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Intoxicação por Medicações Anti-Hipertensivas

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 22/05/2018

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A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição comum; assim, os anti-hipertensivos são frequentemente encontrados em domicílios, de fácil acesso, de forma que intoxicações por essas medicações são relativamente frequentes. As intoxicações por ß-bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) causam síndromes específicas já discutidas em outras revisões.

As outras medicações anti-hipertensivas também podem causar sintomas significativos e morbidade associadas com suas intoxicações. Foram discutidas com detalhes as intoxicações por ß-bloqueadores e BCCs; assim, serão abordadas aqui as intoxicações por outras classes de anti-hipertensivos.

A abordagem inicial do paciente com intoxicação potencial por um medicamento anti-hipertensivo é similar independente da classe. As vias aéreas devem ser protegidas conforme necessidade, estabelecendo o acesso IV, monitorização cardíaca contínua e ECG. Um bólus de solução cristaloide é o tratamento de primeira linha para pacientes com hipotensão.

Se for necessário um vasopressor, é preferível um fármaco de ação direta, como a norepinefrina. Se a aspiração pulmonar não é uma preocupação, o carvão ativado pode ser administrado dentro da primeira hora, embora, em geral, não exista terapia específica para o tratamento inicial das intoxicações por anti-hipertensivos.

 

Diuréticos

 

A acetazolamida é um diurético inibidor da anidrase carbônica, não sendo utilizada para o tratamento da hipertensão arterial. A acetazolamida pode ser indicada para o manejo de glaucoma. A anidrase carbónica desempenha um papel na troca de hidrogênio-hidrogênio do túbulo proximal renal. A inibição da anidrase carbônica reduz a quantidade de [H+] disponível para troca, de modo que mais [Na+] e [HCO3-] permanecem dentro da luz tubular e são eliminados.

Como o sódio pode ser reabsorvido distalmente, o efeito clinicamente mais significativo da inibição da anidrase carbônica é a perda de bicarbonato urinário com o desenvolvimento de uma acidose metabólica com ânion gap normal. O tratamento é de suporte.

Os diuréticos controlam inicialmente a hipertensão, aumentando a eliminação de sal. Todos os diuréticos causam aumento da eliminação de sódio, o que resulta potencialmente em hiponatremia, hipocalemia, hipomagnesemia e hipovolemia.

Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida, inibem a reabsorção de cloreto de sódio no túbulo distal renal. A redução da reabsorção de sódio leva ao aumento da excreção de potássio e à possibilidade de hipocalemia. A regulação do cálcio também é afetada pelos diuréticos tiazídicos através da inibição da síntese de vitamina D e do aumento da absorção renal de cálcio. O resultado é a retenção de cálcio e, potencialmente, hipercalcemia. A intolerância à glicose é observada com doses mais elevadas.

Os diuréticos de alça, como a furosemida e a bumetanida, são mais utilizados para o controle de edema e a congestão pulmonar do que para o manejo da pressão arterial (PA) elevada. Os diuréticos de alça diminuem aa reabsorção de cálcio e magnésio, que resulta em hipocalcemia, hipocalemia e hipomagnesemia.

Os diuréticos poupadores de potássio como o triantereno, amilorida, espironolactona e eplerenona têm diferentes mecanismos de ação. O triantereno e a amilorida inibem os canais de sódio no túbulo distal renal e no duto coletor, que desempenham um papel tanto na reabsorção de sódio quanto na secreção de potássio. O triantereno tem sido associado a casos raros de nefropatia por cristais.

A espironolactona e a eplerenona são antagonistas mineralocorticoides, como a aldosterona. Os antagonistas mineralocorticoides aumentam a eliminação de sódio e a retenção de hidrogênio e potássio. A espironolactona é tipicamente usada para tratar insuficiência cardíaca e cirrose hepática. Na intoxicação aguda, hipercalemia e hipotensão são as manifestações clínicas mais graves.

Manifestações clínicas de diurese excessiva incluem taquicardia, hipotensão (ortostática ou supina), alterações eletrolíticas e fraqueza generalizada. O eletrocardiograma (ECG) pode mostrar alterações causadas por essas anormalidades eletrolíticas. Um intervalo QRS alargado ou ondas de T apiculadas podem sugerir hipercalemia, como, por exemplo, no uso de diurético poupador de potássio.

