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Cólica Nefrética

Última revisão: 11/03/2019

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                       Artigo original: Hirsc, M S, MD. Herpesvirus Infections, SAM.

       [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

                        Tradução: Paulo Henrique Machado.

     Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

               

Martin S. Hirsch, MD

 

Resumo

 

O grupo de herpes-vírus é formado por, no mínimo, oito vírus humanos e inúmeros vírus animais. Os herpes-vírus humanos incluem o seguinte: vírus do herpes simples tipos 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), vírus varicela-zóster (VVZ), citomegalovírus (CMV), vírus de Epstein-Barr (VEB) e herpes-vírus humanos tipos 6 (HHV-6), 7 (HHV-7) e 8 (HHV-8), também conhecido como herpes-vírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV). Os herpes-vírus humanos compartilham as mesmas propriedades de latência e de reativação. Alguns membros do grupo podem causar infecções líticas produtivas, nas quais se produz o vírus infeccioso e as células são mortas, ou infecções líticas improdutivas, em que o DNA viral persiste, mas não ocorre a replicação completa, e a célula sobrevive. Depois de infecções líticas agudas, o herpes-vírus geralmente persiste em uma forma latente por muitos anos; as reativações periódicas são acompanhadas de infecções líticas recorrentes. Os sítios de latência variam: o HSV e o VVZ persistem nas células dos gânglios neurais, o VEB persiste nas células B e o CMV provavelmente permaneça em muitos tipos de células. Os sítios de latência do HHV-6 e HHV-7 não foram identificados, embora esses dois herpes-vírus tenham sido detectados nas glândulas salivares. Todos os herpes-vírus humanos têm uma distribuição mundial. Esforços consideráveis estão sendo envidados para o desenvolvimento de vacinas e de agentes antivirais que sejam ativos contra o herpes-vírus. Este artigo apresenta discussões sobre epidemiologia, patogênese, diagnóstico, prevenção e tratamento do vírus do herpes simples e do VVZ e as respectivas síndromes clínicas. As descrições das síndromes clínicas incluem complicações e características clínicas, assim como a descrição dos sintomas. Os quadros fornecem informações sobre quimioterapia (Qt) para o tratamento de infecção herpética genital primária e mucocutânea, supressão de infecção herpética genital grave e recorrente, e infecção por varicela-zóster. As figuras apresentam ilustrações fotográficas de várias síndromes clínicas. Um quadro contendo informações sobre o herpes-vírus na Internet fornece mais detalhes.

 

 

Herpes-Vírus Humano

 

O grupo de herpes-vírus é formado por, no mínimo, oito vírus humanos e inúmeros vírus animais. Os herpes-vírus humanos incluem o seguinte: vírus do herpes simples tipos 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), vírus varicela-zóster (VVZ), citomegalovírus (CMV), vírus de Epstein-Barr (VEB) e herpes-vírus humanos tipos 6 (HHV-6), 7 (HHV-7) e 8 (HHV-8), também conhecido como herpes-vírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV).

Todos os herpes-vírus humanos têm dimensões e morfologia semelhantes e se caracterizam pela presença de um núcleo, com diâmetro de 30 a 60nm, contendo um genoma com DNA de fita dupla; um nucleocapsídeo, com 95 a 100nm, com simetria icosaédrica; e um envoltório de lipoproteína com projeções de glicoproteína com diâmetro de 120 a 250nm. Os herpes-vírus replicam principalmente nos núcleos celulares, sendo que um invólucro proteico é adicionado enquanto o vírus atravessa a membrana nuclear.

Os herpes-vírus humanos compartilham as mesmas propriedades de latência e reativação. Alguns membros do grupo podem causar infecções líticas produtivas, nas quais se produz o vírus infeccioso e as células são mortas, ou infecções líticas improdutivas, em que o DNA viral persiste, mas não ocorre a replicação completa e a célula sobrevive. Depois de infecções líticas agudas, o herpes-vírus geralmente persiste em uma forma latente por muitos anos; as reativações periódicas são acompanhadas de infecções líticas recorrentes.

Os sítios de latência variam: o HSV e o VVZ persistem nas células dos gânglios neurais, o VEB persiste nas células B e o CMV provavelmente permaneça latente em muitos tipos de células. Os sítios de latência do HHV-6 e HHV-7 não foram identificados, embora esses dois herpes-vírus tenham sido detectados nas glândulas salivares. Todos os herpes-vírus humanos têm uma distribuição mundial. Esforços consideráveis estão sendo envidados para o desenvolvimento de vacinas e de agentes antivirais ativos contra o herpes-vírus.

 

Vírus de Herpes Simples

 

O HSV-1 e HSV-2 podem ser distinguidos por várias propriedades, incluindo padrões clínicos e epidemiológicos, antigenicidade, composição básica do DNA, características biológicas e sensibilidade a diversos estresses físicos e químicos.1 O HSV-1 e HSV-2 compartilham determinados antígenos (por exemplo, glicoproteína B), mas diferem em relação a outros antígenos (por exemplo, glicoproteína G). A análise de restrição enzimática do DNA do HSV e outras técnicas moleculares facilitam a identificação dos isolados individuais.

 

Epidemimiologia e Etiologia

 

Os seres humanos são os únicos hospedeiros naturais conhecidos do HSV, embora os animais também possam ser infectados experimentalmente. A infecção primária pelo HSV-1 ocorre principalmente na infância. Nos EUA, a prevalência total de anticorpos para o HSV-1 é de, aproximadamente, 54%, ainda que haja variações entre as diferentes populações, de 30% em pessoas com 14 a 19 anos de idade a mais de 60% em indivíduos na faixa etária de 40 a 49 anos ou mais.2

A infecção pelo HSV-2 ocorre predominantemente em adolescentes e adultos jovens sexualmente ativos. Nos EUA, a prevalência total de anticorpos específicos para o HSV-2 se aproxima de 16%, aumentando de menos de 2% em pessoas com menos de 19 anos de idade para mais de 25% em indivíduos na faixa etária de 40 a 49 anos ou mais.2 As alterações na prevalência são desprezíveis em grupos etários mais velhos.

No período de 1999 a 2004, a soroprevalência de HSV-1 declinou para quase 7%, ao passo que a soroprevalência de HSV-2 não se alterou de forma significativa.2 Os preditores independentes da soropositividade do HSV-2 incluem gênero feminino, raça negra, idade avançada, nível mais baixo de educação, maior número de parceiros sexuais ao longo da vida, ocorrência prévia de sífilis ou gonorreia, e ausência de anticorpo contra o HSV-1.3

Nos EUA, as mudanças nos hábitos sexuais e as reduções nas infecções por HSV-1 no estágio inicial resultaram em um aumento na incidência de infecções genitais produzidas por esse tipo de herpes-vírus.2,4 Aproximadamente, um terço das novas infecções pelo HSV-2 é sintomática.5

 

O Quadro 1 contém indicações de sites sobre o herpes-vírus.

 

Quadro 1

 

Informações Sobre Herpes-Vírus na Internet

Geral

Orientações sobre doenças sexualmente transmissíveis

http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrt1/rr5912a1.htm

Práticas recomendadas para controle de infecções em odontologia

http://www.cdc.gov/oralhealth/infectioncontrol/guidelines/index.htm

Perspectivas para a prevenção de doenças e promoção da saúde: uso de preservativos para prevenção de doenças sexualmente transmissíveis http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm1/00001053.htm

 

Vírus de herpes simples

Informação aos pacientes sobre herpes genital

http://www.cdc.gov/std/Herpes/default.htm

Definições de casos para condições infecciosas com vigilância da saúde pública

http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm1/0047449.htm

 

VVZ

Informações rápidas aos pacientes sobre varicela

http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/varicella/default.htm

Visão geral da catapora (varicela)

http://www.cdc.gov/chickenpox/about/overview.htm

Profilaxia da varicela pós-exposição

http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm1/mm6112a4.htm?s_cid=mm6112a4_w

Vacinação contra cobreiro (herpes-zóster)

http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/shingles/

 

Citomegalovírus

Informações aos pacientes sobre CMV

http://www.cdc.gov/cmv/index.htm1

Divisão de brochuras sobre prevenção de HIV/Aids: você pode prevenir contra o CMV

http://www.cdcnpin.org/Brochures/OICMV.pdf

 

Herpes-vírus Simiae

Orientações para prevenção de infecção causada pelo herpes-vírus Simiae (vírus B) em cuidadores de macacos

http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm1/0015936.htm

 

CMV: citomegalovírus; VVZ: Vírus varicela-zóster.

O contato direto com secreções infectadas é o principal modo de transmissão. Normalmente, o HSV-1 é transmitido por via oral e o HSV-2 por via genital. A excreção viral assintomática é muito comum, embora as titulações dos vírus sejam mais elevadas e a transmissão seja mais provável na presença de lesões.

O HSV-2 com origem no trato genital ocorre em pessoas soropositivas com histórico de infecção por HSV genital.6 Por conseguinte, esse tipo de infecção ocorre com bastante frequência, mesmo na ausência de lesões. A transmissão do HSV-2 é mais eficiente de homens para mulheres. A autoinoculação para outros sítios da pele também é uma ocorrência provável, sendo que é mais frequente com HSV-2 em comparação com o HSV-1.

A disseminação infecciosa pelo contato com secreções orais é um risco ocupacional para os profissionais das áreas de cuidados respiratórios e odontológicos; portanto, o uso de luvas é imprescindível nas situações em que os dedos precisam ser colocados no interior da boca dos pacientes. Fomites, incluindo vasos sanitários e toalhas, não são modos de transmissão importantes.

As recorrências são frequentes nas infecções produzidas por HSV-1 e HSV-2, em geral como resultado da reativação endógena. Nos EUA, as recorrências labiais e periorais desenvolvem em 20 a 40% da população. Os fatores desencadeadores são raios solares, vento, trauma local, febre, menstruação e estresse emocional.

A presença de herpes ocular ocorre em cerca de 5% de todos os pacientes atendidos em clínicas oftalmológicas. Entre as infecções causadas por HSV ocular, 25 e 50% recorrem em 2 anos. As estimativas indicam que há de 60 a 80% de recorrências em todos os casos de herpes genital anualmente nos EUA. A reinfecção exógena é comum, ainda que a grande maioria das recorrências genitais se relacione à reativação viral. As recorrências mais significativas sob o ponto de vista clínico tendem a diminuir ao longo do tempo.6,7

 

Patogênese

 

O desenvolvimento de citólise e de reações inflamatórias locais é comum após a replicação inicial do vírus nas células epiteliais, resultando nas lesões típicas - vesículas superficiais sobre bases inflamatórias. Observa-se a presença de células multinucleadas e dos corpos de inclusão tipo A de Cowdry.

A disseminação linfática subsequente para nódulos regionais, assim como a disseminação virêmica para outros órgãos, também pode ocorrer, dependendo do grau de imunocompetência dos hospedeiros. A viremia é evidente em crianças malnutridas, em determinados tipos de adultos com imunidade deprimida mediada por células T e, ocasionalmente, em pessoas imunocompetentes.

Após a infecção inicial, o HSV percorre as rotas dos nervos sensoriais na direção das células ganglionares, que são os sítios das infecções latentes. O DNA viral persiste e somente se torna reativado por determinados tipos de estresse. Após a reativação, o vírus inverte seu curso e se dissemina para a periferia por meio das rotas dos nervos sensoriais.

Depois que o HSV atinge os sítios cutâneos, a propagação intercelular ocorre até os mecanismos imunes limitarem as futuras disseminações. Existem vários mecanismos envolvidos nas respostas dos hospedeiros aos HSV, incluindo as células T e a citotoxidade das células exterminadoras naturais, ativação de macrófagos, produção de anticorpos e produção de interferon.

 

Síndromes Clínicas

Herpes Orolabial

 

Na maior parte dos casos, a infecção primária por HSV-1 é assintomática em pacientes com idade inferior a 5 anos; nos casos sintomáticos, a infecção se apresenta como gengivoestomatite ou faringite. Os pacientes desenvolvem febre e dor de garganta depois de um período de incubação de 2 a 12 dias. Observam-se pequenas vesículas na mucosa oral e na faringe.

É muito comum a presença de fatores como dor grave na boca, hálito fétido e adenopatia cervical. Possivelmente, em adolescentes e adultos jovens, condições como faringite posterior e tonsilite sejam os problemas principais. O diagnóstico diferencial inclui faringite estreptocócica, estomatite aftosa, síndrome de Stevens-Johnson, herpangina e mononucleose infecciosa. Com frequência, os sintomas e sinais persistem por 10 a 21 dias, sendo muito comum a autoinoculação para outros sítios como os dedos e os olhos. A efusão oral poderá persistir por várias semanas (média de 7 a 10 dias).

