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síndrome serotoninérgica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/07/2018

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A síndrome serotoninérgica (SS) é uma condição potencialmente ameaçadora à vida associada ao aumento da atividade de serotonina no sistema nervoso central (SNC). A sua descrição clássica é a tríade de efeitos cognitivos, autonômicos e neuromusculares.

A grande maioria dos casos de SS ocorre em pacientes que tomam medicações serotoninérgicas em dosagens terapêuticas, mas, aproximadamente, 10% dos casos se desenvolvem após uma overdose de medicação serotoninérgica e são particularmente associados com o uso de duas ou mais medicações com ação serotoninérgica.

A SS, em geral, ocorre dentro de 2 a 24 horas após uma dose de um agonista da serotonina (por exemplo, um inibidor da monoamina oxidase ou um inibidor seletivo da captação da serotonina [ISRS] aumentada ou após um segundo agente serotoninérgico [por exemplo, dextrometorfano] ser adicionado).

Casos leves de SS, frequentemente, são mal interpretados como outros transtornos psiquiátricos e médicos, e os casos graves costumam ser diagnosticados erroneamente como síndrome neuroléptica maligna. O reconhecimento de pacientes com risco de SS é um desafio, e os médicos emergencistas podem, inadvertidamente, precipitar a SS pela administração de agentes serotoninérgicos (por exemplo, meperidina, tramadol, dextrometorfano).

 

Manifestações Clínicas

 

A gravidade da SS é variável ocorrendo desde casos leves e oligossintomáticos até casos graves e potencialmente letais. Os sinais e sintomas mais comumente relatados associados à SS são estado mental alterado, hipertermia e aumento do tônus muscular. As alterações de estado mental mais frequentes incluem ansiedade, delirium e agitação, com os pacientes sendo facilmente estimuláveis. As manifestações autonômicas incluem taquicardia, diaforese, hipertermia, hipertensão, vômitos e diarreia e mucosas secas.

A mioclonia é um achado comum na SS e é um importante traço distintivo, porque ela é raramente vista em outras condições que apresentam manifestações semelhantes à SS. Outras manifestações neuromusculares incluem tremores, hiperreflexia e sinal de Babinski bilateral.

A rigidez muscular, quando presente, é especialmente proeminente nas extremidades inferiores, o que serve como outro marcador clínico valioso para a SS, e os pacientes podem ainda apresentar hiperreflexia. As mioclonias oculares são particularmente comuns nesses pacientes com movimentos oculares lentos, contínuos e horizontais. Os pacientes podem, ainda, apresentar dilatação pupilar.

Pacientes com ataxia devem ser examinados cuidadosamente para hipertonia dos membros inferiores. Rigidez muscular unilateral e achados neurológicos focais não são esperados. Convulsões são sempre generalizadas e, geralmente, de curta duração. A hipertermia costuma ser de gravidade moderada, mas temperaturas >41ºC foram relatadas e são um marcador de mau prognóstico. A hipertensão é duas vezes mais comum que a hipotensão e está associada a um prognóstico mais favorável.

Não existem testes laboratoriais confirmatórios para a SS. Portanto, o diagnóstico da SS baseia-se inteiramente em dados clínicos. Os níveis séricos de serotonina têm pouco ou nenhum valor para o diagnóstico. Os achados laboratoriais são inespecíficos, mas podem monitorar as principais complicações da doença e descartar diagnósticos diferenciais como infecções.

Exames laboratoriais que podem ser colhidos incluem:

               Hemograma

               Sódio e potássio

               Ureia e creatinina

               CPK

               Enzimas hepáticas

               Estudos de coagulação

               Culturas de urina e urina 1

               Radiografia de tórax

               Tomografia computadorizada de crânio

               Líquor

 

A SS é uma reação adversa potencialmente fatal aos fármacos serotoninérgicos. Pode ser produzida por qualquer medicação ou, mais comumente, por uma combinação de medicações que aumentam a neurotransmissão central da serotonina. Os antidepressivos são a classe farmacológica mais comumente associada à SS, em especial os inibidores da monoaminoxidase.

Esse fato importante pode ser facilmente negligenciado se o paciente não tiver um histórico de depressão e estiver tomando o medicamento para tratamento de um transtorno diferente. A SS é caracterizada por uma combinação de alterações na cognição e no comportamento, na função do sistema nervoso autônomo e na atividade neuromuscular. O grau de anormalidade em qualquer área é altamente variável.

A estimulação de receptores de serotonina pós-sinápticos específicos é necessária para a expressão completa dessa síndrome, principalmente os receptores 5-HT1A e 5-HT2A, mas outros subtipos de receptores podem contribuir. Medicações que bloqueiam os receptores de serotonina pós-sinápticos são incapazes de induzir essa síndrome e são, frequentemente, usadas como uma forma de tratamento.

O Quadro 1 sumariza as principais medicações com ação serotoninérgica.

