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Antidepressivos Triciclicos

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 07/11/2018

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Os antidepressivos tricíclicos foram a primeira geração de medicamentos desenvolvidos para tratar a depressão. Seu uso para o tratamento da depressão diminuiu muito à medida que agentes mais seguros foram desenvolvidos. Atualmente, os antidepressivos tricíclicos são usados ocasionalmente para tratar transtorno obsessivo compulsivo (TOC), transtorno de déficit de atenção, transtornos de pânico e fobia, transtornos de ansiedade e uma variedade de outras condições.

A intoxicação por antidepressivos são a causa mais comum de intoxicação por medicações em países em desenvolvimento e, em 2013, nos EUA, os antidepressivos tricíclicos foram os antidepressivos mais comumente identificados associados a mortes por intoxicação. Já no Reino Unido, cerca de 20% das intoxicações ocorrem por antidepressivos tricíclicos. Cerca de metade de todas as intoxicações por antidepressivos tricíclicos também envolvem outras medicações, e a associação de outras medicações nessas intoxicações aumenta significativamente a mortalidade associada.

Oito antidepressivos tricíclicos são iniciados comumente em baixas doses, com aumento progressivo conforme a tolerância à medicação. Essa abordagem permite que os pacientes se adaptem a efeitos adversos, como sedação e mucosas secas. Infelizmente, as intoxicações por antidepressivos tricíclicos são frequentes mesmo assim, e podem ocorrer nas dosagens terapêuticas usuais.

 

Farmacologia

 

Os antidepressivos tricíclicos apresentam uma estrutura química, que consiste em uma estrutura central de três anéis mais uma cadeia lateral; daí o termo comum “antidepressivo tricíclico”. A maprotilina é um tetracíclico (também denominado heterocíclico), com uma estrutura central de quatro anéis e uma cadeia lateral. Antidepressivos tricíclicos são subdivididos em duas categorias: aminas terciárias e secundárias. Aminas terciárias têm dois grupos metil no final da cadeia lateral.

As cinco aminas terciárias são amitriptilina, clomipamina, doxepina, imipramina e trimipramina, em geral mais potentes no bloqueio da recaptação da serotonina em comparação com a norepinefrina. Os antidepressivos tricíclicos terciários também causam mais efeitos colaterais anticolinérgicos (por exemplo, constipação ou visão turva) e são altamente sedativos devido a seus efeitos centrais nos receptores de histamina.

As aminas secundárias como a desipramina e a nortriptilina têm um grupo metil no final da cadeia lateral e são mais potentes no bloqueio da recaptação da norepinefrina. A desipramina é o metabolito ativo da imipramina, e a nortriptilina é o metabolito ativo da amitriptilina. A maprotilina tetracíclica tem uma cadeia lateral idêntica à das aminas secundárias. Assim, é mais potente no bloqueio da recaptação de norepinefrina.

A amoxapina, por sua vez, tem uma estrutura central de três anéis e uma cadeia lateral que difere de outros tricíclicos. É um potente inibidor da recaptação de norepinefrina e também bloqueia os receptores de dopamina pós-sinápticos. Assim, é o único antidepressivo que tem efeitos antipsicóticos e pode causar convulsões e alterações do complexo QRS.

Os antidepressivos tricíclicos não seletivos apresentam múltiplos efeitos farmacológicos, com variação considerável na potência em dosagens terapêuticas. Entretanto, essas diferenças tornam-se menos importantes nos níveis plasmáticos mais altos, tipicamente observados na intoxicação.

Os antidepressivos tricíclicos são potentes inibidores dos receptores de histamina pós-sinápticos periféricos e centrais. O antagonismo dos receptores centrais de histamina produz sedação e contribui significativamente para o nível deprimido de consciência e coma, frequentemente observado na intoxicação por antidepressivos tricíclicos.

Os antidepressivos tricíclicos também são inibidores competitivos da acetilcolina nos receptores muscarínicos centrais e periféricos, mas não nos receptores nicotínicos. Assim, são agentes antimuscarínicos, e não fármacos verdadeiramente anticolinérgicos. Os sintomas antimuscarínicos centrais variam de agitação a delírio, confusão, amnésia, alucinações, fala arrastada, ataxia, sedação e coma.