Herpes labial recorrente é um incômodo mais curto e mais brando, com frequência anunciado por dor local ou coceira por algumas horas. As lesões herpéticas orolabiais causadas pelo HSV-1 recorrem com mais frequência que aquelas produzidas pelo HSV-2.3 Em geral, as vesículas surgem na borda vermelha e costumam ser doloridas.

Tipicamente, as lesões são pequenas (<1cm2) e a progressão de vesículas para úlceras e crostas é rápida (<96h). A cicatrização se completa em 8 a 10 dias. A presença de sinais e sintomas sistêmicos não é comum nos casos de herpes labial recorrente.

 

Herpes Ocular

 

A maior parte das infecções herpéticas oculares é produzida pelo HVS-1. As infecções primárias se apresentam como conjuntivite folicular unilateral, blefarite ou opacidades epiteliais na córnea. De um modo geral, a cicatrização se completa em 2 a 3 semanas. As recorrências poderão assumir a forma de ceratite (mais de 90% de casos são unilaterais), blefarite ou ceratoconjuntivite.

As úlceras dendríticas ramificadas, comumente detectadas por coloração com fluoresceína, são praticamente diagnósticas e, em geral, estão associadas a uma redução na acuidade visual. O envolvimento estromal profundo pode ser resultado de fatores como cicatrização, afinamento da córnea e vascularização anormal, e poderá resultar em cegueira ou no rompimento do globo ocular.

 

Herpes Genital

 

Tanto o HSV-1 como o HSV-2 podem causar infecções herpéticas genitais primárias. Após um período de incubação de 2 a 7 dias, observa-se o desenvolvimento de condições como febre, enxaqueca e adenopatia inguinal; esses sintomas e sinais estão associados ao surgimento de lesões vesiculares. Nos homens, as lesões costumam ocorrer na glande do pênis ou no eixo peniano; nas mulheres, podem envolver a vulva, o períneo, as nádegas, o colo uterino ou a vagina.

O diagnóstico diferencial inclui sífilis, cancroide, síndrome de Behçet, eritema multiforme e candidíase. Nas mulheres, a ulceração nas lesões é rápida, sendo que o corrimento vaginal resultante as cobre de exsudato. Eventualmente, o envolvimento da uretra poderá resultar em disúria ou retenção urinária. Tipicamente, os sinais e sintomas de herpes genital primário persistem por várias semanas antes da cicatrização completa. As infecções prévias causadas pelo HSV-1 podem diminuir a gravidade e o tempo de duração depois de um primeiro episódio de herpes genital causado pelo HSV-2.

As lesões extragenitais desenvolvem durante o curso da infecção primária em 10 a 15% de pacientes. A incidência de meningite asséptica é comum nos casos de herpes genital primário, particularmente em mulheres; em raras situações, ocorre a incidência de radiculomielinite herpética sacral. Ocasionalmente, a retenção urinária pode complicar os casos de herpes genital primário, sobretudo em mulheres.

A Figura 1 mostra as lesões genitais causadas pelo vírus de herpes simples e a Figura 2, as infecções perianais causadas pelo vírus de herpes simples em pacientes com imunidade comprometida.

 

 

Figura 1 - Com frequência, as lesões genitais causadas pelo vírus de herpes simples se apresentam como vesículas agrupadas no eixo peniano.

 

 

 

Figura 2 - As infecções perianais causadas pelo vírus de herpes simples em pacientes com imunidade comprometida podem ser graves e prolongadas.

 

Os episódios recorrentes de herpes genital, em geral, são mais curtos e mais brandos em comparação com os episódios primários, porém ainda afetam mais gravemente as mulheres do que os homens. As infecções genitais causadas pelo HSV-2 recorrem com mais frequência que as infecções genitais causadas pelo HSV-1; em raras ocasiões, esses dois tipos de infecção são encontrados simultaneamente nas lesões.8

As lesões se desenvolvem no pênis, nos lábios menores, nos lábios maiores, no períneo, nos pelos pubianos ou nas nádegas, com qualquer um desses tipos de vírus, depois de um pródromo variável de sensibilidade, coceira e formigamento. A cicatrização ocorre em 6 a 10 dias e, geralmente, não apresenta nenhum tipo de complicação; entretanto, costuma ocorrer uma efusão assintomática frequente, principalmente nas mulheres.6,9 Além disso, o HSV-2 pode produzir meningite linfocitária recorrente benigna, que pode estar associada a lesões genitais recorrentes.10

 

Herpes Anal e Perianal

 

As infecções anais e perianais produzidas pelo HSV-2 são problemas sérios nas relações sexuais entre homens. As ocorrências mais prováveis são dor, coceira, tenesmo, corrimento, febre, calafrios, parestesias sacrais, cefaleia e dificuldade para urinar. As vesículas e ulcerações produzem um tipo de criptite eritematosa com adenopatia inguinal. Com frequência, a proctite herpética é prolongada e grave em pacientes com infecção pelo HIV em estado avançado.

 

Outras Síndromes Herpéticas

 

Panarício herpético. As infecções primárias nos dedos, ou panarícios, em geral envolvem apenas um dedo e se caracterizam por coceira ou dor intensa, seguida pela formação de vesículas profundas que poderão coalescer. Entre o público em geral, os panarícios são causados com mais frequência pelo HSV-2, enquanto que, entre o pessoal médico e odontológico, o HSV-1 é o principal culpado.

As lesões desaparecem gradualmente em 2 a 3 semanas, a menos que tenham sofrido uma incisão inapropriada em que a cicatrização poderá ser retardada por alguma infecção bacteriana secundária. Os eventuais panarícios recorrentes estão associados a neuralgias locais graves.

Complicação neurológica. O HSV-1 também foi envolvido como agente etiológico na paralisia de Bell11 e em casos raros de meningite autolimitada recorrente (meningite de Mollaret).12

A Figura 3 mostra como os panarícios herpéticos nos dedos costumam ser diagnosticados erroneamente como infecções estafilocócicas.

 

 

Figura 3 - Os panarícios herpéticos nos dedos costumam ser diagnosticados erroneamente como infecções estafilocócicas.

 

Infecções em hospedeiros imunocomprometidos. Os distúrbios de imunidade mediada por células T estão associados às infecções mais graves produzidas pelo HSV. Em contextos clínicos, como o de transplantes de órgãos, os neoplasmas linforreticulares, ou as infecções produzidas por AIDS e HIV, geralmente têm cicatrização lenta e poderão se propagar para a pele ou para os órgãos viscerais. Determinados tipos de condições cutâneas como eczemas ou queimaduras estão associados à disseminação cutânea, mas não à disseminação visceral.

Em situações raras, as infecções pelo HSV que ocorrem durante a gravidez ou em pessoas idosas são complicadas pela disseminação visceral, em especial na propagação para o fígado. A intubação ou cateterização de pacientes debilitados facilita a disseminação das infecções; por exemplo, a esofagite herpética pode complicar o uso de tubos nasogástricos no longo prazo.

Infecção neonatal. Entre 1 em 1.300 e um 1 em 15.000 nascimentos são complicados pela infecção por HSV, normalmente o HSV-2. As infecções neonatais causadas pelo HSV podem ser localizadas ou disseminadas e resultam da transmissão do vírus para o lactente no momento do parto, seja por infecção ascendente após o rompimento prematuro da membrana ou pela passagem dos lactentes através de tratos genitais infectados.

O risco de transmissão aumenta nos partos prematuros, depois do rompimento prolongado da membrana e com uso de eletrodos para monitorar o bisturi fetal. Aproximadamente, 40 a 50% de lactentes nascidos de mães com infecções primárias correm o risco de desenvolver doença grave, sendo que menos de 8% dos lactentes nascidos de mães com herpes recorrente correm o risco de doença grave.1,13

Na maior parte dos casos, a infecção materna é assintomática no momento do parto, sendo que a disseminação assintomática poderá ocorrer em mulheres sem histórico conhecido de herpes genital. Nas mulheres com histórico de infecção por HSV genital, o vírus poderá ser detectado no parto em, aproximadamente, 2% com uso de culturas teciduais e em 14% de casos por meio de técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR).14

A infecção se torna aparente em um período que pode variar de dias a semanas após o parto. Com frequência, os recém-nascidos se apresentam com vesículas ou conjuntivite, ou uma síndrome que se assemelha à sepse neonatal possivelmente também se torne evidente. Sinais neurológicos como convulsões, paralisias nos nervos cranianos e letargia geralmente predominam e são acompanhados de pleocitose no líquido cefalorraquidiano (LCR).

As infecções disseminadas podem envolver o fígado, os pulmões ou as glândulas adrenais. Caso não seja tratada, a infecção disseminada ou a infecção no sistema nervoso central (SNC) apresenta uma alta taxa de fatalidade, sendo que os sobreviventes têm sequelas significativas, ao passo que a doença localizada, em geral, é autolimitada. O tratamento diminui bastante a mortalidade associada a infecções graves.

 

Diagnóstico

 

Uma grande variedade de sistemas de culturas teciduais que dá suporte à replicação do HSV, assim como ao isolamento do vírus de espécimes coletados logo na fase inicial da infecção, tem sido o método diagnóstico de escolha. Com frequência, o efeito citopático típico do vírus pode ser detectado em um período de 24 a 48 horas. A tipificação dos isolados poderá ser feita imediatamente por imunofluorescência e através de anticorpos monoclonais direcionados contra tipos específicos de antígenos.

Às vezes, raspagens ou espécimes teciduais poderão ser testados diretamente para verificar a presença de antígenos de herpes-vírus por imunofluorescência ou imuno-histoquímica. Como alternativa, as raspagens poderão ser preparadas pela coloração de Glemsa ou de Wright para confirmar células gigantes multinucleadas, cuja presença é uma indicação de infecção pelo HSV ou VVZ.

Existem, atualmente, à disposição no mercado algumas técnicas sorológicas que distinguem o HSV-1 de HSV-2. Esses testes são utilizados para confirmar o diagnóstico de infecções primárias pelo HSV, embora raramente tenham alguma utilidade para diagnosticar recorrências. As técnicas sorológicas podem também estabelecer o diagnóstico em pacientes com queixas atípicas, identificar transmissores assintomáticos e identificar pessoas em situação de risco.15

Nos dias atuais, a detecção do DNA do HSV por PCR é amplamente utilizada; o teste no LCR para o DNA do HSV se tornou o padrão diagnóstico de encefalite causada pelo herpes-vírus. Em pacientes com encefalite causada pelo HSV, os resultados da PCR são, em geral, positivos em 24 horas após o início dos sintomas, sendo que poderão permanecer positivos no decorrer da primeira semana de enfermidade.16

 

Prevenção

 

Nenhuma vacina contra o HSV chegou a ser aprovada para uso geral. Os testes clínicos de uma vacina experimental contra o HSV não demonstraram nenhuma eficácia em homens; em mulheres, a vacina foi eficaz para prevenir contra o HSV-1, mas não foi eficaz contra o HSV-2, doenças e infecções genitais.17

As medidas profiláticas que evitam contato com o vírus possivelmente impeçam a incidência de infecções primárias. Por exemplo, o uso de preservativos ajuda a impedir a transmissão sexual nas situações em que um dos parceiros tiver histórico de infecção genital pelo HSV. A aplicação de cremes de proteção solar em áreas suscetíveis da pele, antes da exposição aos raios ultravioletas, impede a reativação do HSV. Os profissionais que trabalham nas áreas médica e odontológica devem usar luvas para impedir o contato com as áreas infectadas.

A melhor estratégia para prevenção de herpes neonatal possivelmente seja fazer um exame físico rigoroso no momento do trabalho de parto.18 As incisões cesarianas impedem a incidência de infecções perinatais nos casos em que se observa a presença de lesões consistentes com herpes genital durante o trabalho de parto.

