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Dishemoglobinemias

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 02/04/2018

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As dishemoglobinemias (DHG) são distúrbios em que a molécula de hemoglobina é funcionalmente alterada e impedida de transportar oxigênio; sua manifestação clínica principal é a cianose, que é particularmente associada com a meta-hemoglobinemia.

As DHGs de maior relevância são a carboxi-hemoglobina, a meta-hemoglobina e a sulfa-hemoglobina. A carboxi-hemoglobina aparece durante a exposição ao monóxido de carbono e, devido a sua importância e prevalência únicas, geralmente é considerada uma emergência ambiental.

Historicamente, o aparecimento de cianose após o uso de medicações foi descrito em 1890, sendo que, presumivelmente, ocorria devido à meta-hemoglobinemia. Em 1912, Slow e Wybauwn descreveram o primeiro caso de meta-hemoglobinemia idiopática.

 

Fisiopatologia

 

A fração de ferro dentro da desoxi-hemoglobina normalmente existe no estado ferroso (bivalente ou Fe2+). O ferro ferroso interage avidamente com compostos que procuram elétrons, como oxigênio ou outro agente oxidante, e, nesse processo, é oxidado para o estado férrico (trivalente ou Fe3+); sempre que houver uma oxidação de um ou mais átomos de ferro, a conformação da molécula da hemoglobina é modificada, aumentando sua afinidade com a hemoglobina.

A hemoglobina na forma férrica é incapaz de ligar-se ao oxigênio para o transporte e é denominada meta-hemoglobina. Em circunstâncias normais, <1 a 2% da hemoglobina circulante existem como meta-hemoglobinas; as concentrações mais elevadas definem a condição da meta-hemoglobinemia.

Algumas medicações potencializam a formação de meta-hemoglobinas; entre elas, as sulfas, a lidocaína, as anilinas e os nitritos; entre essas medicações, as mais frequentemente associadas à meta-hemoglobinemia são a benzocaína e a lidocaína; normalmente, as medicações causam meta-hemoglobinemia significativa quando usadas em doses maiores que as convencionais.

As meta-hemoglobinemias induzidas por medicações são também denominadas de meta-hemoglobinemias tóxicas. O acúmulo de meta-hemoglobina é impedido enzimaticamente pela redução rápida do ferro férrico de volta à forma ferrosa. A citocromo b5 redutase, também denominado de NADH diaforase, é o principal responsável por catalisar essa redução, na qual a redução da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) doa seus elétrons para o citocromo b5, que, posteriormente, reduz a meta-hemoglobina para a hemoglobina, limitando, assim, a concentração de meta-hemoglobina.

Essa via é responsável pela redução de quase 95% da meta-hemoglobina produzida em circunstâncias típicas, deficiências ou mutação no citocromo b5 redutase, que predispõe ao aparecimento da meta-hemoglobinemia. A prevalência da deficiência da citocromo 5b redutase infelizmente parece ser muito baixa.

A meta-hemoglobina também pode ser reduzida por uma segunda via enzimática usando a forma reduzida de fosfato dinucleotídeo de nicotinamida adenina (ou NADPH) e NADPH-meta-hemoglobina redutase. Essa via tem uma importância muito menor e é responsável por menos de 5% da redução total em circunstâncias típicas. No entanto, essa enzima e via são cruciais para o efeito antídotos do azul de metileno.

O papel limitado para o NADPH explica parcialmente por que os pacientes com deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase com uma deficiência resultante na NADPH não apresentam risco aumentado de desenvolver meta-hemoglobinemia, embora apresentam risco de desenvolver hemólise após exposição a um estresse oxidativo. De forma muito limitada, sistemas de redução não enzimáticos, como vitamina C e glutationa, podem participar da redução da meta-hemoglobina para hemoglobina.

A meta-hemoglobinemia hereditária resulta de uma deficiência enzimática (citocromo b5 redutase) ou pela substituição de aminoácidos dentro da própria molécula de hemoglobina, denominada hemoglobina M. Os pacientes com deficiência de citocromo b5 redutase desenvolvem níveis de meta-hemoglobina de 20 a 40%. A cianose nesses indivíduos começa no nascimento, mas permanece assintomática e se desenvolve normalmente.

O principal efeito clínico da meta-hemoglobina é reduzir a capacidade de carreamento do oxigênio no sangue. Como o oxigênio ligado à hemoglobina representa a grande maioria da capacidade de transporte de oxigênio de um indivíduo; à medida que a concentração de hemoglobina aumenta, a capacidade de transporte de oxigênio para os tecidos cai.

