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Hiperglicemia em pacientes com diabetes do tipo 1

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 30/07/2018

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Em pacientes sem DM, a hipoglicemia é um problema relativamente raro. É dividida em duas categorias: hipoglicemia de jejum e pós-prandial,  pode afetar pacientes aparentemente saudáveis ou doentes, estar associada a diversas causas, e suas manifestações são  inespecíficas – não é possível afirmar com uma única concentração de glicose no plasma seu diagnóstico categórico.

A hipoglicemia clínica é definida como um estado fisiopatológico causado por níveis de glicemia baixos o suficiente para causar sintomas em nível circulatório, muscular e no sistema nervoso central.  Para o diagnóstico, utiliza-se a tríade de Whipple – glicemia diminuída, sinais ou sintomas consistentes com hipoglicemia, que melhoram com reversão da hipoglicemia –, exceto em pacientes que apresentem incapacidade de comunicar sintomas, causada pelo rebaixamento do nível de consciência.

A tríade de Whipple é um dos principais testes de triagem para a análise das potenciais causas da hipoglicemia, e é recomendo  para descartar a presença de distúrbio hipoglicêmico.

 

Sintomas e Respostas do Organismo à Hipoglicemia

 

Os sintomas da hipoglicemia dividem-se essencialmente em autonômicos e neuroglicopênicos.  Os primeiros, perceptíveis ao paciente, subdividem-se em sintomas adrenérgicos (palpitações, tremores, e excitação/ansiedade) e colinérgicos (sensação de fome, sudorese, parestesias, entre outras alterações). Porém, alguns sinais, tais como sudorese e palidez, são muitas vezes sutis. Os sintomas neuroglicopênicos variam desde alterações comportamentais, como fadiga e confusão, à perda de consciência, isto é, insuficiência cerebral funcional. A melhora completa dos sintomas após a correção da hipoglicemia é esperada; porém, em raras ocasiões com hipoglicemia prolongada não ocorre recuperação, podendo o quadro evoluir inclusive para morte cerebral. Alguns pacientes apresentam hipoglicemia laboratorial, sem outras manifestações da tríade de Whipple - essas condições são frequentemente consideradas “pseudo-hipoglicemias”. A hipoglicemia é rara em pessoas que não fazem uso de medicações, ou tenham diabetes melito em tratamento, principalmente com insulina ou secretagogos de insulina.

O cérebro depende do suprimento contínuo de glicose; porém,como não pode sintetizá-la, usa para sua nutrição concentrações circulantes fisiológicas de fontes de energia alternativas, que são rapidamente esgotadas. A fim de gerar uma fonte contínua para a sobrevivência do organismo, a glicose plasmática deve ser mantida dentro da faixa fisiológica porque o transporte de glicose cerebral depende diretamente da concentração arterial de glicose.

Os mecanismos contrarregulatórios para prevenir hipoglicemia incluem:

1) diminuição da secreção de insulina com os níveis de glicose no limite inferior dos valores normais;
2) aumento na secreção de glucagon; ou, em sua ausência,

3) aumento na secreção de adrenalina.

O cortisol e o hormônio do crescimento (Gh) são dois hormônios que também atuam contra a hipoglicemia prolongada, ou quando seu nível já está baixo. Se a ação desses hormônios não for suficiente, a taxa de açúcar no sangue continuará a abaixar. Para se ter uma base, o nível padrão de diabetes em jejum é inferior a 100mg/dL e pós prandial é inferior a 140mg/dL. Assim, na hipoglicemia com nível menor do que 55mg/dL (3,0 mMol/L), o organismo interrompe a secreção de insulina. O mesmo ocorre com o peptídeo C abaixo de 0,6 ng/mL, uma molécula que tem seus níveis abaixados por ser um produto da degradação da pró-insulina em insulina e peptídeo C.

