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Antidepressivos Atípicos e Inibidores da Receptação da Serotonina

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 17/12/2018

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Os antidepressivos atípicos e inibidores seletivos da receptação da serotonina (ISRSs) são comumente referidos como antidepressivos mais novos ou de segunda geração, e hoje são a principal classe medicamentosa para o tratamento da depressão. Esses antidepressivos produzem toxicidade menor em superdosagem e estão associados com menos mortes do que qualquer antidepressivos tricíclicos ou inibidores da monoaminoxidase (MAO); apresentam índice terapêutico amplo e a maioria deles tem metabolismo hepático.

 

Farmacologia

 

Esse grupo de antidepressivos representa um grupo heterogêneo de medicações que diferem significativamente na estrutura química, no mecanismo de ação, nas características farmacocinéticas e no perfil de efeitos adversos. No entanto, eles também compartilham muitas semelhanças importantes.

A maioria tem atividade serotoninérgica e, especialmente em combinação com outros agentes serotoninérgicos, tem o potencial de produzir a síndrome serotoninérgica (SS), sobretudo em combinação com inibidores da MAO e outros agentes de alta potência. A maioria não inibe significativamente os canais iônicos de sódio, cálcio ou potássio, com um risco menor de toxicidade cardíaca, o que, em grande parte, explica sua maior segurança em comparação com os antidepressivos tricíclicos.

Esses agentes não inibem a atividade da MAO; apresentam ainda uma afinidade negligenciável para os receptores acetilcolina, dopamina, ácido ?-aminobutírico, glutamato e ß-adrenérgicos. Embora o mecanismo de ação permaneça pouco compreendido, é tradicionalmente atribuído à inibição da recaptação de neurotransmissores ou à interrupção de ciclos de retroalimentação negativa.

A metabolização dos ISRS ocorre principalmente por sistemas enzimáticos hepáticos (vias do citocromo P-450). Se duas medicações interagem com essa mesma via metabólica comum, os níveis da medicação podem aumentar ou diminuir dependendo da interação. Além disso, a disfunção hepática pode levar a níveis elevados de medicamentos e à subsequente toxicidade medicamentosa.

Esses antidepressivos não são detectados por exames de rotina séricos e de urina em hospitais, mas laboratórios especializados podem medir os níveis plasmáticos de alguns desses agentes; a dosagem dessas medicações não costuma afetar o seu manejo.

 

Antidepressivos Atípicos

 

Os antidepressivos atípicos têm estruturas químicas únicas diferentes das outras classes de antidepressivos. A bupropiona tem uma estrutura química de fenilaminocetona monocíclica que se assemelha às feniletilaminas (por exemplo, anfetamina), mas não produz efeitos estimulantes e não costuma induzir dependência.

O mecanismo terapêutico de ação da bupropiona é principalmente a inibição da recaptação neuronal de norepinefrina e dopamina com atividade serotoninérgica mínima. A bupropiona é absorvida rapidamente após administração oral, com níveis plasmáticos máximos dentro de 2 horas em comprimidos de liberação regular e 3 horas para preparações de liberação prolongada.

A bupropiona sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem, é altamente ligada a proteínas, tem um volume extremamente grande de distribuição e atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. O metabólito ativo, hidroxibupropiona, embora menos potente que a bupropiona, inibe preferencialmente a recaptação de norepinefrina. A terapia antidepressiva com bupropiona é bem tolerada. Não produz depressão do estado mental, hipotensão ortostática ou alterações cardiovasculares, nem prejudica a função sexual em dosagens terapêuticas.

Os efeitos adversos mais comumente relatados nas dosagens terapêuticas são leves, e incluem boca seca, tontura, agitação, náusea, cefaleia, constipação, tremor, ansiedade, confusão, visão turva e aumento da atividade motora. As convulsões com dosagens terapêuticas são raras, mas a incidência aumenta drasticamente em doses >450mg/dia. A bupropiona raramente produz catatonia, alucinações, psicose e paranoia, que provavelmente estão relacionadas à sua atividade dopaminérgica.