Nas situações em que o herpes genital primário for detectado no terceiro trimestre de gravidez, deve-se considerar a opção de administrar doses convencionais de aciclovir na mãe durante o período periparto e no neonato no período pós-parto. A administração de aciclovir na fase final da gravidez também poderá ser muito útil em mulheres com infecções por HSV genitais recorrentes; alguns testes controlados por placebo demonstraram que 400mg, 3x/dia, reduziram as lesões e diminuíram a excreção de HSV no parto.19,20

 

Tratamento

 

As opções terapêuticas atuais são os medicamentos aciclovir, valaciclovir (um pró-medicamento do aciclovir convertido em aciclovir no intestino) e fanciclovir (convertido em penciclovir). Embora o aciclovir tenha sido a terapia padrão durante décadas, as dosagens de valaciclovir e fanciclovir são mais convenientes.1

Recomenda-se o aciclovir oral (400mg, 3x/dia), por 7 a 10 dias, o aciclovir intravenoso (5mg/kg, 3x/dia), por 7 a 14 dias, para o tratamento de herpes genital primário ou herpes mucocutâneo (HSV-1 ou HSV-2). As opões alternativas são valaciclovir (1.000mg, 2x/dia) ou fanciclovir (250mg, 3x/dia). Os regimes de curto prazo (1 a 3 dias) com altas doses de aciclovir ou de valaciclovir são terapias muito promissoras para o tratamento de infecções recorrentes, genitais e orolabiais causadas pelo HSV.21,22

Um estudo populacional dinamarquês não encontrou nenhum aumento no risco de defeitos de nascimento significativos em mulheres que haviam sido expostas ao aciclovir ou valaciclovir no primeiro trimestre de gravidez.23 A administração oral de aciclovir (400mg, 2x/dia), fanciclovir (250mg, 2x/dia) ou valaciclovir (500 a 1.000mg, diariamente) é uma das opções para a supressão de herpes genital com recorrência persistente.

A administração de valaciclovir (500mg, 1x/dia) não apenas suprime as recorrências de herpes genital, mas diminui também a excreção genital de HSV-2 e a transmissão para os parceiros.24 Entretanto, mesmo nas terapias com doses elevadas, ocorrem pequenas explosões frequentes de reativação subclínica do HSV-2 que, provavelmente, sejam responsáveis pela transmissão contínua desse tipo de vírus.25

A administração intravenosa de aciclovir, na dosagem de 10 a 15mg/kg, 3x/dia, por 14 a 21 dias, é o tratamento de escolha para encefalite causada por herpes. As infecções neonatais pelo HSV são tratadas com aciclovir intravenoso na dosagem de 20mg/kg a cada 9 horas por 14 a 21 dias; o tratamento supressivo com aciclovir por um período adicional de 6 meses pode melhorar os resultados neuroevolutivos.26

Em pessoas imunocomprometidas e, em raras ocasiões, em imunocompetentes, o HSV-2 resistente ao aciclovir poderá produzir infecções progressivas crônicas.27 A administração intravenosa de foscarnet (40mg/kg, 3x/dia, por 2 a 3 semanas) é uma boa opção contra infecções causadas pelo HSV-2 resistente ao aciclovir, embora não se possa descartar a hipótese de resistência a esse medicamento. Ainda que tenham sido aplicadas em casos individuais, as preparações típicas de foscarnet, ciclodovir e imiquimod ainda não foram aprovadas para uso geral.28

O Quadro 2 contém o tratamento farmacológico para infecções herpéticas primárias genitais ou mucocutâneas.

 

Quadro 2

 

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO PARA INFECÇÕES HERPÉTICAS PRIMÁRIAS GENITAIS OU MUCOCUTÂNEAS

Medicamento

Dose

Classificação da eficácia

 

Comentários

Aciclovir*

400mg, p.o., 3x/dia, por 7?10 dias ou 5 mg/kg, IV, t.i.d., por 7?10 dias.

 

Preferido

 

Valaciclovir*

1.000mg, p.o., b.i.d., por 7?10 dias.

Preferido

 

 

Fanciclovir*

250mg, p.o., t.i.d., por 7?10 dias.

Preferido

 

 

Foscarnet

40mg/kg, t.i.d., por 2?3 semanas.

Alternativo

Para infecções pelo HSV-2 resistentes ao aciclovir.

 

HSV-2: vírus do herpes simples tipo 2.

*Os regimes de curto prazo com doses elevadas são promissores.

 

Vírus Varicela-Zóster

O VVZ é o agente causativo de varicela (catapora) e de herpes-zóster (cobreiro). Levando-se em consideração que se trata de um membro fortemente associado às células do grupo de herpes-vírus humano, é muito difícil isolá-lo em espécimes acelulares. Sua gama de hospedeiros se limita às células humanas. Assim como costuma ocorrer com outros herpes-vírus, fatores como latência e reativação são características típicas do VVZ.

 

Epidemiologia

Varicela

 

Varicela é uma doença infantil altamente transmissível. Mais de 90% de pacientes são crianças com menos de 9 anos de idade; a maior parte dos adultos possui anticorpo para esse tipo de vírus. A infecção se dissemina através de gotículas respiratórias ou pelo contato direto com as lesões ativas. Os fomitos não são um modo significativo de transmissão. A catapora ocorre com mais frequência no inverno e na primavera, sendo que o vírus se espalha rapidamente para membros do agregado familiar. O período de incubação varia de 11 a 20 dias.

 

Herpes-Zóster

 

Herpes-zóster é o resultado da reativação das infecções causadas pelo VVZ. Varicela em um paciente não poderá produzir herpes-zóster em outro; no entanto, as pessoas que se expõem a pacientes com herpes-zóster poderão contrair varicela. Não há nenhum padrão sazonal para a incidência de herpes-zóster. A probabilidade de reativação está associada à idade e ao estado imune.29

A incidência da doença em pacientes com mais de 60 anos de idade é duas a três vezes mais elevada em comparação com pessoas mais jovens. A incidência em pacientes imunossuprimidos, em especial em indivíduos com função deprimida das células T (por exemplo, pacientes com linfomas, leucemias, transplantes de órgãos ou Aids), chega a ser 100 vezes mais elevada em comparação com a dos pacientes imunocompetentes.

O herpes-zóster ocorre com mais frequência em pacientes com neoplasmas. O risco de desenvolver herpes-zóster varia de 13 a 15% em pacientes com a doença de Hodgkin, 7 a 9% em pacientes com outros linfomas, e de 1 a 3% em pacientes com tumores sólidos. Aproximadamente, 15 a 30% de pacientes com a doença de Hodgkin e herpes-zóster apresentam disseminação significativa; entretanto, a mortalidade nesses pacientes é baixa.

Os casos de herpes-zóster localizado e disseminado são mais comuns em pacientes com doença maligna avançada que estiverem recebendo quimioterapia (Qt) intensiva ou radiação. A incidência de herpes-zóster aumenta também depois de transplantes de órgãos ou de medula óssea. A incidência de herpes-zóster é de, aproximadamente, 8,6% em receptores de transplantes de órgãos sólidos e, possivelmente, seja mais comum em mulheres e em pacientes que estiverem seguindo determinados regimes antivirais imunossupressivos e profiláticos.30

As úlceras crônicas e não cicatrizantes por VVZ poderão persistir por vários meses em pacientes com infecção pelo HIV-1 em estágio avançado, sendo que o herpes-zóster poderá se precipitar pela introdução de terapias antirretrovirais altamente ativas.

 

Síndromes Clínicas

Varicela

 

O vírus é transportado pelos leucócitos do sangue para áreas focais na pele e para os órgãos viscerais após a replicação local do VVZ no sítio de entrada. A replicação nos sítios cutâneos resulta na formação de vesículas, acompanhada pela degeneração das células epiteliais, pelo acúmulo de líquido edematoso e pela infiltração de células inflamatórias; a presença de células gigantes multinucleares contendo inclusões intranucleares é comum.

O Quadro 3 contém o tratamento farmacológico para supressão de infecção herpética central grave ou com recorrência frequente.

 

Quadro 3

 

Tratamento Farmacológico para Supressão de Infecção Herpética Central Grave ou Com Recorrência Frequente

Medicamento

Dose

Classificação da eficácia

Comentário

Aciclovir*

400mg, p.o., b.i.d.

 

Primeira escolha

 

Valaciclovir

500?1.000mg/dia, p.o.

Alternativo

Diminuem a excreção e a transmissão viral.

 

Fanciclovir

250mg, p.o., b.i.d.

Alternativo

 

 

 

Características clínicas. As infecções subclínicas são raras (<4% de casos). Normalmente, a enfermidade se apresenta na forma de erupções vesiculares generalizadas e, em seguida, por pródromos variáveis de cefaleia, febre e enxaqueca. Com frequência, no início, as vesículas surgem na face ou no tronco, conforme a Figura 4. Durante os 4 a 7 dias seguintes, surgem culturas de lesões. Na infância, a maior parte dos casos não apresenta complicações e desaparece em 7 a 10 dias sem formar cicatrizes.

 

 

VVZ: vírus varicela-zóster.

Figura 4 - Com frequência, no início, as lesões típicas produzidas pelo VVZ surgem na face e no tronco e se apresentam simultaneamente como maculopápulas, vesículas e crostas.

 

Complicações. A pneumonia que se desenvolve em adolescentes e adultos se caracteriza pela presença de tosse, taquipneia e infiltrados reticulonodulares difusos, que poderão calcificar com o tempo. As dificuldades de difusão do oxigênio pulmonar possivelmente persistam por um período que pode variar de semanas a meses.

A pneumonia causada pela varicela pode ser particularmente grave em mulheres grávidas e, entre elas, a incidência de doença é mais comum em fumantes e em mulheres com mais de 100 lesões na pele.31 Embora as encefalopatias por varicela sejam pouco comuns, elas poderão ocorrer em qualquer idade e se apresentam de diversas formas; a característica que se apresenta poderá ser a hiperexcitabilidade, que poderá progredir para coma ou ataxia cerebelar.

Outras complicações raras de infecção por varicela são síndrome de Reye (encefalopatia fulminante e fígado gorduroso), trombocitopenia, artrite, envolvimento ocular, cardite, hemorragia gastrointestinal, nefrite, orquite e superinfecção bacteriana. As mulheres grávidas que contraem varicela nas primeiras 20 semanas de gravidez têm um pequeno risco (<2%) de dar à luz lactentes com a síndrome de varicela congênita, que inclui hipoplasia nos membros, formação de cicatrizes cutâneas e defeitos oculares.32

A doença generalizada tem maior probabilidade de se desenvolver depois de infecções por varicela em crianças com leucemia, linfoma ou doença de Hodgkin. A disseminação visceral ocorre em 20 a 35% de crianças com câncer que estiverem fazendo Qt; a mortalidade nesses pacientes varia de 7 a 30%. A reinfecção clínica, com a varicela generalizada atípica resultante, poderá ocorrer em hospedeiros gravemente imunocomprometidos; esse tipo de reinfecção tende a ser brando e autolimitado.

 

Herpes-Zóster

 

Herpes-zóster ocorre em pacientes previamente infectados com varicela. Após o episódio inicial de infecção por varicela, o vírus persiste nos neurônios dos gânglios sensoriais em um estado citoplasmático e extracromossômico relativamente quiescente.33,34 A ocorrência de reativações subclínicas e clínicas é comum. A reativação clínica do VVZ é intensificada por muitos fatores, incluindo avanço da idade, imunossupressão e lesão cutânea local.

Características clínicas. De um modo geral, os ataques de herpes-zóster são precedidos de dor, que poderá persistir por vários dias após o surgimento da lesão. A erupção vesicular é unilateral e geralmente surge no tórax. Comumente, os ataques individuais se limitam a um entre os três dermátomos, embora seja comum o surgimento de algumas lesões cutâneas isoladas em sítios distantes dessa área. As vesículas circundadas por bases eritematosas poderão continuar a se desenvolver por vários dias; em seguida, as lesões secam e se formam crostas. As superinfecções e a formação de cicatrizes são comuns.

Complicações. Neuralgia pós-herpética, que pode ser grave, principalmente em pessoas idosas, é a complicação mais comum de herpes-zóster. A neuralgia pós-herpética possivelmente seja refratária ao tratamento e talvez persista por vários meses ou mesmo anos. As seguintes síndromes neurológicas também estão associadas ao herpes-zóster: mielite segmentar, síndrome de Guillain-Barré, necrose retinal aguda e síndrome de Ramsay Hunt.34 A síndrome de Ramsay Hunt é uma infecção que acomete o gânglio linfático geniculado do sétimo nervo craniano e produz paralisia facial; poderão surgir vesículas no tímpano e na parte lateral da língua.

 

A Figura 5 ilustra o herpes-zóster em sua distribuição.

Figura 5 - Com frequência, em termos de distribuição, o herpes-zóster é mais torácico e dermatomal. A disseminação cutânea, conforme se observa nesse paciente, pode ocorrer nas situações em que há comprometimento grave da imunidade.

 

A encefalite por VVZ, outra complicação pouco frequente de herpes-zóster, se apresenta de duas formas.34 A encefalite de grandes vasos (arterite granulomatosa) ocorre predominantemente em pessoas imunocompetentes; esse tipo de doença se caracteriza pela presença de déficits focais agudos, que ocorrem algumas semanas após o surgimento das lesões causadas pelo herpes-zóster no padrão de distribuição trigeminal contralateral.