A Tabela 1 sumariza as alterações hormonais e sua correlação com sintomas em resposta à diminuição dos níveis glicêmicos. Contrastando com pacientes portadores de DM – em que a resposta à hipoglicemia é frequentemente alterada –,pacientes não diabéticos com hipoglicemia costumam ter preservadas essas respostas. Cabe observar que os sintomas autonômicos da hipoglicemia podem ser mascarados pelo uso de betabloqueadores.

 

Tabela 1: Resposta do organismo à redução da glicemia

 

 

Glicemia em sangue arterial*

Sintomas

Novas alterações hormonais

< 80 mg/dL**

Não

Redução da secreção da insulina

< 65 a 70 mg/dL**

Não

Aumentam níveis de glucagon e epinefrina

<60 a 65 mg/dL**

Não

Aumenta a secreção de GH

< 60 mg/dL**

Não

Aumenta a secreção de cortisol

<55 a 60 mg/dL**

Sintomas autonômicos

Bloqueio da secreção de insulina

50 a 55 mg/dL**

Podem ocorrer sintomas de neuroglicopenia

 

< 45 a 50 mg/dL

Letargia

 

= 30 mg/dL

Coma

 

= 20 mg/dL

Crises convulsivas

 

 

 

 

No organismo humano, existem hormônios que contribuem para manter os níveis de glicemia plasmática, caso sofram uma diminuição. O glucagon é a principal resposta contra a hipoglicemia, realizando a defesa primária do organismo; a epinefrina tem papel predominante como mecanismo de regulação apenas na ausência de glucagon; e o GH e o cortisol, embora em menor percentagem que a epinefrina, também podem restabelecer as concentrações de glicose no plasma.

 

Avaliação

 

O diágnóstico de hipoglicemia requer em primeiro lugar  a análise da história clínica do paciente, com descrição das medicações prescritas e identificação dos achados físicos que sejam compatíveis com a definição do quadro de hipoglicemia. Quando a causa da desordem hipoglicêmica não é evidente - isto é, em um indivíduo aparentemente saudável -, deve-se medir a glicose plasmática, a insulina, o peptídeo C, e a pró-insulina; dosar hidroxibutirato e hipoglicemiantes orais, durante um episódio de hipoglicemia espontânea; e observar a glicose no plasma em resposta à injeção endovenosa (EV) de 1,0 mg de glucagon. Com essas medidas, é possível distinguir a hipoglicemia por causas endógenas da por causas exógenas. Também pode ajudar no diagnóstico medir os anticorpos de insulina.
Na investigação, é essencial identificar a causa da hipoglicemia. Assim, caso um episódio hipoglicêmico espontâneo não possa ser observado, deve-se tentar recriar as circunstâncias em que esse ocorreu. Em um paciente com hipoglicemia de jejum documentada com rastreamento negativo para hipoglicemiantes orais e sem anticorpos anti-insulina circulantes, deve-se confirmar o diagnóstico de insulinoma, e realizar os procedimentos localizatórios por meio de tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassonografia endoscópica; caso esses procedimentos sejam inconclusivos, deve ser considerada a injeção intra-arterial de cálcio associada à coleta de sangue para medição de insulina.
A hipoglicemia pode ser decorrente de diversos diagnósticos diferenciais. Pode ocorrer no contexto de pacientes aparentemente doentes, devido a fatores de risco como sepse e outras doenças críticas, incluíndo insuficiência renal ou hepática, ou no contexto de pacientes aparentemente saudáveis. A hipoglicemia pode ser acidental, factícia, parte de um processo de manipulação, e mais raramente causada por tumores de ilhotas.


A classificação de hipoglicemia mais amplamente aceita consiste na sua divisão em duas categorias clínicas: hipoglicemia de jejum ou pós-prandial. Contudo, essa classificação não é perfeita, pois pode gerar erros no diagnóstico. Por exemplo, pacientes com insulinoma podem desenvolver hipoglicemia pós-prandial, embora a hipoglicemia de jejum seja muito mais comum. Na prática clínica, a classificação considerada útil para se diagnosticar a hipoglicemia divide os pacientes em aparentemente doentes ou aparentemente saudáveis.