Os pacientes com meta-hemoglobinemia são comumente mais sintomáticos do que os pacientes com anemia, que produz uma redução equivalente na capacidade de transporte de oxigênio. Isso é causado por um desvio para a esquerda na curva de dissociação de oxi-hemoglobina, cuja consequência é uma liberação reduzida de oxigênio do eritrócito para o tecido em uma dada pressão parcial de oxigênio.

A curva de dissociação da oxi-hemoglobina do sangue com uma redução de 50% nos eritrócitos (isto é, anemia) segue uma curva semelhante à do sangue; embora o teor de oxigênio seja menor, a separação da metade do oxigênio (50% de saturação de oxigênio) ocorre com a mesma PaO2.

Com 50% de meta-hemoglobina, o desvio para a esquerda da curva de dissociação da oxi-hemoglobina significa que a hemoglobina está menos propensa a liberar as moléculas de oxigênio, de modo que a hipóxia tecidual é mais grave do que naqueles com uma anemia com redução de 50% do número de eritrócitos.

Certos compostos, particularmente a dapsona, requerem passagem por diversas vias metabólicas para causarem oxidação ativa, e pode haver atraso substancial até que a toxicidade seja evidente. A meta-hemoglobinemia ocupacional geralmente envolve a exposição a compostos aromáticos, sobretudo benzenos substituídos por amino e nitro. As rotas de absorção são tipicamente cutâneas ou inalatórias devido à alta lipofilicidade e à volatilidade desses compostos, respectivamente.

Os recém-nascidos e os bebês são mais suscetíveis ao acúmulo de meta-hemoglobina por causa dos mecanismos não desenvolvidos de redução da meta-hemoglobina, e a atividade do citocromo b5 redutase tem atividade bastante diminuída em recém-nascidos. Isso explica o desenvolvimento relativamente comum de meta-hemoglobinemia em lactentes com certos vegetais nitrogenados (por exemplo, espinafre) ou água de poço, que contém altos níveis de nitrato (geralmente, pelo uso de fertilizantes).

Bactérias dentro da flora gastrintestinal convertem nitrato em nitrito, que é um oxidante mais potente e induz a produção de meta-hemoglobina. Outra causa comum da meta-hemoglobinemia infantil adquirida é a gastrenterite, que, presumivelmente, é devido ao aumento de substâncias oxidantes originárias do trato gastrintestinal; ainda em crianças recém-nascidas, a inalação de óxido nítrico indicada para pacientes com hipertensão pulmonar também leva à formação de meta-hemoglobina.

A hemoglobina M, uma forma anormal de hemoglobina, que tem alteração de sua estrutura terciária, de modo que o ferro existe sobretudo em sua forma férrica. Essa desordem só ocorre na forma heterozigótica, porque a forma homozigótica é incompatível com a vida; existem vários tipos de hemoglobina M como a Boston, milwalkee, entre outras. Assim como acontece na deficiência do citocromo b5-redutase, os pacientes desenvolvem cianose profunda, mas toleram bem as altas concentrações de meta-hemoglobina devido a mecanismos compensatórios.

O Quadro 1 contém as principais medicações associadas com a meta-hemoglobinemia.

 

Quadro 1

 

PRINCIPAIS MEDICAÇÕES ASSOCIADAS COM A META-HEMOGLOBINEMIA

Pyridium

Sulfas

Dapsona

Anilina

Paraquat

Nitroglicerina

Outros nitritos

Benzocaína

Lidocaína

Prilocaína

Azul de metileno

Cloramina

 

Uma outra forma de DHG é a sulfa-hemoglobina, que tem o nome derivado do fato de que pode ser produzida in vitro pela adição de um átomo sulfúrico à hemoglobina; trata-se de condição rara que ocorre quando um átomo de enxofre se liga irreversivelmente ao anel de porfirina da fração heme e induz a oxidação permanente do ferro no estado férrico (Fe3+).

A sulfa-hemoglobina pode ocorrer com diferentes medicações como a fenacetina, as sulfonamidas entre outras. Hipóteses para sua geração incluem a alteração da flora intestinal com produção e absorção de sulfato de hidrogênio e/ou glutationa. A carboxi-hemoglobina, por sua vez, já foi descrita em nossa revisão sobre intoxicação por monóxido de carbono.