A angiografia mostra que há estreitamento segmentar, principalmente na carótida interna, na artéria cerebral média e na artéria cerebral anterior. O exame microscópico revela a presença de inflamação arterial, de células gigantes multinucleadas e de partículas virais.

A encefalite de pequenos vasos ocorre quase que exclusivamente em pessoas imunocomprometidas e se caracteriza pela presença de cefaleia, febre, alterações no estado mental, convulsões e déficits focais. Os estudos imagiológicos mostram infartos isquêmicos ou hemorrágicos nas substâncias cinzenta e branca, e o exame do LCR demonstra pleocitose mononuclear e anticorpos contra o DNA do VVZ e o VVZ.

 

Diagnóstico

 

De um modo geral, varicela e herpes-zóster são condições diagnosticadas apenas com bases clínicas. Às vezes, se confunde varicela com herpes simples, impetigo, picadas de insetos ou sarna; em raras ocasiões, a infecção pelo HSV se apresenta com erupções zosteriformes.

O diagnóstico de infecção por VVZ pode ser feito pelo isolamento do vírus, imunofluorescência direta das lesões, detecção do DNA viral por PCR ou demonstrando-se uma elevação de quatro vezes nos anticorpos em relação aos antígenos virais. Em comparação com a varicela, o herpes-zóster provoca elevações maiores e mais rápidas nos anticorpos.

 

Prevenção

 

Duas vacinas atenuadas vivas contra VVZ estão disponíveis nos EUA para prevenção de varicela: (1) uma vacina contra varicela com um único antígeno (Varivax), que foi licenciada nos EUA em 1995 para aplicação em crianças saudáveis com idade igual ou superior a 12 anos, em adolescentes e adultos, e (2) uma combinação de vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola e varicela (MMRV) (ProQuad), que foi licenciada nos EUA em 2005 para aplicação em crianças saudáveis com idade igual ou superior a 12 anos. A incidência de varicela declinou acentuadamente nas áreas de vigilância como resultado do uso de vacinas.35,36

As recomendações do Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) para prevenção de varicela em crianças, adolescentes e adultos incluem:

               implementação de programas de vacinação de rotina de duas doses contra varicela para crianças (isto é, administração subcutânea de duas doses de 0,5mL), administrando-se a primeira dose na idade de 12 a 15 meses e a segunda na idade de 4 a 6 anos;

               uma segunda vacina de reforço contra varicela para crianças, adolescentes e adultos que já tenham recebido uma dose;

               vacinação de rotina em todas as pessoas saudáveis com 13 anos de idade ou mais que não apresentem evidências de imunidade (isto é, administração subcutânea, em intervalos de 4 a 8 semanas, de duas vacinas de 0,5mL contra varicela com um único antígeno);

               avaliação pré-natal e vacinação pós-parto;

               uso expandido da vacina contra varicela em crianças infectadas pelo HIV, com percentuais de células T CD4+ de 15 a 24% específicos para a idade, e para adolescentes e adultos com contagens de células T CD4+ de pelo menos 200/µL.

O comitê ACIP aprovou também os critérios para evidências de imunidade à varicela.37 Em 2006, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou uma vacina de dose elevada contra VVZ (Zostavax) com base nos resultados de um estudo clínico randomizado de grande porte que reuniu mais de 38 mil indivíduos.38 Este estudo, que agrupou indivíduos com idade igual e superior a 60 anos, mostrou que a vacina diminuiu a incidência de herpes-zóster em 51% em comparação com placebo.

Além disso, nos indivíduos que realmente desenvolveram herpes-zóster, a neuralgia pós-herpética foi reduzida em 39%. Essa vacina foi originalmente aprovada para prevenção de herpes-zóster e neuralgia pós-herpética em pessoas com idade igual ou superior a 60 anos.39 Entretanto, em março de 2011, a FDA estendeu a aprovação da vacina para indivíduos na faixa etária de 50 a 59 anos de idade.40 Ainda não existe nenhuma recomendação do comitê ACIP para uso rotineiro da vacina nesse grupo etário. A vacina é aplicada apenas uma vez como injeção subcutânea (dosagem de 0,65mL).

Levando-se em consideração que as pessoas que já tinham sido acometidas por herpes-zóster foram excluídas dos testes, ainda não se determinou formalmente se esses indivíduos também poderiam se beneficiar com a vacina; porém, mesmo assim, grande parte dos médicos a recomenda, a não ser em casos recentes de herpes-zóster.

Esse tipo de vacina não deve ser aplicado em indivíduos em estados primários ou adquiridos de imunodeficiência (por exemplo, pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida - Aids, leucemia ou linfoma, ou indivíduos que estiverem recebendo imunossupressão iatrogênica), em indivíduos com tuberculose ativa não tratada, em mulheres que estejam ou possam estar grávidas, ou em pessoas com histórico de reações anafilactoides aos componentes da vacina. Informações adicionais sobre a vacina contra herpes-zóster constam no website do Centers for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/shingles/vaccination.html).41

Existem diversos relatos de transmissão nosocomial do VVZ. Portanto, os pacientes hospitalizados com varicela ou herpes-zóster deverão ser isolados para impedir a disseminação do vírus para outras pessoas suscetíveis. Todos os pacientes suscetíveis de alto risco que forem expostos a pessoas infectadas, e tiverem contraindicações para a vacina contra o VVZ, devem receber profilaxia à base de globulina imune contra varicela-zóster (VariZIG - 125 unidades/10kg de peso corporal IM, em até 10 dias após a exposição) para evitar ou modificar a enfermidade clínica.42

Alguns estudos menores sugerem que doses elevadas da aciclovir (40 a 80mg/kg por 7 dias, iniciando 7 a 9 dias depois da exposição) ou que a vacina contra VVZ (uma dose no dia da exposição ou em até 3 dias após a exposição) também são opções para a profilaxia pós-exposição.33

 

Tratamento

 

A documentação disponível mostra relatos de sucessos consideráveis no tratamento de infecções por VVZ em hospedeiros imunocomprometidos com a administração parenteral de aciclovir (para adultos: 10mg/kg, a cada 6 horas, por 7 dias). Doses elevadas de aciclovir por via oral (800mg, 5x/dia, por 7 dias), quando iniciadas imediatamente, também poderão encurtar o curso e diminuir a gravidade do herpes-zóster em hospedeiros saudáveis.

Outra opção é o uso de valaciclovir por via oral (1g, 3x/dia). Ainda há controvérsias sobre o uso de corticosteroides em combinação com aciclovir para tratamento de casos agudos de herpes-zóster.43,44 Em determinadas circunstâncias, justifica-se o uso de esteroides em pessoas com idade acima de 50 anos que não tenham contraindicações relativas como diabetes melito, hipertensão ou glaucoma.29

A resistência ao aciclovir foi descrita em isolados de VVZ em pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) que haviam recebido terapia de longo prazo com aciclovir. O medicamento foscarnet (40 a 60mg/kg, a cada 8 horas) é a alternativa para tratamento de infecções por VVZ resistentes ao aciclovir em hospedeiros imunocomprometidos.45

Os medicamentos aciclovir, fanciclovir e valaciclovir também são eficazes para diminuir a gravidade e reduzir o curso da catapora em pacientes competentes sob o ponto de vista imunológico, embora as crianças geralmente não recebam esse tratamento farmacológico contra varicela descomplicada.

Neuralgia pós-herpética, a complicação mais comum de herpes-zóster, é muito difícil de tratar, particularmente em pacientes idosos. Os tratamentos sugeridos incluem anestésicos tópicos, analgésicos orais, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes (por exemplo, gabapentina ou pregabalina) e capsaicina.29

O Quadro 4 contém o tratamento farmacológico para infecção causada pelo VVZ.123

 

Quadro 4

 

Tratamento Farmacológico para Infecção Causada pelo Vírus Varicela-Zóster

Medicamento

Dose

Classificação da eficácia

Comentários

Aciclovir*

10mg/kg, IV, q. 8 horas, por 7 dias

 

Primeira escolha

Para tratar varicela ou herpes-zóster em pacientes imunocomprometidos.

 

800mg, p.o., 4x/dia, por 5 dias (varicela); 800mg, p.o., 5 vezes/dia por 7 dias (herpes-zóster)

 

Alternativa

Possivelmente encurte o curso e diminua a gravidade do herpes-zóster e da varicela em pacientes saudáveis.

Valaciclovir

1g, p.o., t.i.d., por 5 dias (varicela) ou 7 dias (herpes-zóster)

 

Alternativa

Possivelmente encurte o curso e diminua a gravidade do herpes-zóster e da varicela em pacientes saudáveis.

Fanciclovir

500mg, p.o., por 7 dias

Alternativa

Possivelmente encurte o curso e diminua a gravidade do herpes-zóster e da varicela em pacientes saudáveis.

 

Foscarnet

40 a 60mg/kg, IV, q. 8 horas, por 2?3 semanas

Alternativa

Para tratamento de infecção por VVZ resistente ao aciclovir em pacientes imunocomprometidos.

 

VVZ: vírus varicela-zóster.

 

Citomegalovírus

 

Embora, na virada do século XX, a doença de inclusão citomegálica em crianças tenha sido reconhecida como entidade clínica, o agente etiológico - o CMV - foi isolado apenas em meados da década de 1990. A partir de então, o CMV passou a ser reconhecido como um vírus quase onipresente que desempenha um papel importante em muitas doenças, incluindo uma forma de mononucleose e a doença disseminada em hospedeiros imunocomprometidos.

 

Epidemiologia e Etiologia

 

A distribuição do CMV é mundial. Nos países desenvolvidos, aproximadamente 1% de recém-nascidos é infectado pelo CMC, sendo que a incidência é muito mais elevada nas regiões em desenvolvimento. Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, receptores de transplantes de órgãos ou de células-tronco hematopoiéticas e em pacientes com Aids), as infecções pelo CMV são as causas principais de morbidade e de mortalidade.

A transmissão ocorre por meio do contato com pessoas infectadas, mais frequentemente pelo compartilhamento de secreções ou de produtos derivados do sangue contendo leucócitos. O CMV se dissemina através do sêmen, das secreções cervicais, da saliva, do leite materno e da urina. A transmissão genital é muito comum na fase final da adolescência.

As infecções primárias em mulheres grávidas poderão se disseminar para os fetos, às vezes com consequências devastadoras. A imunidade adquirida naturalmente diminui bastante a probabilidade de infecção congênita, embora talvez ocorram infecções com cepas diferentes de CMV, que produzem infecções sintomáticas em recém-nascidos.46 A incidência de infecção perinatal também é comum por causa da disseminação a partir do leite materno e de outras secreções.

A vida comunitária e a má higiene pessoal facilitam a transmissão. A disseminação do CMV em creches é comum; com frequência, as crianças infectadas servem de fontes de transmissão para outros membros da família. As transfusões de sangue e os transplantes de órgãos também podem transmitir CMV dos doadores sintomáticos para os receptores. Aparentemente, observa-se um aumento na proporção de receptores de transplante de fígado negativos para anticorpos contra o CMV que recebem órgãos de doadores positivos para anticorpos contra o CMV.47

 

Patogênese

 

Após terem sido infectadas, geralmente as pessoas carregam o vírus por toda a vida. Comumente, essas infecções permanecem dormentes e as reativações ocorrem nos períodos de comprometimento imune. A reativação é particularmente comum em pacientes com comprometimento na função das células T (por exemplo, receptores de transplantes ou pacientes com neoplasmas linfoides ou Aids). As reinfecções com novas cepas de CMV também ocorrem em pacientes com comprometimento imune.

Nos fetos, a infecção primária poderá resultar em doença de inclusão citomegálica disseminada com inúmeras anormalidades congênitas, em doença localizada que afeta o sistema auditivo ou o SNC, ou no envolvimento subclínico. De um modo geral, a infecção perinatal é assintomática, ainda que seja provável a ocorrência de condições como pneumonite intersticial prolongada, hepatite e retardo na progressão do crescimento.

A doença sintomática tem mais probabilidade de ser produzida por infecção primária pelo CMV do que pela reativação viral. Os sítios de infecção latente não são muito bem definidos, embora, aparentemente, o CMV persista em diversos tipos de células em muitos órgãos. Provavelmente, ocorram reativação viral e aumento na replicação, resultando em vários tipos de síndromes, nos casos em que as respostas imunes dos hospedeiros se tornarem comprometidas.

