxicidade do salicilato.

Pacientes com sangramento clinicamente significativo devem ser tratados com plasma fresco congelado. As observações em animais e humanos indicam que administrar grandes doses de vitamina K após o desenvolvimento de hipoprotrombinemia tem pouco ou nenhum efeito no tempo de protrombina quando a concentração de salicilato sérico é alta.

A hemodiálise é considerada a técnica extracorpórea de escolha para o tratamento da toxicidade grave do salicilato, porque a hemodiálise pode corrigir anormalidades acidobásicas e eletrólitos, reduzindo rapidamente a carga de salicilato corporal. São consideradas indicações de hemodiálise:

               Estado mental alterado

               Síndrome de desconforto respiratório agudo

               Edema cerebral

               Insuficiência renal crônica ou aguda, que prejudique a eliminação do salicilato, como creatinina >2,0mg/dL ou maior que 1,5mg/dL em pacientes com mais de 65 anos de idade

               Concentrações de salicilato sérico maiores que 90mg/dL ou maiores que 80mg/dL em pacientes com disfunção renal

               Acidose com PH <7,20

               Deterioração clínica apesar do tratamento

 

Deve-se considerar a hemodiálise para intoxicações que necessitam de suporte respiratório e ventilatório. A concentração sérica de salicilato não deve ser o único determinante na decisão de iniciar a hemodiálise. Pode-se realizar precocemente a hemodiálise em pacientes idosos, em caso de ingestão crônica de salicilatos, estado mental alterado, acidemia ou comorbidades (por exemplo, doença arterial coronariana ou doença pulmonar obstrutiva crônica).

A hemodiálise de emergência coloca uma demanda significativa no sistema cardiovascular, e os pacientes hipotensos ou aqueles com doença cardíaca subjacente podem não ser capazes de tolerar a intensidade hemodinâmica dos tratamentos de hemodiálise de 4 horas. Uma terapia mais longa, como hemofiltração, hemodiafiltração ou diálise sustentada de baixa eficiência, pode ser utilizada até que a hemodiálise possa ser tolerada.

Uma vez iniciada, as técnicas de eliminação extracorpórea devem continuar até o nível sérico de salicilato <20mg/dL. O paciente pode receber alta do departamento de emergência, uma vez que se pode determinar que teve uma intoxicação por salicilato sem complicações, mas deve-se realizar antes de altas doses seriadas de salicilatos, que mostrem que as concentrações deles estão em declínio.

Os pacientes que tiverem intoxicação com preparações de ácido acetilsalicílico com revestimento entérico ou com libertação prolongada devem ser tratados independentemente das concentrações séricas iniciais de salicilato e devem ser observados durante, aproximadamente, 24 horas, com mensurações seriadas de salicilato sérico até se confirmar um nível decrescente.

Embora a determinação das concentrações séricas de salicilato ofereça informações valiosas sobre a eficácia do tratamento implementado, não é um substituto para a avaliação clínica de um paciente, e as decisões em relação ao manejo não devem ser exclusivamente com base em uma concentração sérica específica de salicilato. Recomenda-se uma consulta precoce com um toxicologista ou o centro regional de controle de intoxicação.

 

Referências

 

1-Levitan R, LoVecchio F. Salicylates in Tintinalli Emergency Medicine 2016.

2-Hatten BW. Aspirin and Nonsteroidal agents in Rosen’s Emergency Medicine 2018.

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