 

Quadro 1

 

PRINCIPAIS MEDICAÇÕES COM AÇÃO SEROTONINÉRGICA

Inibidores da monoamina oxidase

fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida, pargilina, rasagilina e selegilina

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina

fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e escitalopram

Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina

venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprano e duloxetina

Antidepressivos cíclicos

amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina e trimipramina

Diversos

trazodona (potência moderada), bupropiona (baixa potência)

Outros Agentes

Amantadina, anfetaminas, bromocriptina, buspirona, carbamazepina, cocaína, codeína, dextrometorfano, fentanil, levodopa, lítio, dietilamida do ácido lisérgico, meperidina, mescalina, metoclopramida, pergolida, reserpina, sumatriptano e tramadol

 

Para o diagnóstico de SS, foram propostos os seguinte critérios:

               Uso de medicação serotoninérgica (obrigatório) e mais um dos seguintes

               Clônus espontâneo

               Clônus induzido com agitação ou diaforese

               Clônus ocular com agitação ou diaforese

               Tremor e hiperreflexia

               Temperatura >30ºC com hipertonia e clônus ocular ou clônus induzido

 

Tratamento

 

A primeira medida é a descontinuação do uso de todas medicações serotoninérgicas, pois a evolução pode ser letal com a continuação delas; na sequência, devem ser realizados os cuidados de suporte com esses pacientes. O paciente deve ser colocado em monitorização cardiopulmonar e suporte de oxigênio com alvo de SaO2 >93%; devem ser realizados acesso venoso periférico e ressuscitação volêmica se necessários.

Aproximadamente, 25% dos pacientes necessitam de intubação endotraqueal e suporte ventilatório. A maioria apresenta melhora drástica dentro de 24 horas após o início dos sintomas. A mortalidade varia de acordo com a gravidade da síndrome e a agressividade do cuidado. A causa mais comum de morte é hipertermia grave. Os pacientes com hipertermia devem receber medidas externas de resfriamento para hipertermia. Os pacientes muito hipertérmicos com temperaturas >41ºC, em geral, necessitam de entubação endotraqueal e sedação.

Os benzodiazepínicos são muito importantes no manejo, sendo indicados na grande maioria dos casos para diminuir agitação e promover o relaxamento muscular. Os benzodiazepínicos devem ser utilizados inicialmente por via endovenosa (EV), em doses de 2 a 4mg de lorazepam ou 5 a 10mg de diazepam. Deve-se, ainda, evitar o uso de butirofenonas como o droperidol e haloperidol nesses pacientes.

Os pacientes com disautonomia podem alternar episódios de hipertensão severa com hipotensão. Assim, são indicados anti-hipertensivos, EV, de ação curta (nitroprussiato ou esmolol). Caso os pacientes apresentem hipotensão, podem ser utilizados vasopressores EV de ação direta (norepinefrina, epinefrina ou fenilefrina) para hipotensão resistente à ressuscitação volêmica.

Se o paciente for refratário ao tratamento com benzodiazepínicos, pode ser considerado o uso de antagonistas da ação serotoninérgica, sendo a cipro-heptadina a medicação de escolha com inibição das ações 5-HT1 e 5HT-2. A medicação é administrada via sonda nasogástrica em pacientes com sintomas graves.

A dose inicial é de 8 a 12mg, com doses repetidas de 2mg a cada 2 horas até a melhora clínica ser observada. A terapia com cipro-heptadina deve ser descontinuada se não for observada resposta após a administração de 32mg durante as primeiras 24 horas. Os pacientes que respondem à cipro-heptadina, geralmente, recebem 4 a 8mg a cada 6 horas por 48 horas para evitar a recidiva.

A clorpromazina é um antagonista dos receptores 5-HT2A e tem sido usada com sucesso no tratamento da SS. A vantagem da clorpromazina é que ela está disponível na forma parenteral, mas uma desvantagem potencial é que ela pode causar hipotensão. Também bloqueia os receptores de dopamina, que podem promover rigidez muscular, diminuir o limiar convulsivo e exacerbar a síndrome maligna dos neurolépticos.

O uso de agonistas dopaminérgicos (por exemplo, bromocriptina) não tem papel aceito no tratamento de pacientes com SS. O dantrolene é um relaxante muscular inespecífico que é usado ocasionalmente no controle da SS, mas não há benefício clínico demonstrado. Pacientes com rigidez muscular, convulsões ou hipertermia devem ser monitorados rigorosamente quanto à rabdomiólise e/ou acidose metabólica. Uma vez que o paciente se recupere da SS, deve-se evitar a exposição futura a medicamentos serotoninérgicos, embora o risco de recorrência seja desconhecido.

Todos os pacientes com SS devem ser admitidos no hospital até que os sintomas tenham sido completamente resolvidos. Os gravemente doentes requerem internação em uma UTI. Pacientes com SS grave devem ser sedados, submetidos a bloqueio neuromuscular com agente não despolarizante, colocação de tubo endotraqueal, início de ventilação mecânica e internação em UTI.

 

Referências

 

1-Platt M, Price TG. Heat ilness in Rosen’s Emergency Medicine 2018.

2-Meehan TJ. Aproach to the poisoned patient in Rosen’s Emergency Medicine 2018.

3-Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1112.

4-Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ 2003; 168:1439.

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