A replicação do CMV poderá suprimir ainda mais as respostas imunes, levando a uma hiperresponsividade linfocitária profunda e a infecções graves com patógenos oportunistas (por exemplo, Pneumocystis jiroveci e Toxoplasma gondii). Os mecanismos pelos quais a replicação do CMV inibe as respostas dos hospedeiros são complexos e envolvem interações virais com os linfócitos e monócitos-macrófagos dos hospedeiros.

 

Síndromes Clínicas

Monocucleose Por Citomegalovírus

 

Características clínicas. A monocucleose por CMV ocorre em pacientes de qualquer idade, embora seja mais comum em adultos jovens sexualmente ativos. As respostas vigorosas às células T dos hospedeiros talvez contribuam para essa síndrome, que se caracteriza pela presença de febre, enxaqueca, fadiga e mialgia. Condições como cefaleia e esplenomegalia também são presenças prováveis.

Anormalidades enzimáticas leves no fígado são muito comuns, sendo que também é usual a presença de linfócitos atípicos no sangue periférico. Não se formam anticorpos heterófilos em resposta às infecções pelo CMV; no entanto, é comum a presença de anormalidades imunológicas leves, incluindo o fator reumatoide e anticorpos antinucleares.

Complicações. Ocasionalmente, ocorrem condições como anemia hemolítica, trombocitopenia, complicações neurológicas (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré) ou envolvimento de outros órgãos (fígado, pulmão), que poderão se tornar graves.48 Tipicamente, as infecções agudas desparecem em 2 a 4 semanas, ainda que a astenia pós-viral e a excreção viral persistam por vários meses.

 

Infecções por Citomegalovírus em Hospedeiros Imunocomprometidos

 

Aparentemente, o CMV é o patógeno viral mais frequente e mais importante em pacientes que tenham feito transplante de órgãos. De um modo geral, esses pacientes com as síndromes produzidas pelo CMV se apresentam com febre e leucopenia, que poderá progredir para pneumonite e, em casos raros, para doença generalizada. O período de risco mais elevado é de 1 a 4 meses após o transplante e parece se relacionar ao grau de imunossupressão dos hospedeiros.

O CMV pode aumentar também o risco de perda de enxertos após os transplantes de órgãos.49 A pneumonia produzida pelo CMV ocorre em 20% de receptores de transplantes de células-tronco hematopoiéticas; a mortalidade nesses pacientes, caso a pneumonia não seja tratada, atinge algo em torno de 90%.

O CMV é reconhecido como um patógeno importante em pacientes com Aids. Com frequência, o vírus contribui para o comprometimento imune que se observa nesses pacientes e poderá produzir doença generalizada afetando os olhos, o trato gastrintestinal ou o SNC. Pelo menos 50% de pacientes com Aids têm viremia causada pelo CMV e 90% ou mais apresentam evidências de infecção pelo CMV nas autópsias.50

A presença de úlceras no esôfago, no estômago, no intestino delgado ou no colo é uma probabilidade, e pode produzir hemorragia ou perfuração.51 Nesse contexto, é extremamente importante reconhecer a presença de polirradiculopatia ou de encefalite causadas pelo CMV, tendo em vista que esses distúrbios têm grande potencial de reversão terapêutica.52,53

Da mesma forma, a retinite produzida pelo CMV é uma causa importante, porém tratável, de cegueira em pacientes com Aids.54 As lesões iniciais consistem de pequenas áreas esbranquiçadas de necrose retinal, que progridem de forma centrífuga e, subsequentemente, são acompanhadas de hemorragia, revestimento vascular e edema retinal, conforme a Figura 6. O CMV e o HIV potencializam a replicação de cada um deles in vitro, sendo possível que essas interações ocorram em órgãos duplamente infectados (por exemplo, a retina e o cérebro de pacientes com Aids que tenham infecções produzidas pelo CMV).

 

 

Figura 6 - A retinite causada pelo CMV poderá resultar em exsudatos hemorrágicos e, finalmente, em cegueira.

 

Sob o ponto de vista clínico e patológico, existem duas formas de encefalite causada pelo CMV que são distinguíveis em pacientes com Aids: encefalite micronodular multifocal, que se assemelha à encefalite produzida pelo HIV e se apresenta com demência progressiva; e encefalite ventricular, que se caracteriza por déficits agudos nos nervos cranianos, ventriculomegalia, nistagmo, letargia e desorientação.53,55

 

Diagnóstico

 

As infecções causadas pelo CMV não podem ser diagnosticadas com segurança somente em bases clínicas. Embora o vírus possa ser isolado a partir de uma grande variedade de secreções ou de tecidos infectados, a identificação definitiva poderá levar várias semanas. O uso de centrifugação pelo método shell vial e de análise imuno-histoquímica para os antígenos precoces do CMV agiliza o diagnóstico e ajuda a monitorar os resultados, assim como a monitorar a aplicação de imunofluorescência ou de ensaios com base na reação em cadeia da polimerase (PCR) no plasma ou em leucócitos no sangue periférico.56?58

A confirmação de viremia é o melhor indicador de infecção aguda, em comparação com a detecção do vírus na urina ou na saliva. O uso da PCR para detectar o DNA do CMV no LCR facilita o diagnóstico de condições como encefalite e polirradiculopatia causadas pelo CMV.55,55

 

Prevenção

 

Encontram-se, atualmente, em fase de investigação diversas medidas profiláticas específicas e inespecíficas para prevenir a ocorrência de síndromes de CMV. A compatibilização de transplantes soronegativos ou de receptores de transfusão com doadores soronegativos de órgãos ou de sangue diminui a probabilidade de transmissão.

O uso de sangue congelado e descongelado, lavado com solução salina ou filtrado em algodão, pode prevenir contra a incidência de infecções por CMV associadas às transfusões. A globulina imune contra o CMV é uma opção que poderá ser utilizada em determinados receptores soronegativos de medula óssea. As vacinas experimentais contra o CMV ainda se encontram em fase de investigação.

 

Tratamento

Gerenciamento de Mononucleose por Citomegalovírus

 

De um modo geral, a mononucleose causada por CMV é autolimitada e precisa apenas de tratamento de suporte. Não se recomenda o uso de terapia antiviral específica.

Gerenciamento de citomegalovírus em hospedeiros imunocomprometidos

A administração intravenosa de ganciclovir, um análogo da deoxiguanosina, assim como a administração oral de valganciclovir, um pró-medicamento do ganciclovir, são tratamentos eficazes de infecções pelo CMV (por exemplo, retinite) em hospedeiros imunocomprometidos.

Tanto a administração intravenosa de ganciclovir (5mg/kg, 2x/dia, por 14 a 21 dias, e subsequentemente 5mg/kg, diariamente, ou 6mg/kg, 5x/semana, a título de manutenção), como a administração oral de valganciclovir (900mg, 2x/dia, por 21 dias, e subsequentemente 900mg, diariamente, para manutenção), resulta na estabilização ou na melhora em 70 a 90% de pacientes com retinite causada pelo CMV.59

A neutropenia poderá ser dose-limitante para o ganciclovir e o valganciclovir. Nas situações em que o estado imunocomprometido persistir, a terapia de manutenção prolongada é uma boa opção para manter a melhora da retinite.60 A terapia de manutenção poderá ser descontinuada com segurança em pacientes aidéticos cujas contagens de células CD4 melhorarem substancialmente com a terapia antirretroviral, embora ocorram recidivas nos casos em que as contagens de células CD4 cair abaixo de 50/µL.61

O Quadro 5 contém o tratamento farmacológico para infecção causada pelo CMV.123

Quadro 5

 

Tratamento Farmacológico para Infecção Causada pelo Citomegalovírus

Medicamento

Dose

Classificação da eficácia

Comentários

Ganciclovir

5mg/kg, IV, q. 12 horas por 7 dias a 21 dias e, a seguir, 5mg/kg, IV, q.d., ou 5x/semana para manutenção.

Primeira escolha

Para tratar retinite por CMV e outras infecções por CMV em estágio avançado em pacientes imunocomprometidos.

Valganciclovir

900mg, p.o., b.i.d, por 21 dias e, a seguir, 900mg, p.o., q.d., para manutenção.

Primeira escolha

Para tratar retinite por CMV e outras infecções por CMV em estágio avançado em pacientes imunocomprometidos.

Foscarnet

60mg/kg, IV, q. 8 horas ou 90mg/kg, IV, q. 12 horas, por 2?3 semanas e, a seguir, 90?120mg/kg, IV, q.d.

Alternativa

Para tratar retinite ou doença GI causada por CMV; combinar com ganciclovir para tratamento de infecções graves no SNC em pacientes com Aids.

 

 

Cidofovir

5mg/kg, IV, 1x/semana, por 2 semanas e, a seguir, 5mg/kg, IV, a cada 2 semanas.

Alternativa

Para tratar retinite por CMV.

Aids: síndrome da imunodeficiência adquirida; GI: gastrintestinal; CMV: citomegalovírus; SNC: sistema nervoso central.

 

A administração de foscarnet (60mg, 3x/dia, ou 90mg/kg, 2x/dia, por 2 a 3 semanas e, a seguir, 90 a 120mg/kg diariamente) é comprovadamente eficaz no tratamento de retinite e de doença gastrintestinal causadas pelo CMV, sendo que o aciclovir (administração semanal por 2 semanas, seguida de 5mg/kg a cada duas semanas) talvez seja uma boa opção para o tratamento de retinite causada pelo CMV.

A combinação de ganciclovir e foscarnet pode seja necessária nos casos graves de infecção no SNC em pacientes aidéticos.62 A resistência ao ganciclovir e a outros medicamentos anti-CMV poderá complicar as terapias prolongadas.63 Nefrotoxicidade é a principal toxicidade dose-limitante do foscarnet e do cidofovir. Um pró-medicamento oral do cidofovir encontra-se atualmente na fase de desenvolvimento clínico.64

O ganciclovir profilático ou supressivo talvez seja útil em outros pacientes de alto risco, como, por exemplo, os receptores de transplantes de células-tronco hematopoiéticas ou de órgãos sólidos que sejam soropositivos para o CMV. Diversos regimes anteriores ou preventivos à base de ganciclovir e de valganciclovir estão sendo estudados em receptores de transplantes susceptíveis e em pacientes com Aids.65

Levando-se em consideração as toxicidades dos medicamentos anti-CMV atualmente disponíveis no mercado, assim como a complexidade das condições subjacentes em muitos pacientes portadores de doença orgânica terminal, recomenda-se o encaminhamento para especialistas em oncologia, doenças infecciosas causadas por transplantes e/ou doenças causadas pelo HIV.

 

Vírus de Epstein-Barr

 

O VEB é um tropismo celular muito limitado; a faixa de hospedeiros geralmente se restringe às células B humanas e às células epiteliais da nasofaringe e do colo uterino. O VEB é a causa de mononucleose infecciosa positiva para anticorpo heterófilo e foi envolvido em vários outros distúrbios, incluindo linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, leucoplaquia pilosa oral e uma grande variedade de distúrbios linfoproliferativos nas células B e, possivelmente, nas células T.66

 

Epidemiologia e Etiologia

 

Nos países em desenvolvimento, a maior parte da população se expõe ao VEB precocemente. Nos EUA, aproximadamente 50% da população se torna soroconvertida aos 5 anos de idade; além disso, há uma taxa elevada de soroconversão na adolescência e em adultos jovens, sendo que 90 a 95% de adultos são soropositivos.

A mononucleose infecciosa clínica se desenvolve sobretudo em pessoas que contraem infecção primária pelo VEB quando estiverem na faixa etária entre 10 e 20 anos de idade; em pessoas mais jovens, normalmente a infecção primária pelo VEB não é clinicamente aparente. Nos países desenvolvidos, a maior parte dos casos de mononucleose infecciosa ocorre em indivíduos que pertencem aos grupos econômicos mais elevados, nos quais a transmissão viral geralmente retarda até os pacientes atingirem uma idade acima de 10 anos.

Os adultos jovens suscetíveis em idade colegial adquirem infecções pelo VEB a uma taxa de 14 a 15 casos por 100 pessoas/ano, sendo que quase 90% dessas infecções são sintomáticas e a maioria delas desenvolve mononucleose infecciosa.67 Como resultado, as infecções pelo VEB têm grande impacto na saúde pública das populações de adultos jovens, incluindo estudantes e militares.