A toxicidade pode ocorrer em doses iguais ou ligeiramente superiores à dose terapêutica máxima de 450mg/dia. Por outro lado, toxicidade significativa não é esperada em overdose de bupropiona pura com ingestões de adultos <450mg. Os sintomas mais comumente relatados na superdosagem incluem agitação, tontura, tremor, náusea e vômito, sonolência e taquicardia. Hipertermia leve é relatada ocasionalmente. A taquicardia sinusal é a anormalidade eletrocardiográfica mais comum observada após a intoxicação, mas o alargamento do QRS e o prolongamento do intervalo QT têm sido relatados.

A hipotensão não é esperada em intoxicações isoladas por bupropiona, mas tem sido relatada em associação com outras medicações. A hipertensão pode ocorrer, mas geralmente é leve a moderada. Coma e parada cardíaca foram relatadas. As convulsões são mais comuns com a bupropiona do que com outros antidepressivos atípicos, e geralmente são acompanhadas por outros sinais, como taquicardia sinusal ou estado mental alterado.

Infelizmente, as convulsões podem se desenvolver repentinamente em pacientes assintomáticos. As convulsões geralmente ocorrem nas primeiras 1 a 4 horas após a ingestão da bupropiona, mas podem ocorrer em até 8 horas. As ingestões de preparações de liberação prolongada podem predispor os pacientes a convulsões até 24 horas após a exposição. Nesses casos, é recomendado obter um acesso intravenoso periférico, iniciar a monitorização do ritmo cardíaco e obter um eletrocardiograma (ECG).

A descontaminação gastrintestinal com carvão ativado é recomendada, desde que possa ser feita dentro de 1 hora após a ingestão. Não há evidências que sustentem a irrigação com múltiplas doses de carvão ativado ou lavagem de intestino, mesmo em intoxicações por produtos de liberação prolongada. As convulsões por bupropiona devem ser tratadas com benzodiazepínicos, seguido de fenobarbital se necessário.

A internação hospitalar é recomendada para todos os pacientes com convulsões, taquicardia sinusal persistente ou letargia. Pacientes assintomáticos que ingeriram apenas bupropiona de liberação regular devem ser observados por 8 horas antes da alta. Pacientes adultos que ingerem >450mg de bupropiona de liberação prolongada requerem monitorização por pelo menos 24 horas.

 

Mirtazapina

 

A mirtazapina é um composto tetracíclico estruturalmente não relacionado a outros antidepressivos atualmente disponíveis. Em contraste com outros antidepressivos atípicos, a mirtazapina não inibe a captação de amina neuronal. A medicação bloqueia os receptores a2-adrenérgicos centrais e os receptores 5-HT2 e 5-HT3 pós-sinápticos, aumentando a neurotransmissão central de norepinefrina e serotonina.

A mirtazapina tem uma alta afinidade pelo bloqueio dos receptores da histamina-1 e uma afinidade moderada pelo bloqueio dos receptores muscarínicos. Esses efeitos comumente produzem sonolência, sobretudo em overdose. A mirtazapina tem um perfil farmacocinético semelhante a outros antidepressivos atípicos. É absorvida rapidamente com os níveis plasmáticos máximos dentro de 2 horas após a ingestão. A biodisponibilidade é de, aproximadamente, 50% devido ao metabolismo hepático de primeira passagem significativo.

A mirtazapina produz toxicidade limitada em caso de overdose; as características mais comuns são sedação, confusão, taquicardia sinusal e hipertensão leve. O risco de coma e depressão respiratória é maior em doses maiores ou quando a mirtazapina é combinada com outros medicamentos sedativos. Anormalidades cardíacas, como taquicardia sinusal ou prolongamento do intervalo QT, raramente são de importância clínica.

A overdose de mirtazapina isolada é tratada apenas com tratamento de suporte na maioria das ingestões. Deve-se administrar carvão ativado em dose única se a ingestão tiver ocorrido nas últimas horas. O xarope de ipeca é contraindicado e lavagem com carvão ativado em multidoses ou lavagem intestinal são desnecessárias. Pacientes sintomáticos devem ser admitidos em um leito monitorizado, mas é muito improvável uma toxicidade cardíaca significativa. Pacientes assintomáticos podem receber alta após 6 horas de observação.

