Tratamento da Hiperglicemia Persistente em Pacientes com Diabetes Mellitus do Tipo 2

O tratamento inicial de pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 2 inclui a educação, com ênfase no estilo de vida, incluindo dieta, exercício, redução de peso e, quando apropriado, terapia medicamentosa. A monoterapia com metformina é indicada para a maioria dos pacientes e insulina pode ser recomendada para o tratamento inicial. Apesar de vários estudos, observaram-se remissões de diabetes mellitus tipo 2, que podem durar vários anos, a maioria dos pacientes requer tratamento contínuo a fim de manter a glicemia normal ou quase normal. Independentemente da resposta inicial à terapia, a história natural da maioria dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é de aumento progressivo das concentrações de glicose no sangue com necessidade de ajuste do tratamento medicamentoso.

As diretrizes da American Diabetes Association (ADA) e da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD) recomendam dosar a hemoglobina glicada (HbA1C) a cada três meses e a adição de um segundo medicamento, quando o objetivo do tratamento for HbA1C < 7 por cento com metformina e intervenção estilo de vida não é alcançada dentro de três meses. Esta meta de HbA1C não é apropriada para todos os pacientes adultos, especialmente idosos, e aqueles com comorbidades ou expectativa de vida limitada.

A fim de alcançar  HbA1C <7 por cento, os seguintes objetivos de glicemia são geralmente necessários:

-Glicemia de jejum entre: 135-150 mg / dl

-Glicemia pós-prandial: 134 a 144 mg / dL

Após uma resposta inicial bem sucedida para a terapia oral, os pacientes falham em manter níveis de HbA1C < 7%, em uma frequência de 5 a 10% ao ano. Em pacientes com bom controle do DM tipo 2 com uma medicação, pelo menos 50% dos pacientes em 3 anos terão que adicionar uma segunda medicação para controle adequado do diabetes mellitus. Em pacientes com piora do controle devem ser procurados:

-diminuição da aderência à dieta, exercício, ou medicações, ou ganho de peso.
-presença de doença intercorrente ou à ingestão de drogas que podem aumentar a resistência à insulina, interferir com a libertação de insulina, ou aumentar a produção de glicose hepática.

-progressão da doença.

Manejo

As opções terapêuticas para pacientes que não respondem à terapia inicial com a intervenção do estilo de vida e metformina são adicionar um segundo agente oral ou injetável, incluindo a insulina, ou mudar para a insulina. Em pacientes com HbA1C inicial maior do que 9% deve-se considerar iniciar o tratamento com combinação de duas medicações ou iniciar insulinoterapia, pois a possibilidade de controle com monoterapia é pequena. Em pacientes em que a metformina não puder ser utilizada como monoterapia, opções incluem o uso de sulfonilureias, glinidas, pioglitazonas ou um inibidor da DPP-IV.

O uso da insulina basal ou sulfonilureia como a segunda etapa é usualmente a estratégia indicada  pela literatura, e a insulina é preferida para pacientes com HbA1c > 8,5%, glicemia de jejum acima de 260 mg/dl ou que têm sintomas relacionados com a hiperglicemia.

Uma metanálise que avaliou os efeitos dos medicamentos orais ou injetáveis, ??como monoterapia, e em combinação com outros agentes orais ou insulina mostrou que terapia de combinação resultou em diminuição dos níveis de HbA1C maior do que a monoterapia, em cerca de um ponto percentual. A maioria das combinações reduziu igualmente os níveis de HbA1C. Após a introdução da monoterapia com metformina em pacientes com DM tipo 2 existe pouca evidência de qual é a melhor opção terapêutica a ser combinada com a metformina.

Após 3 meses, se o paciente não consegue o controle adequado com monoterapia, deve-se introduzir uma segunda medicação. Em pacientes com HbA1C perto do alvo terapêutico, uma opção consagrada pela literatura é a utilização de uma sulfonilureia de curta duração, como a glipizida, para reduzir o risco de hipoglicemia em comparação com sulfonilureias de longa ação, em vez do uso da insulina. A repaglinida é uma opção possível. A repaglinida é metabolizada principalmente pelo fígado, com menos do que 10%  excretada por via renal. Assim, ela pode ser utilizada de forma segura em doentes com doença renal crônica.