O VEB se dissemina em qualquer momento, a partir da orofaringe, em aproximadamente 15% dos adultos na população soropositiva, sendo que os indivíduos soropositivos transmitem o vírus através da saliva.68 A disseminação ocorre com muito mais frequência em pacientes com mononucleose infecciosa e em pessoas imunocomprometidas como os receptores de transplante renal e os pacientes com infecção pelo HIV.69

A transmissão viral requer contato próximo, normalmente através do contato oral, sendo que uma das pessoas é quem transmite o VEB. Em raras ocasiões, a transmissão do vírus ocorre por outras vias, incluindo as transfusões de sangue. Há relatos de infecções pelo VEB no colo uterino; ulcerações genitais foram observadas em pacientes com mononucleose infecciosa; e a atividade sexual também é um fator de risco altamente significativo para a soropositividade do VEB,70 sugerindo a possibilidade de transmissão genital do vírus para os parceiros sexuais e para recém-nascidos.

 

Patogênese

 

A infecção inicia por meio da ligação das proteínas gp350/120, que se localizam no invólucro do VEB, ao complexo CD21 da molécula da superfície celular. Após a replicação inicial nas células ou nas células B da nasofaringe, aparentemente as células B transportam o vírus até outras partes do corpo. Na nasofaringe, ocorre a replicação ativa do vírus infeccioso. Por outro lado, o genoma viral está presente nas células B, mas não há produção de partículas do vírus infeccioso maduro.

Nas células B, onde o VEB permanece latente, o DNA sai como um epissoma circular; nas células em que o vírus infeccioso é produzido, a forma do DNA do VEB é linear. As células B infectadas são conhecidas por células imortalizadas (isto é, são capazes de continuar a proliferação) e produzem uma grande variedade de anticorpos como consequência da ativação policlonal das células B. Um dos anticorpos produzidos pelas células B, o anticorpo heterófilo, é um marcador útil para o diagnóstico de infecção.

Após o início da infecção, o hospedeiro prepara uma resposta da célula B contra novos antígenos nas células infectadas e uma resposta do anticorpo da célula B contra vários antígenos associados ao VEB, incluindo o antígeno capsídeo viral, antígenos precoces e o antígeno nuclear de Epstein-Barr. Os padrões de anticorpos variam conforme o estágio da infecção e a síndrome expressa.

 

Síndromes Clínicas

 

Fatores como idade e imunocompetência exercem grande influência na expressão da infecção pelo VEB. Comumente, as crianças mais jovens têm infecções assintomáticas ou triviais e, em geral, não produzem anticorpos heterófilos. Nas pessoas idosas, a infecção pelo VEB pode se apresentar como uma síndrome febril persistente em que os pacientes manifestam resultados negativos nos testes para anticorpos heterófilos. Mononucleose infecciosa é a manifestação clínica mais comum de infecção primária pelo VEB.

 

Mononucleose Infecciosa

 

Características clínicas. Comumente, os pacientes se apresentam com febre, faringite e linfadenopatia. Hepatoesplenomegalia, enantema palatal, edema periorbital e icterícia são características menos comuns. Um tipo de erupção cutânea difusa maculopapular ocorre em 10% de pacientes, particularmente em indivíduos que tenham recebido ampicilina. As anormalidades hematológicas incluem um tipo de linfocitose no sangue periférico; em geral, mais de 10% de leucócitos no sangue periférico consistem de linfócitos atípicos.

A contagem total de leucócitos talvez seja normal, baixa ou elevada; observa-se uma neutropenia relativa e absoluta em 60 a 90% de pacientes. A ocorrência de trombocitopenia também é comum, e as enzimas hepatocelulares são anormais em 90% de pacientes. A presença de crioproteínas e de anticorpos antigranulócitos é frequente, mas, em geral, é de pouca significância clínica. A maior parte dos casos de mononucleose infecciosa desaparece em 1 a 3 semanas, embora enxaqueca e fadiga ocasionalmente persistam por várias semanas a meses.

Complicações. As complicações da mononucleose infecciosa afetam a maioria dos sistemas de órgãos. O aumento no volume tonsilar pode ser extremo e causar transtornos respiratórios. Embora seja uma ocorrência rara, o rompimento esplênico deverá ser levado em consideração nos casos em que houver desenvolvimento de dor abdominal, em especial durante a segunda e a terceira semanas de enfermidade.

Os pacientes com rompimento esplênico geralmente sentem dor e sensibilidade no quadrante superior esquerdo que, tipicamente, são acompanhadas de sinais de irritação peritoneal e de evidências laboratoriais de hematócrito em queda. Provavelmente, seja necessário fazer esplenectomia nos casos em que for confirmado o diagnóstico de rompimento esplênico, embora, às vezes, a preservação esplênica seja possível apenas com tratamento intensivo de suporte.

As complicações neurológicas ocorrem em menos de 1% de pacientes com mononucleose infecciosa; essas complicações incluem encefalite, meningite asséptica, mielite transversa, síndrome de Guillain-Barré, neurite ótica e neuropatias periféricas. Com frequência, a encefalite causada pelo VEB se apresenta como cerebelite, embora possa também imitar herpes-zóster. A despeito da gravidade das complicações neurológicas, a maior parte dos pacientes se recupera totalmente.

A ocorrência de anemia hemolítica autoimune mediada por aglutinina fria com foco nos antígenos é comum normalmente durante a segunda e a terceira semanas de enfermidade. Embora sejam raras, condições como anemia aplásica, trombocitopenia hemorrágica e granulocitopenia com superinfecção são complicações potencialmente fatais.

O VEB foi detectado em espécimes de medula óssea por hibridização in situ. As complicações cardíacas e pulmonares não são comuns. Uma síndrome crônica rara de febre, hepatite persistente, linfadenopatia extensiva, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, uveíte e pneumonia intestinal foi associada a infecções persistentes causadas pelo VEB.71

 

Infecção pelo Veb em Hospedeiros Imunocomprometidos

 

Os hospedeiros imunocomprometidos são susceptíveis às síndromes linfoproliferativas generalizadas produzidas pelo VEB. A doença de Duncan - um distúrbio familiar ligado ao X - foi associada à mononucleose infecciosa fatal, assim como a condições como agamaglobulinemia e linfoma. Aparentemente, todos esses distúrbios se relacionam às infecções causadas pelo VEB em pessoas geneticamente predispostas.

O gene envolvido codifica a proteína com 128 aminoácidos, que pode estar envolvida na transdução de sinal das células T.72 Ocasionalmente, nos receptores de transplantes que recebem ciclosporina e em pacientes com Aids, o desenvolvimento de infecções generalizadas pelo VEB culmina em síndromes linfoproliferativas de células B.

A leucoplasia pilosa é uma lesão hiperplásica não maligna nas células epiteliais que ocorre em pacientes imunocomprometidos, particularmente em indivíduos com infecção pelo HIV, e se apresenta como lesões enrugadas, esbranquiçadas e elevadas que se localizam no aspecto lateral da língua. Essas lesões estão associadas à replicação ativa do VEB e à expressão de proteínas virais líticas.73 A incidência de leucoplasia pilosa oral aparentemente diminuiu na era dos agentes antirretrovirais altamente ativos para tratamento de infecções pelo HIV.

 

Infecção pelo Vírus Epstein-Barr e Câncer

 

A natureza da associação entre VEB e linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaríngeo permanece sem solução. Quase todos os pacientes africanos com linfoma de Burkitt e do Leste Asiático com carcinoma nasofaríngeo têm titulações elevadas do anticorpo do VEB, sendo que o DNA do VEB é encontrado nos próprios tumores.

Uma forma clonal simples de VEB foi associada a carcinomas nasofaríngeos e a lesões pré-invasivas, embora não esteja muito claro se ou como o vírus se envolveu na etiologia desses neoplasmas. O VEB também foi associado a alguns casos de linfoma primário de células B no SNC, linfoma de células T, tumores em músculos lisos, granulomatose linfomatoide e doença de Hodgkin.66,74,75

 

Diagnóstico

 

Na maior parte dos casos de mononucleose infecciosa, o diagnóstico pode ser confirmado pela detecção de anticorpos heterófilos e de anormalidades no sangue, que se caracterizam pela presença de linfócitos atípicos que, com frequência, são responsáveis por mais de 10% dos leucócitos no sangue periférico.

Os anticorpos heterófilos, geralmente detectados por meio de testes mono spot ou com lâminas, não são direcionados contra os antígenos virais, mas contra os antígenos eritrocitários de várias espécies, incluindo ovelhas, cavalos e cabras. Esses reagentes de fase aguda, que estão presentes em, aproximadamente, 90% de pacientes em algum ponto no curso da enfermidade, devem ser distinguidos dos anticorpos de Forssman, os quais ocorrem naturalmente, e dos anticorpos em pacientes com alguma enfermidade sérica; essa diferenciação poderá ser feita por meio de testes de absorção específicos.

A presença de anticorpos heterófilos pode ocorrer no início da enfermidade clínica ou surgir mais tarde no curso da doença; comumente, eles desaparecem entre 3 a 5 meses após o início da enfermidade, mas podem persistir por períodos mais longos de tempo. As reações falsas positivas são raras.

A mononucleose infecciosa negativa para anticorpos heterófilos pode ser causada por CMV, VEB ou qualquer outro tipo de vírus. As medições de anticorpos específicos para o VEB são muito úteis nos casos de mononucleose infecciosa negativa para anticorpos heterófilos e outras síndromes possivelmente associadas ao VEB. Os anticorpos contra os antígenos capsídeos virais surgem no início do curso da infecção e estão presentes em 85% de pacientes no momento da visita inicial ao médico.

A presença de anticorpos imunoglobulina M (IgM) contra antígenos capsídeos virais sugere infecção aguda, enquanto que os anticorpos imunoglobulina G (IgG) contra antígenos capsídeos virais indicam infecção anterior. Os anticorpos contra antígenos precoces surgem temporariamente durante as infecções ativas, além de serem encontrados em pacientes com a variante africana do linfoma de Burkitt, assim como em pacientes com carcinoma nasofaríngeo.

Os anticorpos contra o antígeno nuclear de Epstein-Barr surgem mais tarde no curso da enfermidade e persistem após a recuperação. Consequentemente, o padrão de respostas específicas do anticorpo ao VEB pode indicar o estágio da infecção.

De um modo geral, as culturas não têm nenhuma utilidade diagnóstica. Embora o VEB possa ser isolado da nasofaringe, as técnicas de culturas são complexas e consomem muito tempo. A detecção do DNA do VEB por meio das técnicas de PCR é uma opção útil para monitorar a progressão de determinadas doenças, tais como encefalite ou as síndromes linfoproliferativas.76?78

 

Prevenção

 

As vacinas experimentais contra o VEB em estudo têm o objetivo de prevenir a ocorrência de mononucleose infecciosa e de cânceres associados ao VEB. As vacinas terapêuticas para tratar malignidades associadas ao VEB também se encontram atualmente em fase de desenvolvimento.66

 

Tratamento

Gerenciamento de Mononucleose Infecciosa

 

O tratamento é de suporte. A administração de corticosteroides pode ser útil em determinadas situações, como, por exemplo, obstrução iminente nas vias respiratórias, trombocitopenia grave ou anemia hemolítica. Os regimes de curto prazo (1 a 2 semanas) são adequados.

Agentes antivirais específicos como aciclovir ou ganciclovir não são recomendados para o tratamento da maioria dos distúrbios relacionados ao VEB.79 Embora a administração intravenosa de aciclovir diminua a disseminação viral em pacientes com mononucleose infecciosa, os benefícios clínicos aparentemente são mínimos.

 

Gerenciamento de Infecções em Hospedeiros Imunocomprometidos

 

A infusão de leucócitos de doadores ou de células T citotóxicas específicas para o VEB também é uma opção válida para o tratamento de algumas doenças linfoproliferativas relacionadas ao VEB depois de transplantes de células-tronco hematopoiéticas.80 Não há agentes antivirais que tenham produzido algum benefício em doenças associadas ao VEB.