Os sintomas antimuscarínicos periféricos incluem pupilas dilatadas, visão turva, taquicardia, hipertermia, hipertensão, secreções orais e brônquicas diminuídas, pele seca, íleo, retenção urinária, aumento do tônus muscular e tremor. A inibição dos receptores a-adrenérgicos centrais e periféricos pós-sinápticos é uma ação característica da maioria dos antidepressivos cíclicos. Os antidepressivos tricíclicos têm uma afinidade muito maior para os receptores a1-adrenérgicos do que para os receptores a2-adrenérgicos.

Os antidepressivos tricíclicos são potentes inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina, mas produzem pouca inibição da recaptação da dopamina, exceto a amoxapina, que inibe a recaptação da dopamina. A inibição da recaptação de neurotransmissores leva ao aumento dos níveis sinápticos e ao subsequente aumento da resposta do neurotransmissor.

A inibição da recaptação da norepinefrina produz os efeitos simpaticomiméticos precoces observados ocasionalmente em algumas intoxicações por antidepressivos tricíclicos e pode contribuir para o desenvolvimento de arritmias cardíacas. As mioclonias e a hiperreflexia são atribuídas ao aumento da atividade da serotonina.

A síndrome serotoninérgica ocorre devido ao aumento da atividade do tronco encefálico da serotonina, que pode ser produzida por antidepressivos tricíclicos que são inibidores de captação de serotonina potentes. Em geral, os antidepressivos tricíclicos produzem a síndrome serotoninérgica somente quando usados em combinação com outros serotoninérgicos.

Os antidepressivos tricíclicos são altamente lipofílicos, cruzam facilmente a barreira hematoencefálica e atingem picos de concentração plasmática entre 2 e 6 horas após a ingestão em doses terapêuticas. Em casos de intoxicação, a absorção gastrintestinal pode ser prolongada devido ao efeito antimuscarínico na motilidade intestinal.

A biodisponibilidade é de apenas 30 a 70% devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem. Os níveis de antidepressivos tricíclicos tissulares são mais de 10 vezes maiores do que os níveis plasmáticos, e apenas 1 a 2% da carga corporal total de antidepressivos cíclicos é encontrada no sangue. Os antidepressivos tricíclicos são eliminados quase inteiramente por oxidação hepática.

A toxicidade clínica dos antidepressivos tricíclicos geralmente dura mais do que a atividade do medicamento original devido à produção de metabólitos ativos. Esses metabólitos ativos geralmente têm atividades farmacológicas diferentes em comparação com os compostos de origem. Alguns antidepressivos tricíclicos apresentam circulação entero-hepática antes de sua eventual oxidação, conjugação e eliminação renal, mas isso não contribui significativamente para sua toxicidade.

A meia-vida de eliminação média dos antidepressivos cíclicos é de, aproximadamente, 24 horas (variação de 6 a 36 horas) nas dosagens terapêuticas, mas isso pode aumentar até 72 horas após a intoxicação. Os níveis plasmáticos podem aumentar significativamente após a morte à medida que locais de ligação ao tecido liberam antidepressivos tricíclicos de volta ao sangue. Esse é um processo dependente do tempo; portanto, a precisão diagnóstica dos níveis de antidepressivos cíclicos pós-morte é inversamente proporcional ao tempo após a morte em que a amostra da medição foi obtida.

 

Toxicidade

 

Dosagens terapêuticas de antidepressivos cíclicos são variáveis, em geral de 1 a 5mg/kg/dia. As ingestões <1mg/kg não costumam ser tóxicas. Sintomas com risco de vida ocorrem com ingestões >1g/kg em adultos, e fatalidades são comumente associadas a ingestões com doses >10?20mg/kg.

Pacientes com maior risco de toxicidade incluem pacientes com coingestão por medicamentos cardiotóxicos ou sedativo-hipnóticos, pacientes geriátricos e pacientes com doença cardíaca ou neurológica subjacente. Um estudo de caso-controle demonstrou como fatores de risco para intoxicação: níveis plasmáticos tóxicos de tricíclicos (>450mcg/dL de amitriptilina ou >250mcg/dL de nortriptilina); dosagem maior ou igual a 150mg; sexo feminino; uso concomitante de fluoxetina e paroxetina.

A desipramina é o bloqueador de canal de sódio mais potente entre os antidepressivos cíclicos e é capaz de precipitar cardiotoxicidade grave (por exemplo, complexo QRS largo, hipotensão) sem produzir sintomas antimuscarínicos significativos. Historicamente, a amoxapina e a maprotilina têm sido associadas a maior toxicidade do que outros antidepressivos cíclicos, especialmente no que diz respeito a causar convulsões.