 

Trazodona

 

A trazodona é um derivado triazolopiridínico. Acredita-se que a ação antidepressiva seja devida a uma combinação de inibição da recaptação de serotonina e antagonismo dos receptores pós-sinápticos de serotonina tipo 2 (5-HT2). A trazodona é um bloqueador do receptor a-adrenérgico com, pelo menos, cinco vezes mais afinidade para receptores a1-adrenérgicos que a2-adrenérgicos. Logo, a trazodona é frequentemente associada à hipotensão ortostática, que é máxima nas primeiras 6 horas após a ingestão, de modo que as consequências prejudiciais podem ser minimizadas com o uso da medicação na hora de dormir.

A sedação é um efeito colateral comum da terapia com trazodona. A medicação é absorvida rápida e completamente, com níveis plasmáticos máximos ocorrendo entre 1 e 2 horas após a administração oral. É altamente ligado a proteínas (89 a 95%) e tem um volume moderado de distribuição (1,2L/kg).

A trazodona sofre principalmente oxidação hepática pelo sistema isoenzimático do citocromo P-450, produzindo um metabólito ativo, meta-clorofenil-piperazina, que inibe a captação de serotonina, estimula e inibe múltiplos receptores de serotonina pós-sinápticos e interações com outros sistemas de neurotransmissores. O perfil de efeitos adversos para trazodona durante o uso terapêutico é muito favorável, exceto que a trazodona é uma das causas mais comuns de priapismo induzido por medicações, com uma incidência estimada variando de 1 a 10 por 10 mil pacientes.

A trazodona deve ser descontinuada imediatamente em qualquer paciente com história de aumento da frequência, aumento da duração ou ingurgitamento peniano ou clitoriano inadequado. Relatos de casos descrevem a elevação reversível dos níveis de enzimas hepáticas e icterícia. A trazodona pode causar arritmias especialmente em pacientes com fatores de risco cardíaco subjacentes, como anormalidades de condução ou doença cardíaca isquêmica.

O sintoma mais comum de intoxicação aguda por trazodona é a depressão do sistema nervoso central (SNC). Outros sintomas neurológicos incluem ataxia e tontura e, raramente, coma e convulsões. Os sintomas neurológicos induzidos pela trazodona mostram melhora acentuada em 6 a 12 horas após a ingestão e quase sempre resolvidos em 24 horas. A hipotensão ortostática é a anormalidade cardiovascular mais frequentemente notada na intoxicação por trazodona, e geralmente responde à administração de fluidos.

A anormalidade mais comum no ECG é o prolongamento moderado do intervalo QT. Taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) tem sido relatada em raros casos. As queixas gastrintestinais comumente relatadas incluem náuseas, vômitos e dor abdominal inespecífica. Deve-se obter acesso IV, iniciar a monitorização cardíaca e obter um ECG. A descontaminação gastrintestinal com carvão ativado em dose única pode ser usada em pacientes apropriados que apresentem 1 hora.

Pacientes que ingerem >2g de trazodona ou em coingestão com outras substâncias têm maior risco de toxicidade grave com coma, convulsões, parada respiratória, arritmias cardíacas e parada cardíaca. A hipotensão é tratada inicialmente com a administração de líquido IV isotônico. Caso o paciente apresente hipotensão persistente, deve-se utilizar um vasopressor de ação direta (por exemplo, norepinefrina).

Deve-se tratar o prolongamento do intervalo QT e/ou torsades de pointes com sulfato de magnésio IV, seguido de estimulação cardíaca, conforme necessário. Pacientes que permanecem assintomáticos por, pelo menos, 4 a 6 horas podem receber alta do departamento de emergência (DE). Pacientes com sintomas neurológicos e/ou cardíacos requerem internação hospitalar em leito monitorado.

 

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina

 

Os ISRSs são um grupo estruturalmente heterogêneo de medicações que inibem a recaptação de serotonina pré-sináptica sem afetar significativamente a recaptação de norepinefrina ou dopamina. Os ISRSs são essencialmente desprovidos de interações pré-sinápticas ou pós-sinápticas de receptores diretos. Assim, eles estão associados a menores ações farmacológicas indesejadas, em contraste com os antidepressivos cíclicos.