Um intervalo prolongado de QT pode indicar hipocalemia, hipomagnesemia ou hipocalcemia, que pode ser causada por um diurético de alça. A primeira prioridade em relação ao manejo é a restauração do volume plasmático. Orienta-se administrar um bólus de solução de cristaloide isotônico, como solução salina a 0,9%. Se a hipercalemia grave ocorrer, recomenda-se o manejo padrão e a ressuscitação volêmica.

Os diuréticos e os inibidores da enzima conversora de angiotensina (Ieca) podem aumentar o risco de toxicidade do lítio, reduzindo a eliminação do lítio. Como a hipocalemia exacerba a toxicidade da digoxina, os diuréticos não poupadores de potássio podem exacerbar as arritmias observadas em intoxicação digitálica ou por outros antiarrítmicos.

 

Agentes Simpaticolíticos

 

As catecolaminas produzidas pelo sistema nervoso simpático desempenham um papel importante na manutenção da PA. Os medicamentos com ação nos receptores a-adrenérgicos são usados para diminuir o tônus simpático periférico para diminuir a PA. A estimulação dos receptores a1-adrenérgicos provoca vasoconstrição de arteríolas e veias, aumentando a resistência vascular periférica e elevando a PA.

A estimulação dos receptores a2-adrenérgicos no sistema nervoso periférico, a estimulação dos receptores a2 produz vasoconstrição e aumenta a PA. No SNC, a estimulação dos receptores a2 nos terminais simpáticos pré-sintáticos inibe a liberação de catecolaminas, diminuindo, assim, o tônus simpático, promovendo a vasodilatação periférica e diminuindo a PA.

A doxazosina, a prazosina e a terazosina antagonizam os receptores a1-adrenérgicos, reduzindo a resistência vascular periférica. Como o aumento da resistência vascular periférica, é necessário, para manter a PA, ao mudar de uma posição supina para uma posição vertical; assim, o efeito adverso mais típico observado com antagonistas a1-adrenérgicos é hipotensão ortostática, particularmente dentro de 30 a 90 minutos após ingestão, e é mais proeminente depois da primeira dose.

Os episódios hipotensivos ortostáticos podem causar eventos adversos, como quedas resultando em fratura do quadril. Os pacientes que apresentam hipotensão associada ao uso de antagonistas a1-adrenérgicos devem ser colocados em posição supina e receber um bólus de cristaloides. A fenilefrina, que é um agonista a1-adrenérgico, pode ser utilizada se a PA não melhorar com a ressuscitação volêmica.

 

Clonidina

 

A clonidina é o agonista a2-adrenérgico mais utilizado. A medicação estimula os receptores a2-adrenérgicos no sistema nervoso central (SNC), inibindo a liberação de catecolaminas na periferia, o que resulta em diminuição da frequência cardíaca, contratilidade e resistência vascular periférica.

Além dos efeitos hemodinâmicos, a clonidina também tem propriedades agonistas opioides no receptor µ. Por esse motivo, a clonidina é utilizada em alguns pacientes dependentes de opioides para os sintomas de abstinência. A intoxicação por clonidina geralmente resulta de uma intoxicação intencional ou de uma intoxicação pediátrica. Mesmo um único comprimido pode causar sintomas significativos em uma criança. Pouco depois de uma intoxicação por clonidina, a estimulação a2-adrenérgica periférica pode causar hipertensão.

No momento da apresentação, no entanto, as manifestações clínicas da estimulação a2-adrenérgica central e a toxicidade estão presentes com bradicardia e hipotensão. A clonidina pode produzir pupilas mióticas de forma semelhante aos opioides. Pode ocorrer hipotermia ainda, e a presença de sonolência é um achado típico.

O manejo se baseia no suporte ventilatório e hemodinâmico. A depressão respiratória e neurológica induzida por clonidina tem resposta variável à naloxona, e seu uso provavelmente não é útil. As bradicardias podem ser tratadas com atropina. Quando encontrada, a hipertensão deve ser tratada somente se for severa e prolongada.