A mensuração quantitativa dos níveis plasmáticos de antidepressivos cíclicos é útil no monitoramento da terapia medicamentosa a longo prazo, mas os resultados raramente modificam o manejo clínico. Inibição dos receptores a produz sedação, hipotensão ortostática. A cardiotoxicidade induzida por antidepressivos cíclicos é o fator mais importante que contribui para a mortalidade do paciente.

Anormalidades na condução cardíaca ocorrem durante a intoxicação por antidepressivos tricíclicos devido à inibição dos canais de sódio rápidos na His-Purkinje, com diminuição da velocidade de condução, aumento da duração da repolarização e prolongamento dos períodos de refratariedade absoluta. O bloqueio do canal de sódio resulta em contratilidade miocárdica deprimida, hipotensão, vários tipos de bloqueios cardíacos, ectopia cardíaca, bradicardia, alargamento do complexo QRS e/ou padrão de Brugada.

A cardiotoxicidade pelo antidepressivo tricíclico produz alterações no eletrocardiograma (ECG), como prolongamento do intervalo PR e duração do QRS, desvio do eixo direito no plano frontal e o padrão de Brugada (bloqueio incompleto do ramo direito com supradesnivelamento do segmento ST nas derivações V1 a V3).

 

Características Clínicas

 

O quadro clínico pode ser bastante variável, e a apresentação clínica varia desde sintomas antimuscarínicos moderados até a cardiotoxicidade grave secundária ao bloqueio do canal de sódio. Os sintomas de intoxicação variam conforme a quantidade de medicação ingerida e com o mecanismo de ação predominante, podendo ser:

               Bloqueio dos receptores de acetilcolina (síndrome anticolinérgica): taquicardia, pele seca e quente, sedação e coma.

               Bloqueio dos canais de sódio: depressão miocárdica, prolongamento do QRS, podendo levar a taquiarritmias graves.

               Bloqueio dos receptores a-adrenérgicos: hipotensão.

               Bloqueio da recaptação de noradrenalina, serotonina e dopamina: convulsões, taquicardia.

 

Os sintomas antimuscarínicos incluem boca seca e taquicardia sinusal, mas, isoladamente, é raro serem são responsáveis por fatalidades. Os pacientes se apresentam frequentemente no departamento de emergência oligossintomáticos com deterioração clínica posterior em geral em 1 a 2 horas; quando sintomáticos, alteração do estado mental alterado é o sintoma mais comum relatado após a exposição ao antidepressivo cíclico.

O escore da Escala de Coma de Glasgow <8 no departamento de emergência é um forte preditor de complicações graves, como convulsões e arritmias cardíacas. A taquicardia sinusal é a arritmia mais frequente observada na toxicidade dos antidepressivos cíclicos, ocorrendo em até 70% dos pacientes sintomáticos. Toxicidade moderada do antidepressivo tricíclico se apresenta como sonolência, confusão, fala arrastada, ataxia, mucosas secas e axilas, taquicardia sinusal, retenção urinária, mioclonia e hiperreflexia.

A síndrome antimuscarínica está classicamente associada à diminuição dos ruídos intestinais e íleo, mas a função intestinal é bastante resistente à inibição dos receptores muscarínicos; portanto, a presença de ruídos intestinais ativos não exclui a síndrome antimuscarínica. A hipertensão leve está ocasionalmente presente, e raramente requer tratamento. A incontinência urinária pode ser confundida com micção normal em crianças dependentes de fraldas ou adultos mais velhos.

A maioria das fatalidades por overdose de antidepressivos cíclicos ocorre dentro das primeiras horas após a ingestão, muitas vezes antes de o paciente chegar ao hospital. Se ocorrer toxicidade grave, quase sempre é observada dentro de 6 horas após a ingestão e consiste nas seguintes características: coma, atrasos na condução cardíaca, taquicardia supraventricular, hipotensão, depressão respiratória, taquicardia ventricular e convulsões.

Complicações secundárias à toxicidade grave incluem pneumonia por aspiração, edema pulmonar, encefalopatia anóxica, hipertermia e rabdomiólise. As convulsões são mais comumente relatadas nas overdoses por maprotilina e imipramina. Convulsões costumam ser generalizadas, de curta duração e com outros sinais de toxicidade grave. As overdoses de ciclobenzaprina costumam ser caracterizadas por sedação prolongada do sistema nervoso central e por toxicidade antimuscarínica, mas com cardiotoxicidade mínima.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico é essencialmente clínico, sendo importantes os achados característicos com história de exposição. Os achados eletrocardiográficos característicos e as dosagens séricas das medicações corroboram o diagnóstico. Pelo menos, metade das exposições antidepressivas tricíclicas envolve a coingestão de outras substâncias, que pode aumentar ou alterar bastante as manifestações tóxicas. Resultados falso-positivos em triagens de medicações urinárias antidepressivas cíclicas qualitativas podem ocorrer.