 

Características Clínicas

 

Os pacientes saudáveis que apresentam concentrações normais de hemoglobina geralmente não desenvolvem efeitos clínicos até o nível de meta-hemoglobina subir acima de 20% da hemoglobina total; em pacientes com meta-hemoglobinemia de até 20% com níveis cronicamente elevados, uma eritrocitose discreta pode ser o único achado.

Quando os níveis de meta-hemoglobina se encontram entre 20 e 30%, pode ocorrer ansiedade, cefaleia, palpitações, fraqueza, dispneia e sensação de mal-estar, e os pacientes podem apresentar taquipneia e taquicardia sinusal. A cianose pode não ser percebida, principalmente em pacientes de coloração escura da pele. Os sintomas costumam ocorrer após uma história de uso de medicação com potencial de induzir meta-hemoglobinemia.

Os níveis de meta-hemoglobinemia de 50 a 60% prejudicam o fornecimento de oxigênio aos tecidos vitais, resultando em isquemia miocárdica, arritmias, estado mental deprimido (incluindo coma), convulsões e acidose metabólica com aumento de lactato. Níveis superiores a 70% são, em grande parte, incompatíveis com a vida.

A cianose associada à meta-hemoglobina é frequentemente descrita como uma descoloração cinza da pele, com um limiar de detecção de meta-hemoglobina de 1,5g/dL, correspondendo a níveis de meta-hemoglobina entre 10 e 15% em indivíduos não anêmicos. Os níveis de meta-hemoglobina acima de 20% irão tornar o sangue de uma cor acastanhada.

Os pacientes anêmicos podem não exibir cianose até o nível de meta-hemoglobina subir bem acima de 10% porque a detecção de cianose é dependente do nível de meta-hemoglobina, e não da porcentagem. Os pacientes anêmicos também podem sofrer sintomas significativos em concentrações mais baixas de meta-hemoglobina porque a porcentagem relativa de hemoglobina na forma oxidada é maior. Pacientes com doenças cardiopulmonares preexistentes que prejudicam o fornecimento de oxigênio também manifestarão sintomas com elevações menos significativas em seus níveis de meta-hemoglobina.

Por outro lado, mecanismos compensatórios que alteram a curva de dissociação da oxi-hemoglobina para a direita, como a acidose ou o 2,3-difosfoglicerato elevado, podem resultar em tolerância um pouco melhor da meta-hemoglobinemia. Os pacientes com sulfa-hemoglobina podem apresentar cianose e hemólise discreta, mas não costumam apresentar manifestações severas, e raramente necessitam de tratamento.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico deve ser considerado em pacientes com cianose, particularmente se a cianose não melhorar com o oxigênio suplementar. Uma pista útil é que os pacientes com cianose associada à meta-hemoglobina são menos sintomáticos do que aqueles que aparecem de forma equivalente com cianose induzida por hipoxemia.

Isso é devido à cor mais profundamente pigmentada da meta-hemoglobina em comparação com a oxi-hemoglobina; precisa de 5g/dL de oxi-hemoglobina para causar cianose, o estresse oxigênio, o que equivale a uma capacidade de carga de oxigênio de, aproximadamente, 67% do normal, em comparação com a cianose visível com uma concentração de meta-hemoglobina de 1,5g/dL, o que equivale a uma capacidade de transporte de oxigênio de 90% do normal.

Os resultados da oximetria de pulso não são precisos em pacientes com meta-hemoglobinemia. O oxímetro de pulso padrão usa dois comprimentos de onda de luz, 660nm e 940nm, para calcular a porcentagem de oxi-hemoglobina. A meta-hemoglobina também é detectada por esses comprimentos de onda, e a absorção de luz pela meta-hemoglobina confunde o cálculo da porcentagem de oxi-hemoglobina.

Em pacientes com meta-hemoglobinemia, o oxímetro de pulso pode reportar um valor falsamente elevado para a porcentagem de saturação arterial de oxigênio. Os valores específicos variam de oxímetro, mas tipicamente tendem a ser próximos a 85%.

Os co-oxímetros de pulso (medem também monóxido de carbono) utilizam comprimentos de onda adicionais para medir a concentração total de hemoglobina, e as porcentagens de carboxi-hemoglobina e meta-hemoglobina são comercialmente disponíveis e têm maior precisão; os aparelhos que usam tecnologia de análise espectrofotométrica apresentam maior precisão.