Como a hipertensão pode ser seguida por hipotensão, assim deve-se tomar cuidado em seu manejo e se prefere o uso de medicações que podem ser imediatamente interrompidas, como o nitroprussiato. A hipotensão associada à clonidina responde tipicamente bem à ressuscitação volêmica com cristaloides. O uso de fenilefrina pode ser útil em casos de hipotensão refratária, mas a dopamina é uma escolha melhor devido à bradicardia associada.

 

Metildopa

 

A metildopa também é um anti-hipertensivo de ação central, embora tenha um mecanismo único. Na dosagem terapêutica, o efeito máximo da metildopa ocorre em 6 a 8 horas, porque o tempo é necessário para que a metildopa passe no cérebro e seja convertida na sua forma ativa. O uso de metildopa também está associado à anemia hemolítica, de etiologia autoimune, que ocorre durante o uso terapêutico a longo prazo.

Se a hipotensão sintomática for encontrada em associação com metildopa, a solução cristaloide IV deve ser administrada. Em casos de hipotensão refratária, grave, um vasopressor de ação direta como a norepinefrina pode ser utilizado.

A reserpina interfere com a liberação de catecolaminas dos terminais sinápticos e inibe a formação de vesículas de armazenamento de amina biogênica em neurônios centrais e periféricos. Em cada caso, há uma capacidade diminuída para liberar catecolaminas em resposta a um estímulo simpático.

O tônus simpático diminui a resistência vascular periférica. Em casos de hipotensão, pode-se realizar o uso de bólus de cristaloides como terapia de primeira linha e usar um vasopressor de ação direta, como a norepinefrina ou a fenilefrina, para tratar a hipotensão refratária.

 

Inibidores de Enzima Angiotensíveis e Bloqueadores de Receptor de Angiotensina

 

A angiotensina II aumenta a PA por vários mecanismos, incluindo a liberação de aldosterona, o aumento da resposta às catecolaminas e a atuação como vasoconstritor direto. Acredita-se que os Iecas retardem a progressão da glomerulopatia diabética e melhorem a mortalidade e a função ventricular esquerda quando administradas após o infarto do miocárdio.

A inibição da enzima conversora de angiotensina resulta em diminuição da produção de angiotensina II, que causa vasodilatação. Apesar do seu uso generalizado, esses medicamentos não foram associados a uma morbidade significativa. Os Iecas podem incluir hipotensão e piora da função renal, particularmente em pacientes com estenose de artéria renal. Outro efeito significativo é hipercalemia, também ocorrendo mais em pacientes com estenose de artéria renal.

Em pacientes com hipotensão, a terapia inicial se concentra no suporte, incluindo a administração de bólus de cristaloides e vasopressores para casos refratários. Captopril, e possivelmente outros Iecas, podem inibir o metabolismo das encefalinas, um grupo de opioides endógenos e causar hipotensão; assim, o naloxona, que é um antagonista µ-opioide, pode reverter a hipotensão associada ao captopril2, mas não é universalmente eficaz.

Os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) produzem vasodilatação e aumentam a eliminação de sal pelos rins. O efeito anti-hipotensivo máximo dos agentes dessa classe não é observado durante 4 semanas. Normalmente, essas medicações não estão associadas a uma morbidade significativa e não existem casos relatados com esses medicamentos de hipotensão potencialmente fatal.

Tanto os Iecas como os BRAs podem causar hipercalemia, o que ocorre pela diminuição da produção de aldosterona. Esse efeito é tipicamente observado em pacientes com insuficiência renal. A tosse seca persistente ocorre em 5 a 20% dos pacientes tratados com Ieca. A tosse tipicamente se desenvolve dentro de poucas semanas após a terapia com Ieca ser iniciada e é mais comum em mulheres; a taxa de ocorrência ou gravidade não se correlaciona com a dose.

A tosse geralmente irá resolver-se em 1 a 4 semanas após a interrupção da medicação, embora a resolução possa demorar até 3 meses para alguns pacientes. O único tratamento efetivo é a descontinuação do Ieca, substituindo um anti-hipertensivo diferente. Os BRAs não estão associados a uma incidência aumentada de tosse crônica e podem ser usados em pacientes com tosse induzida por Ieca.

