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Encefalopatia Hepática

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/03/2019

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A encefalopatia hepática (EH) é definida como uma disfunção cerebral causada por insuficiência hepática (IH) e/ou hipertensão portal (HP); que se manifesta como um amplo espectro de anomalias neurológicas ou psiquiátricas que variam desde alterações subclínicas ao coma. Ocorre no contexto de cirrose com IH avançada e na colocação de shunts portovenosos.

 

Epidemiologia

 

A incidência e a prevalência da EH estão relacionadas com a gravidade da IH subjacente e HP. Em pacientes com cirrose, a EH é um evento que define a fase descompensada da doença, tais como sangramento varicoso ou ascites. A EH clínica também é relatada em indivíduos sem cirrose com HP. A manifestação de EH não pode ser um achado clínico óbvio, e há várias ferramentas utilizadas para a sua detecção, o que influencia a variação nas taxas de incidência e prevalência relatadas.

A prevalência de EH no momento do diagnóstico de cirrose é de 10 a 14%, em geral, de 16 a 21% em pacientes com cirrose descompensada, e 10 a 50% em pacientes com shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS). A EH ocorre em 30 a 40% dos pacientes com cirrose, em algum momento durante a sua evolução clínica, e, nos sobreviventes, na maioria dos casos ocorre repetidamente. A EH mínima ou assintomática ocorre em 20 a 80% dos pacientes com cirrose.

O risco para o primeiro episódio de EH é de 5 a 25% dentro de 5 anos após o diagnóstico de cirrose, dependendo da presença de fatores de risco, tais como outras complicações de cirrose como ascite e, provavelmente, diabetes melito e hepatite C. Depois da passagem de TIPS, a incidência média cumulativa de EH em 1 ano é de 10 a 50%. A EH é responsável por, aproximadamente, 110 mil hospitalizações anuais (entre 2005 e 2009) nos EUA.

 

Etiologia e Fisiopatologia

 

O mecanismo fisiopatológico exato da EH ainda não foi determinado, mas provavelmente é multifatorial. A EH na cirrose parece ser secundária ao comprometimento do clearance hepático de produtos tóxicos do intestino capazes de determinar efeitos deletérios na função cerebral. Vários fatores contribuem para seu aparecimento, incluindo alteração do metabolismo hepático da amônia com aumentos de sua concentração. Outras fontes de amônia também contribuem para a precipitação da EH.

Outro fator associado a esses pacientes é o aumento da atividade do sistema Gaba; fatores contribuintes para o aparecimento da EH incluem deposição de magnésio nos gânglios da base, deficiência de zinco e ação de mediadores inflamatórios. A EH apresenta múltiplos fatores precipitantes.

As infecções são o mais importante fator precipitante, representando mais de 50% dos casos, seguidos pela hemorragia digestiva alta e pela constipação intestinal com resultante sobrecarga de aminoácidos no trato gastrintestinal. Piora da função renal, alcalose metabólica secundária à desidratação pelo uso de diuréticos, é uma causa importante de EH. Alterações eletrolíticas, medicações e outros fatores também podem precipitar a doença.

As infecções, em particular a peritonite bacteriana espontânea, são fatores importantes de EH, em pacientes com peritonite bacteriana espontânea (PBE), a presença de EH chega a 50% dos casos. O prognóstico é dependente da gravidade da EH, tendo, os pacientes com graus 3 e 4, mortalidade próxima a 40%, comparada a <10% em pacientes com graus 1 e 2.

 

Apresentação Clínica

 

A EH produz um amplo espectro de manifestações neurológicas e psiquiátricas inespecíficas. Na sua expressão mais leve, as alterações podem ser sutis, e ocorrem apenas alterações de testes psicométricos voltados para a atenção, a memória de trabalho, a velocidade psicomotora e a habilidade visual-espacial, bem como medidas funcionais do cérebro eletrofisiológicas, entre outras.

Uma de suas manifestações características nesse estágio é a presença de micrografia. À medida que a EH progride, alterações de personalidade, tais como apatia, irritabilidade e desinibição, podem ocorrer. São comuns nesses pacientes as alterações do ciclo sono-vigília com sonolência diurna excessiva, ao passo que a completa inversão do ciclo sono-vigília é menos observada. Os doentes podem desenvolver desorientação progressiva ao tempo e ao espaço, comportamento impróprio e estado de confusão aguda com agitação ou sonolência, letargia e, por fim, coma.

Em pacientes não comatosos com EH, anormalidades do sistema do motor, tais como hipertonia, hiperreflexia e um sinal de Babinski positivo, podem ser observados. Em contraste, reflexos profundos podem diminuir e até desaparecer no coma, embora os sinais piramidais ainda possam ser observados. Raramente, déficits neurológicos focais transitórios podem ocorrer. Hipocinesia, monotonia e lentidão da fala, tremor similar ao parkinsoniano e discinesia com movimentos voluntários diminuídos são achados comuns; em compensação, a presença de movimentos involuntários semelhantes a tiques ou coreia é rara.