As tiazolidinedionas são uma opção pouco utilizada atualmente como segunda medicação a ser adicionada devido ao risco de insuficiência cardíaca congestiva, fraturas e alto custo. No entanto, em certas situações clínicas, tais como alto risco de hipoglicemia ou intolerância ou contraindicações para sulfonilureias, pode ser considerada. A utilização da rosiglitazona não é recomendada devido à maior preocupação com seus perfis lipídico aterogênico e um potencial aumento do risco de eventos cardiovasculares. Os agonistas do GLP-1 são uma outra opção como segunda medicação e podem ser apropriados em determinadas situações clínicas, por exemplo, quando perda de peso ou se evitar a hipoglicemia é uma consideração primária.

Os inibidores da DPP-4 podem também ser considerados como terapia associada para os pacientes que são inadequadamente controlados com metformina. No entanto, a eficácia, o custo e a redução de glicemia modesta a longo prazo diminuem a utilidade desta medicação. Na maioria dos estudos, qualquer uma destas combinações são eficientes e todas são associadas com uma diminuição de HbA1C semelhante que fica em torno de 1%. Todos estes medicamentos têm vantagens e desvantagens, e todos os novos medicamentos que não estão disponíveis na forma genérica são relativamente caros. Hipoglicemia permanece um risco quando qualquer um destes medicamentos é utilizado em combinação com uma sulfonilureia.

Em pacientes sem controle adequado com duas medicações, existem duas opções, uma seria de acrescentar um terceiro agente e a outra opção seria a de iniciar a insulinoterapia. Deve-se dizer que a evidência neste momento é maior para iniciar insulinoterapia do que realizar uma tentativa com a combinação de três medicações. Em pacientes em uso de sulfonilureias e metformina que estão iniciando a terapia com insulina, as sulfonilureias são geralmente descontinuadas, enquanto que a metformina é mantida. Parte da razão para a combinação de metformina com insulina é que por supressão da produção de glicose hepática, o paciente pode manter o agentes oral enquanto minimiza os requisitos totais de insulina e, por conseguinte, o grau de hiperinsulinemia.

Outra opção é a utilização de dois agentes orais e um agonista do receptor de GLP-1. É razoável tentar um agonista do GLP-1 antes de iniciar insulina em pacientes que estão perto de metas glicêmicas ( HbA1C < 8,5%), que preferem não começar a insulina, e nos  quais a perda de peso ou evitar a hipoglicemia é uma consideração primária. Em estudos randomizados comparando agonistas de GLP-1 com insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com metformina e sulfonilureia, houve reduções semelhantes na HbA1C nos dois grupos. No entanto, em alguns dos estudos, a insulina foi muitas vezes não ajustada de forma tão agressiva quanto poderia ou deveria ter sido baseada na prática clínica habitual.

Outra opção é tentar um terceiro agente oral (por exemplo, a pioglitazona, inibidor da DPP-4) antes de iniciar a insulina em pacientes que estão perto de metas glicêmicas e que preferem não começar a insulina. Um estudo mostrou que esta abordagem teve eficácia similar ao uso da insulina. No entanto, a insulinoterapia é claramente superior na redução dos valores de  HbA1C quando os basais de HbA1C forem > 9,5%.

A ADA recomenda que quando iniciada a terapia com insulina, esta dose de insulina deve ser ajustada a cada três a quatro dias até os objetivos glicêmicos serem alcançados.

Dieta e exercício padrões devem ser revistos em pacientes cujo controle glicêmico é pobre, apesar da terapêutica com insulina. As doses de insulina devem ser ajustadas para atingir o controle glicêmico alvo. Isso geralmente implica em injeções adicionais, incluindo muitas vezes insulina de curta ou insulina de rápida ação com base nos valores de glicemia pós-prandial. Doses iniciais devem ser baixas com 0,1-0,2 Unidades/Kg de peso, embora doses maiores como 0,3-0,4 U/Kg possam ser consideradas em pacientes severamente hiperglicemicos. A insulina pode ser usada em uma única dose de insulina de longa duração, como a insulina glargina, com uma ou duas insulinas de rápida ação nas principais refeições ou dividir a dose de insulinas pré-misturadas com insulina de longa e curta duração 2 vezes ao dia.

Tipicamente, as doses diárias de insulina em pacientes com DM tipo 2 excedem 65 a 100 unidades por dia e, por vezes, podem ser muito mais elevadas em pacientes obesos diabéticos para alcançar glicemia quase normal. Os pacientes devem medir a glicemia de duas a quatro vezes por dia e só devem reduzir a dose de insulina se desenvolverem hipoglicemia. A utilização de um regime de insulina intensiva (semelhante ao usado no diabetes tipo 1) resulta em maiores concentrações de insulina e um melhor controle glicêmico do que a conseguida com qualquer  droga oral ou terapia de insulina convencional (somente insulina basal) isoladamente. Este regime pode exigir grandes doses de insulina para superar a resistência à insulina e pode ser associado com o ganho de peso significativo.