 

Herpes-Vírus Humano Tipo 6

 

Em 1986, um herpes-vírus recentemente reconhecido, o HHV-6, foi isolado a partir de leucócitos do sangue periférico de seis pessoas com vários distúrbios linfoproliferativos.81 Esse vírus foi inicialmente designado vírus linfotrópico humano tipo B, mas foi renomeado quando alguns estudos subsequentes demonstraram que o vírus replicava em células com origem nas células T.82

Foram reconhecidas duas variantes geneticamente distintas do HHV-6 – HHV-6A e HHV-6B. A doença está mais frequentemente associada às infecções causadas pelo HHV-6B, embora esta variante do HHV tenha neurotropismo maior.83 A CD46, uma proteína imunomoduladora, é um receptor celular para o HHV-6.84

Tipicamente, as infecções produzidas pelo HHV-6 ocorrem na infância, na medida em que se reduz o nível de anticorpos maternos (pico entre o 6º e o 9º meses), embora a infecção intrauterina também seja uma ocorrência provável.85 Até 80% de adultos são soropositivos para HHV-6. A infecção poderá se apresentar como exantema súbito (roséola infantil), uma enfermidade que se caracteriza pela presença de febre seguida por erupção cutânea ou por uma enfermidade febril sem erupção cutânea, mas geralmente com convulsões febris.86

O HHV-6 foi associado à encefalite; sugeriu-se, embora não tenha sido comprovado, que o HHV-6 é um dos agentes causais de esclerose múltipla.87 O HHV-6 pode ser transmitido através da saliva e, possivelmente, por secreções genitais, sangue ou órgãos transplantados, e a infecção pelo HHV-6 provavelmente produza uma síndrome que se assemelha à mononucleose.88

Depois de alguma infecção primária, o genoma viral poderá persistir nas células mononucleares do sangue periférico e nas glândulas salivares. A reativação acompanha a imunossupressão, sendo que 30 a 45% de receptores de transplantes de células-tronco hematopoiéticas desenvolvem viremia por HHV-6 nas primeiras semanas após o enxerto.89

Em adultos imunocomprometidos, o HHV-6 pode estar associado a um tipo de erupção cutânea que se assemelha à doença do enxerto contra o hospedeiro e, além disso, poderá causar pneumonite, encefalite límbica, rejeição de enxerto ou doença disseminada.89?92 Não existe nenhum agente antiviral com eficácia clínica comprovada contra o HHV-6, embora o ganciclovir e o foscarnet tenham sido sugeridos como possíveis terapias.93

 

Herpes-Vírus Humano Tipo 7

 

Em 1990, outro herpes-vírus humano linfotrópico, tentativamente denominado HHV-7, foi isolado das células T de um homem saudável de 26 anos de idade.94 O papel desse vírus na doença humana ainda não foi definido, embora ele apareça com frequência na saliva de adultos saudáveis e tenha sido isolado a partir do leite materno.95,96 A infecção geralmente ocorre por volta da idade de 5 anos, sendo que, aproximadamente, 90% dos adultos são soropositivos.97

O genoma do HHV-7 também pode ser detectado em leucócitos no sangue periférico e nas secreções cervicais. O HHV-7 talvez seja responsável por alguns casos de roséola ou de convulsões febris98 e, possivelmente, esteja associado à disfunção dos enxertos após o transplantes de órgãos sólidos.99 Embora tenha sido sugerido que o HHV-6 e o HHV-7 sejam agentes etiológicos nos casos de síndrome de fadiga crônica e de pitiríase rósea, não há evidências que deem suporte a essa hipótese.100,101

 

Herpes-Vírus Humano Tipo 8

 

Vários relatórios produzidos no final de 1994 e em 1995 forneceram evidências convincentes de sequências únicas que se assemelhavam ao herper-vírus no sarcoma de Kaposi (SK) e ao tecido dos linfomas de cavidades do corpo de pacientes com Aids.102?105

Com auxílio da análise de diferenças representativas, os pesquisadores descobriram que mais de 90% do tecido do SK continham essas sequências; os tecidos de controle testaram negativo, excetuando-se 15% do tecido não-SK de pacientes aidéticos.102 As mesmas sequências de DNA semelhantes ao herpes-vírus foram subsequentemente documentadas em tecido do SK de pacientes não aidéticos103?105 e em espécimes de biópsia de linfonodos de pacientes com a doença multicêntrica de Castleman.106

O HHV-8 propagado em culturas de células se assemelha muito a um herpes-vírus y encontrado nos macacos rhesus. A soroprevalência do HHV-8 varia significativamente, dependendo da localização e do grupo de risco. Na África subsaariana, a soroprevalência poderá atingir até 50%, enquanto que, nos doadores de sangue norte-americanos, é algo em torno de 3%.107,108

A soroprevalência do HHV-8 é mais elevada em receptores de transfusões e nos grupos de risco de infecção pelo HIV. Os ensaios quantitativos da PCR conseguem detectar o HHV-8 em espécimes de biópsia e revelaram níveis elevados de DNA viral no SK em lesões produzidas pela doença multicêntrica de Castleman.109

A infecção primária pelo HHV-8 em crianças imunocompetentes pode estar associada a condições como febre e erupção cutânea maculopapular, sendo que a descoberta de DNA do HHV-8 na saliva sugere transmissão salivar.110,111 Alguns estudos familiares sugerem que a transmissão para crianças ocorre através de vias não sexuais e, entre casais, pelas vias sexuais.112

Observaram-se também casos de transmissão nos períodos intraparto e pós-parto; a infecção intrauterina também é uma ocorrência comum.113 Nas relações sexuais entre homens, os fatores de risco de transmissão incluem aumento no número de parceiros sexuais, uso de nitrato de amila e ocorrência de linfadenopatia nos 6 meses precedentes.114,115

Os fatores de risco para transmissão em mulheres norte-americanas incluem infecção por HIV, avanço da idade, histórico de sífilis, uso de drogas injetáveis e raça negra.116,117 A transmissão do HHV-8 pode também estar associada a transplantes de órgãos ou a transfusões de sangue.

As evidências moleculares e sorológicas sugerem enfaticamente um papel causal para o HHV-8 nos casos de sarcoma de Kaposi e associações com linfomas nas cavidades corporais e com a doença multicêntrica de Castleman. Embora se tenha sugerido que o HHV-8 esteja associado a mielomas múltiplos e sarcoidose, não existem evidências que confirmem esse fato.

Alguns estudos sobre a suscetibilidade do HHV-8 aos medicamentos antivirais sugerem a existência de uma resistência relativa ao aciclovir e ao penciclovir, mas a existência de suscetibilidade a ganciclovir, foscarnet e cidofovir.118,119 Um teste piloto com o cidofovir em casos de SK mostrou que não houve nenhum efeito sobre a carga de HHV-8 ou sobre as lesões causadas pelo sarcoma de Kaposi.120

Por outro lado, outro teste sugeriu que a administração de valganciclovir uma vez ao dia poderia diminuir significativamente a frequência e a quantidade de replicações do HHV-8.121 Um teste piloto comprovou que o uso de valganciclovir não chegou a afetar a progressão clínica do sarcoma de Kaposi.122

 

Informações Financeiras: Martin S. Hirsch, MD, não tem informações financeiras relevantes a declarar.

 

Referências

 

 

1.             Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet 2001;357:1513.

2.             Bradley H, Markowitz LE, Gibson T, McQuillan GM. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2–United States, 1999–2010. J Infect Dis 2014;209:325.

3.             Gottlieb SL, Douglas JM Jr, Schmid DS, et al. Seroprevalence and correlates of herpes simplex virus type 2 infection in five sexually transmitted-disease clinics. J Infect Dis 2002;186:1381.

4.             Bersnstein DI, Bellamy AR, Hook III EW, et al. Epidemiology, clinical presentation, and antibody response to primary infection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in young women. Clin Infect Dis 2013;56:344.

5.             Langenberg AG, Corey L, Ashley RL, et al. A prospective study of new infections with herpes simplex virus type 1 and type 2. N Engl J Med 1999;341:1432. 

6.             Wald A, Zeh J, Selke S, et al. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N Engl J Med 1999;342:844. 

7.             Benedetti JK, Zeh J, Corey L. Clinical reactivation of genital herpes simplex virus infection decreases in frequency over time. Ann Intern Med 2000;131:14. 

8.             Engelberg R, Carrell D, Krantz E, et al. Natural history of genital herpes simplex virus type 1 infection. Sex Transm Dis 2003;30:174. 

9.             Wald A, Corey L, Cone R, et al. Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women—effect of acyclovir treatment. J Clin Invest 1997;99:1092. 

10.         Tedder DG, Ashley R, Tyler KL, et al. Herpes simplex virus infection as a cause of benign recurrent lymphocytic meningitis. Ann Intern Med 1994;121:334. 

11.         Murakami S, Mizobuchi M, Nakashiro Y, et al. Bell palsy and herpes simplex virus: identification of viral DNA in endoneurial fluid and muscle. Ann Intern Med 1996;124:27.

12.         Aurelius E, Franzen-Rohl E, Glimaker M, et al. Long term valacyclovir suppressive treatment after herpes simplex virus type 2 meningitis: a double-blind randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2012;54:1304. 

13.         Prober CG, Corey L, Brown ZA, et al. The management of pregnancies complicated by genital infections with herpes simplex virus. Clin Infect Dis 1992;15:1031. 

14.         Boggess KA, Watts DH, Hobson AC, et al. Herpes simplex virus type 2 detection by culture and polymerase chain reaction and relationship to genital symptoms and cervical antibody status during the third trimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;176:443.

15.         Wald A, Ashley-Morrow R. Serological testing for herpes simplex virus (HSV)-1 and HSV-2 infection. Clin Infect Dis 2002;35 Suppl 2:S173. 

16.         Wildemann B, Erhart K, Storch-Hagenlocher B, et al. Quantification of herpes simplex virus type 1 in DNA of cerebrospinal fluid of patients with herpes simplex encephalitis. Neurology 1997;48:1341. 

17.         Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, et al. Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine. N Engl J Med 2012;366:34–43.  

18.         ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. No. 82 June 2007. Management of herpes in pregnancy. Obstet Gynecol 2007;109:1489–98.   

19.         Watts DH, Brown ZA, Money D, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2003;188:836.

20.         Scott LL, Hollier LM, McIntire D, et al. Acyclovir suppression to prevent recurrent genital herpes at delivery. Infect Dis Obstet Gynecol 2002;10:71. 

21.         Spruance SL, Jones TM, Blatter MM, et al. High-dose, short-duration, early valacyclovir therapy for episodic treatment of cold sores: results of two randomized, placebo-controlled, multicenter studies. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1072. 

22.         Wald A, Carrell D, Remington M, et al. Two-day regimen of acyclovir for treatment of recurrent genital herpes simplex virus type 2 infection. Clin Infect Dis 2002;34:944.

23.         Pasternak B, Hviid A. Use of acyclovir, valacyclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects. JAMA 2010;304:859–66.  

24.         Corey L, Wald A, Patel R, et al. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N Engl J Med 2004;350:11. 

25.         Johnston C, Saracino M, Kuntz S, et al. Standard-dose and high-dose daily antiviral therapy for short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomised, open-label, cross-over trials. Lancet 2012;379:641–7.  

26.         Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W, et al. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med 2011;365:14.

27.         Bacon TH, Levin MJ, Leary JJ, et al. Herpes simplex virus resistance to acyclovir and penciclovir after two decades of antiviral therapy. Clin Microbiol Rev 2003;16:114. 

28.         Lascaux AS, Caumes E, Deback C, et al. Successful treatment of aciclovir and foscarnet resistant herpes simplex virus lesions with topical imiquimod in patients infected with human immunodeficiency virus type 1. J Med Virol 2012;84:194–7.   

29.         Cohen JI. Herpes zoster. N Engl J Med 2013;369:255.

30.         Gourishankar S, McDermid JC, Jhangri GS, et al. Herpes zoster infection following solid organ transplantation: incidence, risk factors and outcomes in the current immunosuppressive era. Am J Transplant 2004;4:108. 

31.         Harger JH, Ernest JM, Thurnau GR, et al. Risk factors and outcome of varicella-zoster virus pneumonia in pregnant women. J Infect Dis 2002;185:422. 

32.         Enders G, Miller E, Cradock-Watson J, et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet 1994;334:1548. 

33.         Cohen JI, Brunnell PA, Straus SE, et al. Recent advances in varicella-zoster virus infection. Ann Intern Med 1999;130:922.

34.         Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuardia JJ, et al. Neurologic complications of the reactivation of varicella-zoster virus. N Engl J Med 2000;342:636.

35.         Nguyen HQ, Jumaan AO, Seward JF. Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination in the United States. N Engl J Med 2005;352:450. 

36.         Shapiro ED, Vasquez M, Esposito D, et al. Effectiveness of 2 doses of varicella vaccine in children. J Infect Dis 2011;203:312.

37.         Marin M, Guris D, Chaves SS, et al. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recomm Rep 2007;56:1.

38.         Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005;352:2271. 

39.         Centers for Disease Control and Prevention. ACIP provisional recommendations for the use of zoster vaccine. Advisory Committee on Immunization Practices. Available at: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/provisional/downloads/zoster-11-20-06.pdf (accessed July 24, 2007). 

40.         US Food and Drug Administration. FDA approves Zostavax vaccine to prevent shingles in individuals 50 to 59 years of age. Available at: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm248390.htm (accessed December 15, 2012).

41.         Centers for Disease Control and Prevention. Shingles (herpes zoster): vaccination. Available at: http://www.cdc.gov/shingles/vaccination.html (accessed December 15, 2012).

42.         Updated recommendations for use of VariZIG – United States, 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62:574.