Uma das manifestações consideradas características da EH é o asterix ou flapping, caracterizada por tremores, presente em estágios intermediários de EH, mas que desaparece na presença de estupor ou coma, e não é, na realidade, um tremor, mas, sim, uma forma negativa de mioclonia que consiste na perda do tônus postural.

É provocada por ações como a hiperextensão dos pulsos com os dedos separados. A presença do asterix ou flapping não é patognomónica de EH, porque pode ser observada em outras doenças, como uremia e narcose por hipercarbia. Os pacientes podem apresentar quadro de espasticidade e até postura de decorticação e descerebração transitória em pacientes com EH grau 4.

Em pacientes com quadro de IH fulminante, a EH pode cursar com quadro significativo de hipertensão intracraniana com edema cerebral e aparecimento de sinais neurológicos localizatórios. Todas as manifestações da EH são completamente reversíveis.

No entanto, estudos em pacientes transplantados hepáticos e em pacientes após resolução de repetidos ataques de EH lançam dúvidas sobre a reversibilidade completa das manifestações. A EH é causada por fatores precipitantes como infecção ou hemorragia digestiva; assim, manifestações desses fatores podem acompanhar o quadro da EH.

 

Classificação

 

A EH deve ser classificada de acordo com quatro critérios.

1. De acordo com a doença de base, é subdividida em:

               Tipo A: resultante de IH aguda.

               Tipo B: resultante, predominantemente, de shunts portossistêmicos.

               Tipo C: resultante da cirrose.

As manifestações clínicas dos tipos B e C são semelhantes, enquanto que o tipo A tem características distintas e pode ser associado com um aumento da pressão intracraniana e um risco de herniação cerebral.

2. De acordo com a gravidade das manifestações. A classificação mais aceita é a de West Haven, conforme mostra o Quadro 1.

 

Quadro 1

 

Classificação de West Haven Para encefalopatia hepática

Estádios

Alterações

0

Ausência de alterações clínicas (pode ter alterações de testes psicométricos).

1

Alteração do ciclo sono-vigília ou alterações do sono; períodos breves de comprometimento da consciência.

2

Letargia ou apatia; alteração de comportamento e fala lentificada; pode ter flapping.

3

Rebaixamento importante do nível de consciência e estupor.

4

Coma.

 

3. De acordo com a respectiva evolução no tempo, a EH é subdividida em:

               Episódica.

               Recorrente: denota crises que ocorrem com um intervalo de tempo de 6 meses ou menos.

               Persistente: denota um padrão de alterações comportamentais que estão sempre presentes, com episódios de piora significativa.

 

4. De acordo com a existência de fatores precipitantes, é subdividida em:

               Sem fatores precipitantes.

               Com fatores precipitantes que podem ser identificados em quase todos os episódios de episódica EH tipo C, devendo ser ativamente procurados e tratados quando encontrados.

 

O diagnóstico exige a detecção de sinais sugestivos de EH em um paciente com IH grave e/ou shunts por HP, que não tem causas alternativas óbvias de disfunção cerebral. O reconhecimento dos fatores precipitantes de EH (por exemplo, infecção, sangramento e constipação) ajuda no diagnóstico da doença. O diagnóstico diferencial deve considerar doenças comuns que alteram o nível de consciência.

São recomendações da American Association of Studies of Liver Disease:

               Pacientes com EH devem ser classificados de acordo com o tipo de doença subjacente, a gravidade das manifestações, o curso do tempo e fatores precipitantes.

               A avaliação diagnóstica é necessária, considerando outras doenças que podem alterar a função cerebral e simulam a EH.

 

Diagnóstico e Testes para encefalopatia hepática

 

O diagnóstico de EH é feito com base em um exame clínico e uma decisão clínica; as escalas clínicas são utilizadas para analisar a sua gravidade, testes quantitativos específicos só são necessários em cenários do estudo. O padrão-ouro é o critério West Haven. No entanto, estas são ferramentas subjetivas com confiabilidade limitada e grande variedade de resultados com diferentes provedores.

Em comparação, a detecção de desorientação e a presença de Asterix têm boa confiabilidade interavaliador e, assim, são escolhidos, como têm sido utilizados marcadores de sintomas. Em pacientes com a consciência significativamente alterada, a Escala de Coma de Glasgow pode ser utilizada.

A EH contínua é um diagnóstico de exclusão; esses pacientes podem ter alterações do estado mental por outros motivos como o uso de medicamentos, abuso de álcool, uso de drogas, efeitos de hiponatremia e doença psiquiátrica. Portanto, conforme as manifestações clínicas, a exclusão de outras causas, por exames laboratoriais e avaliação radiológica de um paciente com estado mental alterado na EH, é justificada.