Em vários estudos de pacientes inadequadamente controlados com agentes orais, terapia de combinação de medicação oral e insulina resultou em controle glicêmico equivalente, com menos ou nenhum ganho de peso em comparação com várias injeções diárias de insulina,enquanto a insulina NPH tem sido usada frequentemente na hora de dormir para complementar a terapia hipoglicemiante oral. As insulinas de ação prolongada, como a insulina glargina (uma vez por dia) e detemir (uma ou duas vezes ao dia), adicionada a agentes orais são igualmente eficazes para reduzir os valores de HbA1C e causam menos hipoglicemia noturna, com as desvantagens importantes de custo mais elevado e menor número de dados de segurança a longo prazo.

A metformina, os agonistas GLP-1, os inibidores da DPP-4 e os inibidores da sódio-glucose cotransportador 2 (SGLT2) podem ser continuados quando a insulina é adicionada, ao passo que as sulfonilureias e pioglitazona são geralmente interrompidas devido a uma eficácia reduzida, em comparação com outras combinações e efeitos adversos. Com base na evidência disponível, é preferível a combinação metformina-insulina à sulfonilureia com insulina em indivíduos sem contraindicações para o uso da metformina.

Em vários ensaios e uma metanálise, o controle glicêmico foi melhor com combinações de metformina com insulina do que com a monoterapia com insulina ou com combinações de sulfonilureia e insulina. No Reino Unido, o estudo UKPDS mostrou que a combinação de insulina com metformina foi associada com o ganho de peso significativamente menor do que o observado com injeções de insulina 2 vezes por dia de insulina ou insulina combinada com sulfonilureia. Isto é consistente com outras observações, já que a metformina por si só não costuma produzir hiperinsulinemia ou ganho de peso.

As sulfonilureias são a mais antiga classe de agentes hipoglicemiantes orais. Os dados do estudo UKPDS e metanálises de vários ensaios randomizados controlados com placebo relatam benefícios modestos, mas consistentes da combinação de sulfonilureia com a insulina em comparação com insulina em monoterapia. No entanto, a combinação de sulfonilureia e de insulina é menos eficaz e resulta em maior ganho de peso do que a metformina e a insulina. A maior parte dos autores não recomenda a associação de sulfonilureia e insulina.

A adição de uma tiazolidinediona à insulina melhora o controle glicêmico em comparação com a insulina isoladamente. No entanto, a combinação de insulina com rosiglitazona ou pioglitazona provoca um aumento da incidência de insuficiência cardíaca (IC) e deve ser evitada em pacientes com IC. Além disso, ambas as tiazolidinedionas disponíveis têm sido associadas com a perda óssea, e rosiglitazona pode ser associado com outros riscos cardiovasculares.

Em estudos de curto prazo com agonistas GLP-1 ou inibidores de DPP-4 vildagliptina, alogliptina, em combinação com a insulina basal (glargina, detemir) demonstraram segurança e eficácia e podem ser considerados como alternativa.  Os benefícios a longo prazo e os riscos de usar uma combinação sobre outra são desconhecidos. Não parece haver um aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos com metformina, insulina glargina, ou utilização a curto prazo de inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), utilizados em combinação com outro agente oral. No entanto, os inibidores de DPP-4 podem ser associados com um risco aumentado de hospitalização por insuficiência cardíaca. As tiazolidinedionas são associadas com um risco aumentado de retenção de líquidos e IC, e a utilização de rosiglitazona, em particular, não é recomendada devido à maior preocupação sobre os seus perfis de lipídios aterogênicos e um potencial risco aumentado para eventos cardiovasculares.

Outros Medicamentos

Os inibidores de alfa-glucosidase acarbose e miglitol podem reduzir a hemoglobina glicosilada (HbA1c) discretamente (0,5 a 1,0 pontos percentuais) quando usados em conjunto com qualquer outra forma de terapia. Eles atuam predominantemente através da redução concentrações de glicose após refeições, mas podem ser mal tolerados devido à flatulência e outros efeitos gastrointestinais colaterais. Eles apresentam baixa eficácia, tolerância mais pobre e aumento do custo em comparação com outras alternativas.

O pramlintide é um análogo sintético da amilina humana, que retarda o esvaziamento gástrico e melhora discretamente a concentrações de HbA1C em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, quando usada por via subcutânea três vezes por dia. O pramlintide só é aprovado para uso em pacientes que também usam insulina. Pode ser considerado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina que estão com sobrepeso ou apresentam ganho de peso refratário às medidas de estilo de vida.