 

Tratamento

 

Os pacientes com meta-hemoglobinemia requerem medidas de suporte para garantir o fornecimento de oxigênio e a administração de antídoto apropriado se indicado. Os pacientes eventualmente podem apresentar rebaixamento do nível de consciência e colapso hemodinâmico e, nesse caso, necessitam de ressuscitação cardiovascular e, eventualmente, entubação orotraqueal.

A obtenção de acesso endovenoso e a suplementação de oxigênio é indicada inicialmente em todos pacientes com suspeita de meta-hemoglobinemia. Os pacientes devem ser monitorizados com oximetria de pulso e, se possível, com co-oxímetros. A realização de ECG procurando arritmias é indicada no manejo inicial desses pacientes.

A descontaminação gástrica é de valor limitado, pois geralmente há um intervalo de tempo substancial entre a exposição ao agente tóxico e o aparecimento de meta-hemoglobina. Se uma fonte de exposição gastrintestinal contínua for suspeita, a descontaminação é indicada e, na maioria dos pacientes estáveis, é provável que uma única dose de carvão ativado seja suficiente. A descontaminação cutânea deve ser utilizada conforme indicado.

A terapia específica com azul de metileno é reservada para pacientes sintomáticos ou para assintomáticos com níveis de meta-hemoglobina >25%. O azul de metileno indiretamente acelera a redução enzimática da meta-hemoglobina pela NADPH-meta-hemoglobina redutase, reduzindo o azul de metileno para azul de leucometileno, que é, então, capaz de reduzir diretamente o ferro oxidado (Fe3+) de volta ao estado ferroso (Fe2+) e, assim, reduzir a meta-hemoglobina em hemoglobina.

A dose de azul de metileno é de 1mg/kg (0,1mL/kg da solução a 1%) a 2mg/Kg, iniciando-se com doses menores. O azul de metileno não é eficaz em pacientes com deficiência de G6PD. Em pacientes que realizaram o uso de dapsona ou com deficiência de G6PD, o uso da cimetidina, um inibidor seletivo da N-hidroxilação, pode ser útil.

A dose de cimetidina é de 400mg, IV, em 5 minutos, podendo ser repetida. A infusão deve ser lenta porque doses administradas rapidamente de azul de metileno são dolorosas. A melhora clínica deve ser observada dentro de 20 minutos, e como o nível de meta-hemoglobina cai, os sinais e sintomas mais graves serão resolvidos. A resolução da cianose ocorre tardiamente apenas após a concentração da meta-hemoglobina ficar abaixo de 1,5g/dL.

A repetição da dosagem de azul de metileno é aceitável se a cianose não tiver sido resolvida em 1 hora. A toxicidade é rara quando o azul de metileno é administrado a pacientes com medicações serotoninérgicas, como antidepressivos. Em pacientes clinicamente instáveis, pode-se indicar o uso de transfusões de hemácias ou eritrocitoaférese.

A pigmentação do sangue pela sulfa-hemoglobina é substancialmente mais intensa do que outras espécies de hemoglobina coloridas; apenas 0,5g/dL de sulfa-hemoglobina é necessário para produzir uma cianose equivalente à produzida por 1,5g/dL de meta-hemoglobina ou 5g/dL de desoxi-hemoglobina. A cor do sangue extraído de um paciente com sulfa-hemoglobinemia foi descrita como preto-esverdeado-preto.

Na sulfa-hemoglobinemia, a oximetria de pulso padrão tende a reportar um valor falso baixo para a porcentagem de saturação de oxigênio arterial. O diagnóstico de sulfa-hemoglobinemia pode ser difícil de confirmar. A co-oximetria padrão não pode diferenciar a sulfa-hemoglobina da meta-hemoglobina por causa da absorção espectral semelhante, e são necessárias configurações especializadas para medir de forma confiável a concentração de sulfa-hemoglobina.

A sulfa-hemoglobina persiste pela vida dos eritrócitos, e o nível não é reduzido pelo tratamento com azul de metileno. A maioria dos pacientes requer apenas cuidados de suporte, embora a eritrocitoaférese ou a transfusão de eritrócitos sejam ocasionalmente recomendadas para pacientes com toxicidade grave.

 

Referências

 

1-Farmer BM, Nelson LS. Dyshemoglobinemias in Tintinalli Emergency Medicine 2016.

2-Agarwall AM, Prchal JT. Methemoglobinemia and other dysglobinemias in Williams Hematology 2016.

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