Algumas alterações eletrocardiográficas podem suscitar a suspeita de intoxicação por tricíclicos, a saber:

               Prolongamento do intervalo QRS.

               Onda R em aVR >3mm.

               Onda R em aVR > onda S.

Seriar o ECG é apropriado, uma vez que alguns achados se associam ao maior risco de desenvolvimento de complicações: QRS >100ms (maior preditor); QTc >430ms; R/S >0,7 em aVR. O resultado da dosagem sérica de antidepressivos tricíclicos por exames toxicológicos falso-positiva é, geralmente, dose-dependente e é mais comum após uma dose supraterapêutica desses medicamentos.

Por outro lado, resultados falso-negativos em testes de medicações antidepressivas cíclicas são extremamente incomuns com toxicidade clínica. As anormalidades no ECG são comuns com a toxicidade antidepressiva cíclica e são úteis na identificação de pacientes com risco aumentado de convulsões e arritmias ventriculares.

O risco de convulsões aumenta se o complexo QRS é maior que 100 milissegundos, as arritmias ventriculares são mais comuns se a duração do QRS é maior que 160 milissegundos. As anormalidades no ECG se desenvolvem dentro de 6 horas após a ingestão e, tipicamente, desaparecem entre 36 e 48 horas. As anormalidades do ECG, isoladamente, não são 100% específicas para a toxicidade do antidepressivo tricíclica; portanto, como os ECGs anteriores, podem não estar disponíveis para comparação.

Outros exames recomendados na avaliação destes pacientes incluem:

               Glicemia

               Eletrólitos

               Exames de imagem

               Dosagem de paracetamol, salicilato e etanol

 

Tratamento

 

O manejo inicial é basicamente com medidas de suporte. Deve-se verificar se o paciente apresenta alterações de consciência, instabilidade hemodinâmica e comprometimento respiratório. Deve-se obter um acesso IV, iniciar a monitorização do ritmo cardíaco e obter ECGs seriados. Se o paciente apresentar hipoxemia, deve ser fornecido oxigênio suplementar.

A intoxicação por tricíclicos retarda o esvaziamento gástrico e pode causar vômitos e alto risco de aspiração, especialmente em pacientes com rebaixamento do nível de consciência. Portanto, o limiar para decisão de intubação orotraqueal deve ser baixo.

Em pacientes hipotensos, a reposição de cristaloides é a primeira linha de tratamento. A hipotensão que não melhora com desafio volêmico deve ser tratada com bicarbonato de sódio (independentemente da duração do complexo QRS). Os vasopressores devem ser usados quando a hipotensão não responde a fluidos e à terapia com bicarbonato de sódio.

A noradrenalina e a epinefrina são os vasopressores mais eficazes porque competem diretamente com os antidepressivos cíclicos nos receptores a-adrenérgicos. A dopamina é menos eficaz que a noradrenalina na reversão da hipotensão induzida por antidepressivos cíclicos, pois tem atividade agonista a-adrenérgica primariamente indireta e, em dosagens mais baixas, promove vasodilatação ações ß-adrenérgicas e dopaminérgicas.

Há relatos de casos isolados sugerindo que o glucagon administrado em bolo IV de 1mg pode ser eficaz em pacientes com hipotensão induzida por antidepressivos cíclicos refratários. Em pacientes com sintomas antimuscarínicos, o cateterismo urinário pode ser necessário para prevenir a retenção urinária, e uma sonda nasogástrica é indicada se o íleo estiver presente. Pacientes que são inicialmente assintomáticos podem se deteriorar rapidamente; portanto, devem ser monitorados rigorosamente por 6 horas.

O carvão ativado se liga efetivamente aos antidepressivos cíclicos e diminui a absorção, sendo indicado em ingestões com menos de 2 horas desde que a capacidade de proteção de vias aéreas esteja mantida na dose de 1g/kg em dose máxima de 50g. O bicarbonato de sódio é usado para tratar anormalidades da condução cardíaca, arritmias ventriculares ou hipotensão refratária ao fluido EV.