Os inibidores de SGLT2 levam à melhora modesta na glicemia e na ausência de dados cardiovasculares em indivíduos diabéticos sem doença cardiovascular evidente (CVD).Não se recomenda seu uso rotineiro em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Inibidores de SGLT2 podem desempenhar um papel como um agente de terceira linha em pacientes com controle inadequado da glicemia com dois agentes orais (por exemplo, metformina e sulfonilureia). O SGLT2 é expresso no túbulo proximal e intermedeia a reabsorção de aproximadamente 90% da carga de glucose filtrada. A capacidade para diminuir os níveis de glicose no sangue e HbA1C é limitada pela carga filtrada de glicose e a diurese osmótica que é causada por esta terapia, pois são agentes hipoglicemiantes relativamente fracos. A dapagliflozina, a canaglifozina e o empagliflozin estão disponíveis na Europa e nos Estados Unidos, e outros inibidores de SGLT2 estão em desenvolvimento. Um estudo mostrou que a canafligozina em comparação com a sitagliptina 100 mg por dia teve resultados semelhantes. Existem vários estudos que avaliaram o efeito de inibidores SGLT2 em fatores de risco cardiovascular. Como exemplo, em revisões sistemáticas de estudos com dapagliflozina e canaglifozina, houve uma redução na pressão arterial sistólica em todas as doses.

A canaglifozina é usada por via oral antes da primeira refeição do dia. A dose inicial é de 100 mg uma vez por dia e pode ser aumentada para 300 mg por dia para atingir os objetivos glicêmicos. Em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtração glomerular de 45-59 mL / min) moderada, a dose não deve exceder 100 mg por dia. Canaglifozina não deve ser administrada a pacientes com taxa de filtração glomerular < 45 mL / min ou em doentes com insuficiência hepática grave. Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática ligeira ou moderada. A dapagliflozina (10mg uma vez por dia) pode ser tomada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Não é recomendado para uso em pacientes com filtração glomerular  <60 mL / min ou em doentes com neoplasia da bexiga ativa. Para os pacientes com a função hepática gravemente reduzida, é recomendada uma dose inicial de 5mg. Existe uma experiência limitada com qualquer um dos fármacos em doentes com insuficiência hepática grave.

O empagliflozin é tomado por via oral uma vez por dia de manhã, com ou sem alimentos. A dose inicial é de 10mg por dia e pode ser aumentada para 25mg uma vez por dia para atingir os objetivos glicêmicos. O empagliflozin não deve ser iniciado em pacientes com filtração glomerular < 45 ml / min. Em pacientes recebendo empagliflozin que têm uma queda persistente na taxa de filtração glomerular inferior a 45 mL / min, a medicação deve ser interrompida.Pode ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática.

O colesevelam é um sequestrador de ácidos biliares que reduz a lipoproteína de baixa densidade (LDL) em pacientes com hipercolesterolemia primária, o mecanismo pelo qual o colesevelam é incerto para melhorar o controle glicêmico. Uma possibilidade é que a medicação reduza a absorção de glicose. Em uma metanálise de cinco estudos de curta duração (16 a 26 semanas) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente tratados com agentes orais ou insulina, a adição de colesevelam em comparação com placebo reduziu modestamente níveis de HbA1C (diferença média 0,5 pontos percentuais). A medicação não é usualmente recomendada para o tratamento do diabetes mellitus.  Os efeitos colaterais podem incluir obstipação, náuseas e dispepsia.

O tratamento cirúrgico de pacientes obesos com diabetes mellitus resulta no maior grau de perda sustentada de peso (20 a 30 por cento depois de um a dois anos) e, em paralelo, a melhora no controle da glicemia. Remissão do diabetes é geralmente definida como uma HbA1C de nível inferior a 6,5 ??por cento, sem a utilização de medicamentos para diabetes e ocorre em 10 a 14 meses em mais de 70% dos pacientes. Após esta remissão, em 5 anos cerca de 45% dos pacientes que obtiveram remissão voltam a apresentar critérios diagnósticos de DM, mas costumam utilizar menor quantidade de medicação. Assim a cirurgia é uma opção em pacientes com DM do tipo 2 com difícil controle ou outros fatores cardiovasculares associados.

Referências

1-American Diabetes Association. Standards of care in Diabetes-2015.

2- American Diabetes Association. Medical Management of Type 2 Diabetes. Alexandria, VA, American Diabetes Association, 2012.

3- Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35:1364.

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