O angioedema é o efeito adverso mais consequente associado aos Iecas e BRAs. O angioedema é uma reação idiossincrática que ocorre em 0,1 a 0,7% dos pacientes com essas medicações. Como esses agentes são amplamente utilizados, esse pequeno percentual representa um grande número de eventos. Os pacientes se apresentam com edema nos lábios, na laringe, na faringe, na língua ou nas cordas vocais, que podem evoluir com comprometimento de via aérea, comumente leve.

Os sintomas se desenvolvem ao longo de várias horas e podem não se resolver por 24 horas ou mais. A ausência de urticária diferencia o angioedema da anafilaxia alérgica. Acredita-se que o mecanismo esteja relacionado à inibição da degradação da bradicinina mediada por Ieca, um peptídeo associado à vasodilatação, ao edema de tecido e à acumulação de substância P e outras prostaglandinas.

Os BRAs não inibem a bradicinina; então, a fisiopatologia exata do angioedema associado a medicações dessa classe não é clara. O tempo médio desde o primeiro uso até o desenvolvimento do angioedema é de 2 anos, mas pode ocorrer em qualquer momento do tratamento, com 12% dos pacientes desenvolvendo essa reação na primeira semana de uso de Ieca.

O manejo do angioedema induzido por Ieca começa com a avaliação da via aérea. Se o paciente tiver dificuldade em respirar, é provável que o estridor ou o edema orofaríngeo severo assegurem a via aérea, geralmente por intubação. O edema da cavidade oral ou orofaringe (especialmente a língua) é o melhor preditor da necessidade de intervenção nas vias aéreas. Recomenda-se a laringoscopia guiada por fibroscopia, pois requer sedação mínima e fornece visualização direta em uma via aérea edematosa.

O angioedema pode progredir rapidamente e os marcos anatômicos podem ficar obscurecidos; assim, caso seja decidido por entubação orotraqueal, esta deve ser realizada precocemente. Medicamentos como epinefrina, anti-histamínicos e corticosteroides geralmente são administrados, mas podem não ser benéficos porque o angioedema induzido por Ieca não é mediado pela imunoglobulina E.

O icatibanto, um antagonista da bradicinina-2, é efetivo na redução do inchaço; em dose de 30mg de inibidor de esterase C1.37 C1 [humano] 1.000U, IV, também é eficaz. O plasma fresco congelado contém enzima conversora de angiotensina, de modo que a administração de plasma pode degradar altos níveis de bradicinina com subsequente resolução de angioedema.

Duas unidades de plasma congelado fresco em adultos são relatadas para resolver o angioedema induzido por Ieca em 2 a 4 horas. O ecalantide é uma proteína recombinante que inibe a calicreína e é aprovada para uso em angioedema hereditário. No entanto, o angioedema induzido por Ieca é causado pela persistência das bradicininas devido à falta de metabolismo, e não a uma superprodução, por isso não é provável que o ecalantide seja efetivo. Pacientes com sintomas mais leves devem ser observados.

Os pacientes com edema leve apenas em torno dos lábios ou do rosto devem ser observados durante 12 a 24 horas e receber alta quando o edema está regredindo. Os pacientes devem ser informados de que o angioedema pode se repetir se eles continuarem a tomar o mesmo agente ou mudar para outro agente da mesma classe. Após um episódio de angioedema, é recomendado interromper o uso de todos os Iecas e os BRAs.

 

Vasodilatadores

 

A hidralazina é um agente anti-hipertensivo mais utilizado durante a gravidez. A hidralazina relaxa o músculo liso arteriolar, mas não afeta o músculo liso venoso ou as artérias coronárias epicárdicas. A hidralazina é metabolizada por acetilação hepática. Cerca de metade dos americanos são acetiladores rápidos e, portanto, exigem uma dose maior para alcançar um determinado efeito clínico.

O efeito máximo do medicamento é observado 30 a 120 minutos após a ingestão, embora os efeitos possam durar até 12 horas. Os efeitos adversos mais comuns da intoxicação por hidralazina resultam da vasodilatação, mas os eventos graves são raros. Os pacientes podem desenvolver depressão do segmento ST no ECG.