São consideradas indicações para o uso de bicarbonato de sódio:

               Arritmias

               Hipotensão

               QRS >100ms

 

A dose de bicarbonato de sódio é um bolo IV inicial de 1 a 2mEq/kg, repetindo-se até que a melhora seja notada ou até o pH ficar entre 7,50 e 7,55. A alcalinização adicional além desse ponto pode ser prejudicial à extração de oxigênio e aos eletrólitos séricos. Devem ser monitorados os eletrólitos séricos durante a infusão de bicarbonato de sódio. A hipernatremia não é particularmente preocupante com o uso dessa dose de bicarbonato de sódio. O potássio sérico diminui durante a terapia com bicarbonato de sódio, e a suplementação com potássio IV pode ser necessária.

A aspiração pulmonar é comum entre pacientes com overdose de antidepressivos cíclicos comatosos. Agitação é observada comumente antes do início do coma, bem como durante o despertar. A agitação é melhor controlada com segurança, diminuição da estimulação ambiental e benzodiazepínicos. Não se deve usar flumazenil ou fisostigmina para antidepressivos tricíclicos.

A maioria das convulsões ocorre nas primeiras 3 horas após a ingestão e é tipicamente generalizada e de curta duração. Múltiplas convulsões são relatadas em 10 a 30% dos casos de intoxicação por antidepressivos tricíclicos. As crises focais e o status epilepticus são atípicos e devem levar a uma avaliação neurológica adicional. As convulsões são especialmente comuns com ingestões de maprotilina e amoxapina, e requerem manejo agressivo. Os benzodiazepínicos (diazepam, lorazepam) são os anticonvulsivantes de escolha para interromper a atividade convulsiva em dose de 5mg, EV, em bolo inicialmente.

Barbituratos (por exemplo, fenobarbital) são indicados para tratar convulsões resistentes aos benzodiazepínicos. A dose IV inicial de fenobarbital é de 10 a 15mg/kg, mas isso pode ser aumentado em pacientes com atividade convulsiva contínua e pressão arterial adequada. Outra alternativa terapêutica para convulsões refratárias inclui midazolam ou propofol em infusão contínua.

A intubação endotraqueal e o suporte respiratório são normalmente necessários quando os benzodiazepínicos são combinados com barbitúricos ou propofol. A fenitoína, o bicarbonato de sódio e a fisostigmina não impedem as convulsões induzidas por antidepressivos cíclicos e não são indicados.

A fisostigmina para manejo de síndrome anticolinérgica é contraindicada na intoxicação por tricíclicos devido a relatos de PCR em assistolia. Mesmo com a intoxicação associada por benzodiazepínicos, o flumazenil também é contraindicado por reduzir o limiar convulsivo.

Os bloqueadores neuromusculares eliminam as manifestações físicas das convulsões e seus efeitos secundários, que incluem acidose metabólica, hipertermia, rabdomiólise e insuficiência renal, mas não interrompem a atividade convulsiva cerebral. Portanto, após a indução de paralisia muscular, deve-se continuar a terapia anticonvulsivante e considerar o monitoramento eletroencefalográfico.

Os antidepressivos tricíclicos são altamente lipossolúveis, e acredita-se que a emulsão lipídica intravenosa poderia sequestrar a medicação e prevenir a toxicidade. Atualmente, não há evidências para o uso de emulsão lipídica na toxicidade de antidepressivos cíclicos. Em pacientes com cardiotoxicidade refratária a outras medidas, parece razoável infundir uma emulsão lipídica de 20% em uma quantidade recomendada para uso local.

Os pacientes que permanecem assintomáticos após 6 horas de observação não necessitam de internação hospitalar por motivos toxicológicos. Todos os pacientes sintomáticos necessitam de internação hospitalar em um leito monitorado. Pacientes que demonstram sinais de toxicidade moderada a grave devem ser internados em uma unidade de terapia intensiva. Os pacientes hospitalizados podem receber alta clínica após 24 horas se estiverem assintomáticos, com um ECG normal, estado mental normal e resolução de todos os sintomas antimuscarínicos. Pacientes com overdose intencional exigem avaliação psiquiátrica.

 

Referências

 

1-LoVecchio F. Cyclic Antidepressants in Tintinalli Emergency Medicine 2016.

2- Hernandez EMM, Rodrigues RMR, Torres TM. Manual de Toxicologia Clínica: Orientações para assistência e vigilância das intoxicações agudas. 1ed. São Paulo: Secretaria Municipal da Saúde, 2017. 465 p.

3- Linden CH, Watson WA. Approach to the poisoned patient. Clinical practice of emergency medicine. 4ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p1436-1445.

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