Os ISRSs têm perfis farmacocinéticos semelhantes, incluindo absorção oral rápida e completa, pico plasmático que ocorre 4 a 8 horas após a ingestão (exceto citalopram e escitalopram, que atingem pico nos níveis plasmáticos de 2 a 4h), significativo metabolismo hepático de primeira passagem, alta grau de ligação às proteínas (exceto citalopram e escitalopram) e um grande volume de distribuição.

A fluoxetina é única entre esses agentes, pois o metabólito ativo, a norfluoxetina, é tão potente quanto o composto original. A meia-vida da norfluoxetina é de 7 a 14 dias, e os efeitos clínicos da fluoxetina podem durar até 5 semanas após a última dose devido à norfluoxetina. Os ISRSs são metabolizados quase inteiramente pelo sistema do citocromo P-450 hepático, e esses agentes podem inibir o metabolismo de outras medicações dependentes desse sistema.

O efeito adverso mais grave relacionado à ISRS é a SS. Os efeitos adversos com doses terapêuticas incluem hiponatremia secundária à secreção inapropriada de hormônio antidiurético. Pode haver disfunção sexual (por exemplo, anorgasmia). O priapismo foi relatado, mas é extremamente raro. Uma síndrome de abstinência que consiste em sintomas neurológicos, psiquiátricos e gastrintestinais inespecíficos foi descrita em conjunto com a interrupção abrupta. É menos provável que ocorra com a fluoxetina devido ao seu metabolito de ação prolongada.

A paroxetina tem maior probabilidade de estar associada ao ganho de peso e à disfunção sexual. Outros efeitos adversos neurológicos associados aos ISRSs incluem cefaleia, sedação, insônia, tontura, fraqueza ou fadiga, tremor e dose média diária recomendada na meia-vida de inibição da inibição da inibição. Convulsões são incomuns, mas foram relatadas com todos esses agentes, com escitalopram associado à maior incidência de convulsões entre os ISRSs. Sintomas extrapiramidais, como reações distônicas, acatisia, discinesia, hipocinesia e sintomas parkinsonianos foram relatados em associação com terapia com ISRS. Consequentemente, os ISRSs devem ser usados com cautela com agentes antipsicóticos, pois podem potencializar a atividade antidopaminérgica.

Os pacientes que usam ISRSs geralmente relatam queixas gastrintestinais, como náusea, diarreia, constipação, vômitos e anorexia. Outros efeitos adversos menos comumente relatados incluem boca seca, aumento da sudorese e visão turva. Os sintomas da intoxicação por ISRS incluem sintomas gastrintestinais leves como náuseas e vômitos e, eventualmente, diarreia. Sintomas de depressão do SNC como sedação pode ocorrer, mas coma e convulsões só ocorrem em intoxicações graves. Outros sintomas incluem manifestações adrenérgicas como tremor e taquicardia sinusal. Menos frequentemente são observadas hipertensão e hipotensão.

O prolongamento do complexo QRS e do intervalo QT ocorre principalmente em associação com ingestões significativas de citalopram e escitalopram; convulsões também são mais frequentes nas intoxicações por citalopram. Outros ISRSs raramente causam anormalidades semelhantes no ECG. Na maioria dos casos, as anormalidades do ECG se resolvem gradualmente ao longo de 24 horas. Taquicardia, hipotensão leve e letargia são mais comuns quando os ISRSs são combinados com etanol.

Cerca de 10% dos casos de SS ocorrem como consequência da overdose aguda. Em pacientes com intoxicação intencional, deve-se obter um acesso intravenoso periférico, iniciar a monitorização do ritmo cardíaco e obter um ECG. As overdoses por ISRS isoladamente estão associadas à toxicidade limitada, exceto pelo desenvolvimento infrequente de complicações potencialmente fatais, como convulsões generalizadas e SS.

O papel do carvão ativado é controverso e pode não ser utilizado, mas, em até 1 hora de apresentação da intoxicação, os pacientes podem receber carvão ativado em dose única. Lavagem gástrica, xarope de ipeca, carvão ativado multidose e irrigação intestinal não são recomendados. Benzodiazepínicos são recomendados como terapia anticonvulsivante inicial, seguidos por fenobarbital se as convulsões persistirem.