Essa isquemia miocárdica pode ocorrer como resultado de uma síndrome de roubo em que a vasodilatação periférica é acompanhada de taquicardia reflexa sem aumento do fluxo sanguíneo epicárdico. A demanda aumenta, enquanto a perfusão coronária não. Devido a essa taquicardia reflexa, a hidralazina não deve ser utilizada para o tratamento da síndrome coronariana aguda ou da dor torácica associada à cocaína.

Pacientes em tratamento contínuo com hidralazina estão em risco de desenvolver uma síndrome lúpus-like. O mecanismo é por formação de autoanticorpos. Os fatores de risco incluem altas doses, sexo feminino, fenótipo de acetilador lento e caucasianos. Os sintomas dessa síndrome incluem artralgia, artrite, febre e derrame pericárdico. O manejo inclui a administração de anti-inflamatórios e a descontinuação do fármaco.

O minoxidil é um potente anti-hipertensivo geralmente usado apenas para casos resistentes de hipertensão. O minoxidil relaxa o músculo liso, abrindo canais de potássio e causando hiperpolarização. Como a hidralazina, o minoxidil tem pouco efeito sobre o músculo liso venoso. A vasodilatação periférica resulta em taquicardia reflexa e aumento do débito cardíaco. A perfusão renal reduzida causa retenção de líquidos.

Por esse motivo, o minoxidil é geralmente prescrito com um ß-bloqueador e diurético. A intoxicação por minoxidil está associada a hipotensão, taquicardia reflexa comum e isquemia miocárdica ocasional de forma semelhante à hidralazina. A hipotensão pela hidralazina ou pelo minoxidil é tratada com reposição volêmica com fluídos cristaloides IV.

Os vasopressores devem ser evitados, se possível, porque os pacientes gravemente intoxicados podem ter isquemia coronariana. Se a hipotensão for refratária à ressuscitação volêmica, um agonista a1-adrenérgico, como fenilefrina ou midodrina, é preferível a um agonista ß-adrenérgico, como a dopamina, para minimizar a taquicardia e prevenir o aumento da demanda de oxigênio no miocárdio.

 

Nitroprussiato de Sódio

 

O nitroprussiato de sódio é administrado IV para emergências hipertensivas. O nitroprussiato age a partir da liberação de óxido nítrico, que estimula a guanilil ciclase do músculo liso para produzir guanosina monofosfato cíclico. O início da ação é de cerca de 30 segundos, e sua duração é de 3 minutos. O nitroprussiato dilata o músculo liso arteriolar e venoso. A hipotensão é o efeito adverso mais comum.

Se houver hipotensão, a infusão deve ser interrompida imediatamente. Se houver sinais de hipoperfusão cerebral, coloca-se o paciente em decúbito dorsal ou na posição de Trendelenburg. Devido à duração muito breve da ação do fármaco, essas medidas não são necessárias após a interrupção da infusão. Quando o óxido nítrico é liberado a partir de nitroprussiato, o cianeto também é produzido.

Enquanto a taxa de infusão de nitroprussiato não for superior a 2 a 5mg/kg/min, as consequências do uso do cianeto serão poucas, pois é imediatamente metabolizado em um metabolito muito menos tóxico. Em taxas de infusão mais elevadas ao longo de vários dias, a habilidade de metabolizar o cianeto pode tornar-se difícil. A administração de tiossulfato de sódio pode ser protetora para pacientes que necessitem de uma alta taxa de administração do nitroprussiato.

A toxicidade do cianeto pode se manifestar como confusão, acidose lática e colapso cardiovascular. Se a toxicidade do cianeto está sendo considerada, a infusão deve ser interrompida e o tiossulfato de sódio deve ser administrado. Ao longo do tempo, o tiocianato gerado pela desintoxicação do cianeto pode causar toxicidade.

Quanto à toxicidade do tiocianato, embora seja muito mais comum que a do cianeto durante o tratamento com nitroprussiato, é improvável que ocorra no departamento de emergência. O tiocianato é eliminado por via renal com uma meia-vida de 3 a 7 dias; geralmente não se acumula até a infusão continuar por vários dias. Os principais preditores de toxicidade são a taxa de produção (taxa de infusão de nitroprussiato) e a taxa de eliminação (função renal). A toxicidade do tiocianato pode se manifestar como náusea, fadiga e depressão do SNC.

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