43.         Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW, et al. A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. N Engl J Med 1994;330:896.

44.         Whitley RJ, Weiss H, Gnann JW Jr, et al. Acyclovir with and without prednisone for the treatment of herpes zoster—a randomized placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996;125:376. 

45.         Breton G, Fillet AM, Katlama C, et al. Acyclovir-resistant herpes zoster in human immunodeficiency virus–infected patients: results of foscarnet therapy. Clin Infect Dis 1998;27:1525. 

46.         Boppana SR, Rivera LB, Fowler KB, et al. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity. N Engl J Med 2001;344:1366. 

47.         Singh N, Wannstedt C, Keyes L, et al. Impact of evolving trends in recipient and donor characteristics on cytomegalovirus infection in liver transplant recipients. Transplantation 2004;77:106. 

48.         Orasch C, Conen A. Severe primary cytomegalovirus infection in the immunocompetent adult patient: a case series. Scand J Infect Dis 2012;44:987–91.  

49.         de Otoro J, Gavalda J, Murio E, et al. Cytomegalovirus disease as a risk factor for graft loss and death after orthotopic liver transplantation. Clin Infect Dis 1998;26:865. 

50.         Jacobson MA, Mills J. Serious cytomegalovirus disease in the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS): clinical findings, diagnosis, and treatment. Ann Intern Med 1988;108:585. 

51.         Goodgame RW. Gastrointestinal cytomegalovirus disease. Ann Intern Med 1993;119:924. 

52.         Kim YS, Hollander H. Polyradiculopathy due to cytomegalovirus: report of two cases in which improvement occurred after prolonged therapy and review of the literature. Clin Infect Dis 17:32, 1993 

53.         Arribas JR, Storch GA, Clifford DB, et al. Cytomegalovirus encephalitis. Ann Intern Med 1996;125:577.

54.         Jacobson M. Treatment of cytomegalovirus retinitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1997;337:105. 

55.         McCutchan JA. Cytomegalovirus infections of the nervous system in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1995;20:747. 

56.         Pang XL, Fox JD, Fenton JM, et al. Interlaboratory comparison of cytomegalovirus viral load assays. Am J Transplant 2009;9:258.

57.         Boppana SB, Ross SA, Shimamura M, et al. Saliva polymerase-chain-reaction assay for cytomegalovirus screening in newborns. N Engl J Med 2011;364:2111. 

58.         Hirsch HH, Lautenschlager I, Pinsky BA, et al. An international multicenter performance analysis of cytomegalovirus load tests. Clin Infect Dis 2013;56:367.

59.         Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002;346:1119. 

60.         Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, et al. A safety study of oral valganciclovir maintenance treatment of cytomegalovirus retinitis. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;30:392.

61.         Torriani FJ, Freeman WR, Macdonald JC, et al. CMV retinitis recurs after stopping treatment in virological and immunological failures of potent antiretroviral therapy. AIDS 2000;14:173. 

62.         Anduze-Faris BM, Fillet AM, Gozlan J, et al. Induction and maintenance therapy of cytomegalovirus central nervous system infection in HIV-infected patients. AIDS 2000;14:517. 

63.         Lurain NS, Chou S. Antiviral drug resistance of human cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2010;23:689. 

64.         Marty FM, Winston DJ, Rowley SD et al. CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2013;369:1227. 

65.         Kotton CN. CMV: prevention, diagnosis and therapy. Am J Transpl Suppl 2013;3:24.

66.         Cohen JI, Fauci AS, Varmus H, et al. Epstein-Barr virus: an important vaccine target for cancer prevention. Sci Transl Med 2011;3:107fs7.

67.         Balfour HH Jr, Odumade OA, Schmeling DO, et al. Behavioral, virologic, and immunologic factors associated with acquisition and severity of primary Epstein-Barr virus infection in university students. J Infect Dis 2013;207:80.

68.         Slyker JA, Casper C, Tapia K, et al. Clinical and virologic manifestations of primary Epstein-Barr virus (EBV) infection in Kenyan infants born to HIV-infected women. J Infect Dis 2013;207:1798. 

69.         Ling PD, Lednicky JA, Keitel WA, et al. The dynamics of herpesvirus and polyomavirus reactivation and shedding in healthy adults: a 14-month longitudinal study. J Infect Dis 2003;187:1571. 

70.         Crawford DH, Swerdlow AJ, Higgins C, et al. Sexual history and Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis 2002;186:731.

71.         Kimura H, Morishima T, Kanegane H, et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis 2003;187:527. 

72.         Sayos S, Wu C, Morra M, et al. The X-induced lymphoproliferative–disease gene product SAP regulates signals induced through the co-receptor SLAM. Nature 1998;395:462.

73.         Triantos D, Porter SR, Scully C, et al. Oral hairy leukoplakia: clinicopathologic features, pathogenesis, diagnosis, and clinical significance. Clin Infect Dis 1997;25:1392. 

74.         Rezk SA, Weiss LM. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders. Hum Pathol 2007;38:1293.

75.         Menard F, Besson C, Rince P, et al. Hodgkin lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: a disorder strongly correlated with Epstein-Barr virus. Clin Infect Dis 2008;47:531.

76.         Weinberg A, Li S, Palmer M, et al. Quantitative CSF PCR in Epstein-Barr virus infections of the central nervous system. Ann Neurol 2002;52:543.

77.         Fan H, Gulley ML. Epstein-Barr viral load measurement as a marker of EBV-related disease. Mol Diagn 2001;6:279. 

78.         Ruf S, Wagner HJ. Determining EBV load: current best practice and future requirements. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:139.

79.         Torre D, Tambini R. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a metaanalysis. Scand J Infect Dis 1999;31:543.

80.         Haque T, Wilkie GM, Taylor C, et al. Treatment of Epstein-Barr-virus-positive posttransplantation lymphoproliferative disease with partly HLA-matched allogeneic cytotoxic T cells. Lancet 2002;360:436. 

81.         Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science 1986;234:596. 

82.         Lopez C, Pellett P, Stewart J, et al. Characteristics of human herpesvirus–6. J Infect Dis 1988;157:1271. 

83.         Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC, et al. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A. Clin Infect Dis 1998;26:132.

84.         Santoro F, Kennedy PE, Locatelli G, et al. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell 1999;99:817.

85.         Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC, et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7). J Pediatr 2004;145:472. 

86.         Caserta MT, Mock DJ, Dewhurst S. Human herpesvirus 6. Clin Infect Dis 2001;33:829. 

87.         Tyler KL. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: the continuing conundrum. J Infect Dis 2003;187:1360. 

88.         Akashi K, Eizuru Y, Sumiyoshi Y, et al. Severe infectious mononucleosis–like syndrome and primary human herpesvirus 6 infection in an adult. N Engl J Med 1993;329:168.

89.         Yoshikawa T, Asano Y, Ihira M, et al. Human herpesvirus 6 viremia in bone marrow transplant recipients: clinical features and risk factors. J Infect Dis 2002;185:847.

90.         Seeley WW, Marty FM, Holmes TM, et al. Post-transplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV 6. Neurology 2007;69:156. 

91.         Amo K, Tanaka-Taya K, Inagi R, et al. Human herpesvirus 6B infection of the large intestine of patients with diarrhea. Clin Infect Dis 2003;36:120.

92.         Potenza L, Luppi M, Barozzi P, et al. HHV-6A in syncytial giant-cell hepatitis. N Engl J Med 2008;359:593. 

93.         Troy SB, Blackburn BG, Yeom K, et al. Severe encephalomyelitis in an immunocompetent adult with chromosomally integrated human herpesvirus 6 and clinical response to treatment with foscarnet plus ganciclovir. Clin Infect Dis 2008;47:e93–96.  

94.         Frenkel N, Schirmer EC, Wyatt LS, et al. Isolation of a new herpesvirus from human CD4+ T cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:748. 

95.         Wyatt LS, Frenkel N. Human herpesvirus 7 is a constitutive inhabitant of adult human saliva. J Virol 1992;66:3206.

96.         Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, et al. Human herpesvirus (HHV) -6 and HHV 7 infections in pregnant women. J Infect Dis 2007;196:1296.

97.         Black JB, Pellett PE. Human herpesvirus 7. Rev Med Virol 1999;9:245.

98.         Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, et al. Primary human herpesvirus 7 infection: a comparison of human herpesvirus 7 and human herpesvirus 6 infections in children. J Pediatr 1998;133:386. 

99.         Emery VC. Human herpesvirus 6 and 7 in solid organ transjplant recipients. Clin Infect Dis 2001;32:1357. 

100.     Reeves WC, Stamey FR, Black JB, et al. Human herpesviruses 6 and 7 in chronic fatigue syndrome: a case-control study. Clin Infect Dis 2000;31:48. 

101.     Watanabe T, Kawamura T, Jacob SE, et al. Pityriasis rosea is associated with systemic active infection with human herpesvirus-7 and human herpesvirus-6. J Invest Dermatol 2002;119:793. 

102.     Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science 1994;266:1865. 

103.     Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequences in Kaposi’s sarcoma in patients with and those without HIV infection. N Engl J Med 1995;332:1181. 

104.     Cesarman E, Chang Y, Moore PS, et al. Kaposi’s sarcoma–associated herpesviruslike DNA sequences in AIDS-related body-cavity–based lymphomas. N Engl J Med 1995;332:1186.

105.     Huang YQ, Li JJ, Kaplan MH, et al. Human herpesvirus-like nucleic acid in various forms of Kaposi’s sarcoma. Lancet 1995;345:759.

106.     Soulier J, Grollet L, Oksenhendler E, et al. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in multicentric Castleman’s disease. Blood 1995;86:1276.

107.     Biryahwaho B, Dollard SC, Pfeiffer RM, et al. Sex and geographic patterns of human herpesvirsus 8 infection in a nationally representative population-based sample in Uganda. J Infect Dis 2010;202:1347. 

108.     Cannon MJ, Operskalski EA, Mosley JW, et al. Lack of evidence for human herpesvirus-8 transmission via blood transfusion in a historical US cohort. J Infect Dis 2009;199:1592.

109.     Asahi-Ozaki Y, Sato Y, Kanno T, et al. Quantitative analysis of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) in KSHV-associated diseases. J Infect Dis 2006;193:773.

110.     Andreoni M, Sarmati L, Nicastri E, et al. Primary human herpesvirus 8 infection in immunocompetent children. JAMA 2002;287:1295. 

111.     Butler LM, Were WA, Balinandi S, et al. Human herpesvirus 8 infection in children and adults in a population-based study in rural Uganda. J Infect Dis 2011;203:625. 

112.     Mbulaiteye SM, Pfeiffer RM, Whitby D, et al. Human herpesvirus 8 infection within families in rural Tanzania. J Infect Dis 2003;187:1780. 

113.     Brayfield BP, Phiri S, Kankasa C, et al. Postnatal human herpesvirus 8 and human immunodeficiency virus type 1 infection in mothers and infants from Zambia. J Infect Dis 2003;187:559. 

114.     Casper C, Wald A, Pauk J, et al. Correlates of prevalent and incident Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus infection in men who have sex with men. J Infect Dis 2002;185:990.

115.     Engels EA, Atkinson JO, Graubard BI, et al. Risk factors for human herpesvirus 8 infection among adults in the United States and evidence for sexual transmission. J Infect Dis 2007;196:199. 

116.     Greenblatt RM, Jacobson LP, Levine AM, et al. Human herpesvirus 8 infection and Kaposi’s sarcoma among human immunodeficiency virus–infected and –uninfected women. J Infect Dis 2001;183:1130. 

117.     Cannon MJ, Dollard SC, Smith DK, et al. Blood-borne and sexual transmission of human herpesvirus 8 in women with or at risk for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2001;344:637. 

118.     Kedes DH, Ganem D. Sensitivity of Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus replication to antiviral drugs: implications for potential therapy. J Clin Invest 1997;99:2082.

119.     Neyts J, De Clercq E. Antiviral drug susceptibility of human herpesvirus 8. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2754. 

120.     Little RF, Merced-Galindez F, Staskus K, et al. A pilot study of cidofovir in patients with Kaposi sarcoma. J Infect Dis 2003;187:149.

121.     Casper C, Krantz EM, Corey L, et al. Valganciclovir for suppression of human herpesvirus-8 replication: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Infect Dis 2008;198:23. 

122.     Krown SE, Dittmer DP, Cesarman E. Pilot study of oral valganciclovir therapy in patients with classic Kaposi sarcoma. J Infect Dis 2011;203:1082.

123.     Treatment guidelines: antiviral drugs. Treat Guidel Med Lett 2013;11:19–30.   

 

 

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