Os pacientes devem ser observados por 6 horas, período em que o atendimento de suporte é adequado. A internação hospitalar com monitoração contínua do ritmo cardíaco é recomendada para todos os pacientes que permanecem com taquicardia, estado mental alterado, anormalidades na condução cardíaca ou apresentam características da síndrome da serotonina.

 

Inibidores da Recaptação de Serotonina/Norepinefrina

 

Os inibidores de recaptação de serotonina/norepinefrina (ISRSNs) disponíveis nos EUA incluem venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina. Em contraste com os ISRSs, esses agentes são principalmente inibidores não seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina com uma pequena quantidade de inibição da recaptação de dopamina. Essas medicações não têm efeito direto sobre os receptores neurotransmissores pré-sinápticos ou pós-sinápticos.

A venlafaxina é absorvida mais rapidamente após a ingestão, atingindo níveis máximos de 2 horas, enquanto a duloxetina atinge níveis sanguíneos máximos de 6 a 10 horas após a ingestão. Os efeitos adversos durante o uso terapêutico desses medicamentos são semelhantes aos dos ISRSs. A venlafaxina é uma exceção notável, capaz de produzir hipertensão leve a moderada quando as dosagens excedem 225mg/dia; raramente pode ocorrer hipotensão em overdoses maciças.

A duloxetina apresenta principalmente efeitos colaterais gastrintestinais, como náusea, tontura e vômito, mas causa menos hipertensão do que a venlafaxina. Todos os IRSNs causam estimulação do sistema nervoso simpático via inibição da recaptação de norepinefrina, que predispõe os pacientes a taquicardia, hipertensão, diaforese, tremor e midríase. A maioria desses efeitos é de gravidade moderada, e geralmente pode ser tratada apenas com o tratamento de suporte.

Os pacientes podem apresentar alterações no nível de consciência com sedação leve a moderada bastante comum e progredindo para coma em raras ocasiões. As convulsões generalizadas são mais comuns após a overdose com venlafaxina do que após a maioria das exposições a ISRS. A rabdomiólise subclínica foi observada em 25% dos pacientes sem convulsões e em 60% dos pacientes com convulsões após uma overdose de venlafaxina.

Grandes overdoses de venlafaxina podem produzir comprometimento grave da contração sistólica do ventrículo esquerdo com uma fração de ejeção marcadamente reduzida. A taquicardia sinusal é a anormalidade mais comum observada no ECG, mas o alargamento do QRS e o prolongamento do intervalo QT também foram relatados. A mortalidade é baixa em overdose isolada.

Deve-se obter acesso intravenoso periférico, iniciando monitorização do ritmo cardíaco, e um ECG. Carvão ativado não é recomendado pela maioria dos autores, mas pode ser utilizada uma dose única em pacientes com menos de 1 hora de ingestão. Lavagem gástrica e xarope de ipeca são contraindicados.

Os benzodiazepínicos são os anticonvulsivantes de escolha. Hipertensão e taquicardia sinusal raramente requerem terapia farmacológica específica, e os ß-bloqueadores têm a desvantagem teórica de permitir a estimulação do receptor a-adrenérgico sem oposição. Deve-se tratar a hipotensão com reposição volêmica e agonistas a de ação direta.

Os pacientes assintomáticos devem ser observados por 6 horas. Pacientes sintomáticos devem ser admitidos e monitorizados. Pacientes que ingerem preparações de liberação prolongada requerem observação adicional por, pelo menos, 24 horas devido à possibilidade de atraso no início da toxicidade. A tríade dos efeitos cognitivos, autonômicos e neuromusculares é uma característica clássica da SS.

A grande maioria dos casos de SS ocorre em pacientes que tomam medicações serotoninérgicas em dosagens terapêuticas, mas, aproximadamente, 10% dos casos se desenvolvem após uma overdose com medicação serotoninérgica. A SS ocorre dentro de 2 a 24 horas após a dosagem de um agonista da serotonina ter sido aumentada ou um segundo agente serotoninérgico ter sido adicionado.