 

Tabela 2: Classificação etiológica das causas de hipoglicemia

 


A hipoglicemia é um evento sentinela para muitos erros que venham a comprometer a segurança de pacientes hospitalizados. Entre as circunstâncias que podem causar efeitos deletérios, merecem atenção a falta de conciliação entre as ordens de admissão, com medicamentos e dieta pré-admissão, transferências frequentes entre unidades hospitalares, viagens frequentes dos pacientes, procedimentos radiológicos e cirúrgicos, e uso inadequado de insulinoterapia.
O exame físico e os exames laboratoriais cuidadosos orientam a avaliação da hipoglicemia, e geralmente já nos fornecem as pistas para o diagnóstico etiológico da hipoglicemia. Em pacientes com suspeita de insuficiência adrenal, por exemplo, o teste da cortrosina pode ajudar a confirmar o diagnóstico, os níveis de cortisol, após a administração de cortrosina, abaixo de 3 mcg/dL incluem o diagnóstico de insuficiência adrenal.

A hipoglicemia pode também estar associada  à presença de tumor, não incluindo os de ilhotas pancreáticas. É comum, neste caso, a secreção aumentada de insulin growth factor 2 ( IGF-2). A presença de hipoglicemia ocorre principalmente em pacientes com tumores mesenquimais de grandes proporções. Esses tumores usualmente secretam IGF 2; porém, eventualmente a concentração plasmática de IGF-2 é normal, e a secreção de insulina endógena é apropriadamente suprimida.

 

As principais causas de hipoglicemia em pacientes aparentemente doentes, a hipoglicemia pode ser causada por quadros sépticos, que cursam com alto turn-over de glicose, e as citocinas inflamatórias levam ao aumento importante do consumo de glicose. O quadro de hipoglicemia pode-se desenvolver também em pacientes com insuficiência hepática devido à alteração de neoglicogênese - essa complicação é rara em pacientes com insuficiência cardíaca, mas descrita principalmente em crianças; em pacientes diabéticos com disfunção renal crônica devido à alteração das necessidades de insulina; e em pacientes em estado de desnutrição grave.

Em indivíduo aparentemente saudável, o diagnóstico diferencial inclui a hipoglicemia acidental ou factícia. São episódios recorrentes de hipoglicemia, e ocorrem em pacientes com acesso a recursos de saúde, como profissionais da área de saúde. A hipoglicemia factícia induzida por insulina é de fácil reconhecimento. Observam-se glicemias na faixa hipoglicêmica com insulinemia elevada com peptídeo C e pró-insulina suprimidos. Por outro lado, a hipoglicemia induzida por secretagogo de insulina pode ser laboratorialmente idêntica ao insulinoma ou a outra hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena. O diagnóstico  baseia-se na demonstração do uso inadvertido de medicamento hipoglicemiante, ou na demonstração de sulfonilureia no plasma ou na urina. Infelizmente, os testes de identificação dos hipoglicemiantes não estão amplamente disponíveis; além disso, muitas vezes só detectam doses tóxicas dos medicamentos.

O insulinoma é caracterizado por períodos de neuroglicopenia devido à hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena que ocorre principalmente em jejum, e ocasionalmente em período pós-prandial. Acomete geralmente mulheres, com incidência anual de um caso a 250.000 pessoas, e 10% dos pacientes têm múltiplos tumores ou neoplasia endócrina múltipla com a síndrome NEM-1. A taxa de recorrência após ressecção cirúrgica é de 7% para pacientes sem NEM-1, e de 21% para aqueles com NEM-1. Recorrências antes de quatro anos desde a remoção inicial do tumor sugerem fratura do insulinoma no momento da enucleação inicial.

A primeira etapa para o diagnóstico do insulinoma é documentar hipoglicemia hiperinsulinêmica, definida como um valor de insulina acima de 6 µU/mL ou 3 µU/mL quando a glicemia concomitante é menor ou igual a 40 mg/dL. A demonstração da hipoglicemia hiperinsulinêmica pode ser feita espontaneamente, ou provocada por meio do teste de jejum prolongado. Caso seus resultados sejam indeterminados, recomenda-se um teste adicional, o teste da supressão do peptídeo C.

A hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatógena não insulinoma (HHPNI) acomete    predominantemente homens, e cursa com hipoglicemia, principalmente depois de uma refeição.Uma forma de anormalidade de pâncreas é o envolvimento difuso das ilhotas com nesidioblastose, que é um processo de hipertrofia das ilhotas, às vezes com hiperplasia.

Na investigação bioquímica, o teste do jejum prolongado costuma ser negativo; os testes pós-alimentares demonstram hipoglicemias graves com hiperinsulinemia concomitante; os exames de imagem são negativos; e o cateterismo arterial seletivo com infusão de cálcio é capaz de identificar a(s) área(s) com hiperfunção das células ß, informação que servirá para guiar a extensão da pancreatectomia distal.

Uma entidade clínica nova foi identificada em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica com bypass gástrico em Y de Roux. Esses pacientes apresentavam características clínicas semelhantes aos com hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatógena não insulinoma, e histologicamente apresentavam hipertrofia e nesidioblastose no tecido pancreático, o que pode ter ocorrido por alterações no trânsito intestinal e pela secreção de glucagon like-peptídeo (GLP-1). Os testes laboratoriais e tratamento são semelhantes aos da hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatógena não insulinoma.

Hipoglicemia autoimune que resulta do desenvolvimento de anticorpos anti-insulina é uma doença rara, e ocorre em pacientes com hipoglicemia cerca de 3-4 horas após a refeição. Outras doenças autoimunes – tais como lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, entre outras - são frequentemente associadas com hipoglicemia; além disso, caracteristicamente os níveis de insulina plasmática são extremamente elevados, e os anticorpos anti-insulina são dosáveis no plasma.

O diabetes oculto, outra causa de hipoglicemia, em geral ocorre cerca de cinco horas após a alimentação. Nesse caso, há atraso na secreção de insulina; quando esse processo ocorre, os carbohidratos podem já ter sido absorvidos, o que favorece o desenvolvimento de hipoglicemia. Esse diagnóstico, em comparação com outros, é incomum, e muitas vezes realizado apenas retrospectivamente.

 

Exames Complementares e Manejo

 

A avaliação de hipoglicemia em indivíduos aparentemente saudáveis é relativamente rápida. No momento em que o paciente apresenta espontaneamente os sintomas sugestivos de hipoglicemia, coleta-se uma amostra de plasma para mensuração de glicose, insulina, peptídeo C, hidroxibutirato. Em seguida, corrige-se a hipoglicemia com a administração de 1,0 mg EV de glucagon, com mensuração da glicose plasmática, e observa-se se há resposta sintomática. Caso o paciente apresente aumento de insulina ou peptídeo C, pode-se diagnosticar hipoglicemia por insulina endógena; a dosagem de auto-anticorpos anti-insulina sugere causa autoimune para hipoglicemia.


Se não for possível realizar esses exames durante um episódio de hipoglicemia espontânea, devem-se recriar as circunstâncias susceptíveis ao desencadeamento da hipoglicemia, para que seja investigada a causa. Em paciente com uma história sugerindo hipoglicemia em jejum, a hipoglicemia pode ser desencadeada pelo jejum; e, em paciente com uma história sugestiva de hipoglicemia pós-prandial, com alimentação mista. Os pacientes com suspeita de hipoglicemia de jejum devem ser submetidos a jejum prolongado e supervisionado – esse teste pode ser iniciado ambulatorialmente, e concluído (se necessário) em ambiente hospitalar. O jejum deve prosseguir para o ponto em que a glicemia seja menor que 55 mg/dL (3,0 mMol/L), se tríade de Whipple tiver sido documentada de forma inequívoca anteriormente, a menos que ocorra uma progressiva ascensão dos níveis de hidroxibutirato. O protocolo de jejum prolongado é sumarizado na tabela abaixo.