O diagnóstico da SS é muito desafiador devido à sua sintomatologia inespecífica. A gravidade da SS varia, com os sinais e sintomas mais comuns incluindo estado mental alterado, hipertermia e aumento do tônus muscular. A mioclonia é um achado comum na SS e é um importante traço distintivo, porque é raramente vista em outras condições que simulam a SS.

A rigidez muscular, quando presente, é proeminente nas extremidades inferiores, o que serve como marcador clínico da SS. Pacientes com ataxia devem ser examinados cuidadosamente para avaliar hipertonia dos membros inferiores. Rigidez muscular unilateral e achados neurológicos focais não são esperados. Convulsões são sempre generalizadas e geralmente de curta duração.

A hipertermia é geralmente moderada, mas temperaturas >41ºC foram relatadas e são um marcador de mau prognóstico. A hipertensão é mais comum que a hipotensão, e está associada a um prognóstico mais favorável. O diagnóstico da SS baseia-se em critérios clínicos como os descritos a seguir.

 

Para o diagnóstico de SS, foram propostos os seguintes critérios:

               uso de medicação serotoninérgica (obrigatório) e mais um dos seguintes;

               clônus espontâneo;

               clônus induzido com agitação ou diaforese;

               clônus ocular com agitação ou diaforese;

               tremor e hiperreflexia;

               temperatura >30ºC com hipertonia e clônus ocular ou clônus induzido.

 

A base do tratamento da SS é descontinuar todas as medicações serotoninérgicas e fornecer cuidados de suporte como benzodiazepínicos para convulsões e resfriamento se hipertermia. Todos os pacientes com SS devem ser admitidos no hospital até que os sintomas tenham sido completamente resolvidos.

Pacientes gravemente doentes requerem internação em uma UTI. Aproximadamente, 25% dos pacientes necessitam de intubação endotraqueal e suporte ventilatório. A maioria dos pacientes apresenta melhora significativa dentro de 24 horas após o início dos sintomas. A mortalidade varia de acordo com a gravidade da síndrome e a agressividade do cuidado. A causa mais comum de morte é hipertermia grave.

Pacientes com SS grave devem ser sedados, submetidos a bloqueio neuromuscular com agente não despolarizante, colocação de tubo endotraqueal, início de ventilação mecânica e internação em UTI. A ciproeptadina parece ser o agente antisserotoninérgico mais eficaz em humanos. A dose inicial é de 8 a 12mg, com doses repetidas de 2mg a cada 2 horas até a melhora clínica ser observada.

A terapia com ciproeptadina deve ser descontinuada se não for observada resposta após a administração de 32mg durante as primeiras 24 horas. Os pacientes que respondem à ciproeptadina geralmente recebem 4 a 8mg a cada 6 horas por 48 horas para evitar a recidiva.

A clorpromazina é um antagonista dos receptores 5-HT2A e tem sido usada com sucesso no tratamento da SS. A vantagem dela é que está disponível na forma parenteral, porém uma desvantagem potencial é que pode causar hipotensão. Também bloqueia os receptores de dopamina, que podem promover rigidez muscular, diminuir o limiar convulsivo e exacerbar a síndrome maligna dos neurolépticos.

O uso de agonistas dopaminérgicos (por exemplo, bromocriptina) não tem papel aceito no tratamento de pacientes com SS. O dantrolene é um relaxante muscular inespecífico que é usado ocasionalmente no controle da SS, mas não há benefício clínico demonstrado. Pacientes com rigidez muscular, convulsões ou hipertermia devem ser monitorados rigorosamente quanto a rabdomiólise e/ou acidose metabólica.

As características clínicas da SS geralmente desaparecem dentro de 24 horas após a interrupção da medicação desencadeante, com exceção da fluoxetina, devido à sua longa meia-vida e à do metabólito ativo. O paciente pode se recuperar da SS, evitando a exposição futura a medicamentos serotoninérgicos; nesse caso, o risco de recorrência é desconhecido.

 

Referências

 

1-LoVechio F, Matison F. Atypical and serotoninergic antidepressants in TintinallI Emergency Medicine 2016.

2-Levine MD, Ruha AM. Antidepressants in Rosen’s Emergency Medicine 2018.

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