 

Tabela 3: Protocolo de jejum prolongado para investigação de hipoglicemia

 

1.  Anotar o início do jejum e a última ingestão de calorias. Descontinuar todas as medicações não essenciais.

2.  Permitir a ingestão de bebidas sem calorias e livres de cafeína.

3.  Assegurar que o paciente permanece ativo durante o período em que estiver acordado.

4.  Realizar aferições dos níveis plasmáticos de glicose a cada 6h, até que a glicemia esteja abaixo de 60 mg/dL, quando novo intervalo de 1-2h deve ser utilizado. Devem-se dosar no plasma a insulina, o peptídeo C e a pró-insulina. Devido ao tempo necessário para a análise laboratorial da glicemia venosa, a glicemia capilar pode ser utilizada no acompanhamento do teste. Porém, a decisão de encerrar o jejum não deve ser feita com base somente na glicemia capilar.

5.  Interromper o jejum quando a glicemia estiver menor ou igual a 45mg/dL, e o paciente apresentar sintomas ou sinais de hipoglicemia, ou o teste completar 72h, ou a glicemia estiver em níveis menores que 55 mg/dL.

6.  Ao final do jejum, dosar os níveis plasmáticos de glicose, insulina, peptídeo C, pró-insulina, ß-hidroxibutirato e sulfonilureia na mesma amostra. Administrar, logo após, 1 mg de glucagon EV e dosar a glicemia após 10, 20 e 30min. E, por último, alimentar o paciente.

 

O paciente com uma história sugestiva de hipoglicemia pós-prandial deve ser submetido ao teste de tolerância à refeição mista. Essa refeição deve incluir componentes similares aos que o paciente referiu como desencadeadores dos episódios de hipoglicemia. A dosagem dos níveis de insulina, peptídeo C e pró-insulina deve ser realizada em intervalos de 30min durante cinco horas. O teste de tolerância oral à glicose nunca deve ser utilizado para avaliação de suspeita de hipoglicemia pós-prandial. Contudo, para a interpretação do teste de tolerância à refeição mista, são utilizados os critérios desenvolvidos para as condições de jejum, o que pode não ser apropriado. Finalmente, em pacientes que necessitem de glicose para evitar a hipoglicemia, o diagnóstico pode ser feito por meio de amostras seriadas sob supervisão, após a interrupção temporária da infusão de glicose.

Um paciente com tríade de Whipple documentada, concentrações inadequadas e níveis elevados de insulina plasmática, peptídeo C, e pró-insulina; níveis não detectáveis de hipoglicemiantes orais durante a hipoglicemia de jejum; e ausência de anticorpos circulantes contra a insulina tem provavelmente um insulinoma. No entanto, hipoglicemia acidental, sub-reptícia, ou hipoglicemias propositais são entidades difíceis de diagnosticar. Existem, no entanto, causas de hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena de jejum diferentes de um insulinoma. Alguns pacientes não têm insulinoma, mas sim uma massa de células da ilhota difusamente expandidas. Isso é muitas vezes denominado nesidioblastose, embora a histologia não seja típica. Estudos têm descrito a nesidioblastose devido à hipoglicemia prolongada factícia por uso de sulfonilureias. Embora haja casos convincentes relatados, a secreção ectópica de insulina parece ser muito rara. Da mesma forma, hipoglicemia hiperinsulinêmica ligada à mutação do receptor da insulina e hiperinsulinemia induzida pelo exercício são síndromes raras. Finalmente, raros casos de hipoglicemia de jejum e níveis apropriadamente suprimidos de peptídeo C, mas níveis inadequadamente elevados de insulina com um anticorpo agonista para receptor da insulina fazem o diagnóstico de hipoglicemia autoimune.
O diagnóstico de um insulinoma requer apresentação clínica convincente  e evidências bioquímicas, antes de qualquer tentativa de regionalizar ou localizar o tumor. Os exames de imagem - tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética, e ultrassonografia endoscópica - refletem muitas vezes a experiência de cada centro, e conseguem detectar a maioria dos insulinomas. Esses exames também podem detectar metástases, que aparecem em menos de 10% dos insulinomas. No entanto, como os insulinomas por vezes são muito menores do que 1,0 cm de diâmetro, as imagens negativas não excluem insulinoma. A tomografia computadorizada detecta 70 a 80%, e a ressonância nuclear magnética cerca de 85% dos insulinomas. A cintilografia de receptor de somatostatina tem sensibilidade que varia de 50 a 80% . Ultrassonografia endoscópica com possível aspiração do tumor com agulha fina tem sensibilidade superior a 90%. Com a combinação de modalidades invasivas e não invasivas selecionadas (ultrassom endoscópico), a maioria dos insulinomas são localizados na avaliação pré-operatória. O uso de injeções de cálcio intra-arterial com um aumento maior que duas vezes nos níveis de insulina venosas hepáticas em comparação com os níveis basais.  O aumento maior do que cinco vezes indica alta sensibilidade para localização do tumor. Esse procedimento invasivo pode ajudar a regionalizar o insulinoma quando as imagens são duvidosas ou negativas, e é o procedimento de escolha para confirmar hipoglicemia hiperinsulinêmica pancreatógena não insulinoma. A utilidade relativa da tomografia por emissão de pósitrons não está determinada, embora o uso da cintilografia com 18-fluorodeoxiglicose (FDG) pareça ser superior.

Um cirurgião experiente continua a ser considerado o padrão-ouro para localização do insulinoma, assim como a ultrassonografia intraoperatória, pois quase que invariavelmente localiza tumores que não evidentes para o cirurgião experiente.
Drogas com potencial para causar hipoglicemia podem ser interrompidas, ou ter sua dosagem reduzida, e doenças críticas que causam hipoglicemia podem ser tratadas. Em pacientes com insuficiência adrenal, o cortisol pode ser substituído. Cirúrgia, radioterapia ou quimioterapia, com redução da massa de um tumor que não seja de ilhotas, pode levar à hipoglicemia, mesmo se o tumor não puder ser curado; glicocorticoide, GH, ou ocasionalmente a administração de octreotide podem aliviar a hipoglicemia nestes pacientes. A ressecção cirúrgica de um insulinoma benigno é curativa. O diazóxido, o octreotide ou ambos podem ser usados no tratamento médico, ??se a ressecção de um insulinoma não for possível e em pacientes com outras causas de hipoglicemia.

O tratamento da hipoglicemia autoimune é realizado com glicocorticoides ou com outras medicações imunossupressoras. Na falta desses tratamentos, podem ser necessárias a suplementação de glicose exógena com grandes doses de carbohidratos, ou a infusão de glicose, mesmo intragástrica.


O diazóxido, já citado para tratar a hipoglicemia, principalmente em condições de insulinoma, ativa os canais de K+ que agem na célula ß, reduzindo a secreção de insulina. A dose utilizada varia de 100-800 mg/dia (crianças: 5-30 mg/kg/dia), e a eficácia no controle das hipoglicemias em pacientes com insulinoma é de aproximadamente 50%. Contudo, a tolerabilidade da droga não é boa, e quase metade dos pacientes interrompem o tratamento devido a efeitos adversos (edema, ganho de peso, hipertricose e náusea). O octreotide que diminui a secreção de insulina em insulinomas tem dose habitual de 300 a 900 mcg ao dia.

 

Referências

 

1-Service FJ. Diagnostic approach to adults with hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28, 519-532.

2-Service FJ. Hypoglycemic Disorders. N Engl J Med 1995; 332, 1144-1152.

3-Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:709.

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