A EH mínima é definida como alteração em testes psicométricos, presença de testes ou disfunção cerebral em pacientes que não estão desorientados ou com asterix. O termo “mínimo” denota que não há nenhum sinal clínico, cognitivo ou outro, de EH; o ideal é que, para sua determinação, sejam realizados, pelo menos, dois testes psicométricos. É importante descartar fatores de confusão, tais como distúrbios neuropsiquiátricos, medicamentos psicoativos ou o uso de álcool.

A eletroencefalografia pode detectar alterações na atividade cerebral cortical em todo o espectro de EH sem a cooperação do paciente ou de um efeito de aprendizagem. O exame não é específico e pode ser influenciado por distúrbios metabólicos, tais como a hiponatremia, bem como o uso de drogas.

 

Exames Complementares

 

Altos níveis séricos de amônia não realizam o diagnóstico, embora a elevação dos seus níveis tenha sensibilidade de, aproximadamente, 80% para o diagnóstico de EH. O exame não realiza estadiamento da doença ou valor prognóstico em pacientes com EH portadores de doença crônica hepática. No entanto, no caso de um nível de amônia normal nas circunstâncias de pacientes com suspeita de EH, esse diagnóstico pode ser questionável. Níveis muito elevados de amônio não têm implicações de prognóstico pior do que níveis apenas moderadamente elevados.

Exames de imagem como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância nuclear magnética (RNM) ou outras modalidades de imagem não contribuem para informações de diagnóstico ou classificação, mas ajudam a excluir os diagnósticos diferenciais e devem ser realizados em pacientes com sinais neurológicos localizatórios, encefalopatia grave sem melhora com o tratamento, sinais de traumatismo cranioencefálico (TCE) ou ausência de um fator precipitante claramente identificável.

O risco de hemorragia intracerebral é, pelo menos, cinco vezes maior nesse grupo de doentes, e os sintomas podem ser indistinguíveis; então, é recomendado um exame de imagem do cérebro para investigação diagnóstica desses pacientes. Exames gerais devem ser realizados para avaliar fatores precipitantes e fatores que implicam em pior prognóstico e incluem sódio, potássio, ureia e creatinina. A glicemia capilar deve ser realizada em todos os pacientes. A avaliação da possibilidade de infecção com urina 1 e urocultura e, se necessário, a punção liquórica deve ser realizada, além da radiografia de tórax.

A endoscopia digestiva alta deve ser realizada se houver suspeita de hemorragia digestiva alta, com queda de níveis de hemoglobina ou toque retal com a presença de sangue; os pacientes com ascite necessitam de paracentese diagnóstica para excluir a peritonite bacteriana espontânea e exames de imagem abdominais como ultrassonografia ou TC de abdome podem ser realizados para avaliar possíveis complicações e fatores precipitantes. Exames de função hepática como INR, bilirrubinas e albumina e dosagem de enzimas hepáticas são também importantes na avaliação desses pacientes.

 

Tratamento

 

O tratamento é, principalmente, com medidas de suporte, com avaliação da glicemia capilar e proteção de vias aéreas, oxigênio se o paciente apresenta hipoxemia e monitorização e obtenção de acessos venosos calibrosos. Em pacientes sem história prévia de EH, não tem indicação de realização de profilaxia primária; caso apresentem episódios recorrentes de EH, pode ser indicado o uso de medicações para profilaxia secundária da EH, e deve-se considerar o transplante hepático nesse caso.

Em todos os pacientes com alteração de consciência, tem indicação de tratamento específico; causas alternativas de alterações do estado mental devem ser procuradas e tratadas. A identificação dos fatores precipitantes e sua correção são importantes. Os pacientes com graus mais elevados de EH que estão em risco ou incapazes de proteger suas vias aéreas precisam de acompanhamento mais intenso, e são, idealmente, manejados em um ambiente de cuidados intensivos. Causas alternativas de encefalopatia não são raras em doentes com cirrose avançada.

O tratamento do fator precipitante é a mais importante medida para esses pacientes; cerca de 90% deles podem ser tratados com correção apenas do fator precipitante. Se os doentes estiverem em uso de diuréticos, estes devem ser suspensos. Em caso de hipocalemia, ela deve ser revertida, pois aumenta a produção de amônia. Portadores de EH podem ser agitados; nesse caso, o uso de haloperidol é uma opção mais segura que os benzodiazepínicos. Ainda assim, o haloperidol deve ser usado criteriosamente.

A maioria das medicações rotineiramente utilizadas nesses pacientes não foi testada em estudos randomizados, controlados, e é utilizada com base em observações circunstanciais. Esses agentes incluem dissacáridos não absorvíveis, tais como a lactulose, e antibióticos, como a rifaximina.

Outras terapias, tais como ácidos de cadeia ramificadas orais como a L-ornitina L-aspartato, probióticos e outros antibióticos, também têm sido utilizadas. No hospital, a colocação de uma sonda nasogástrica pode ser necessária para administrar as terapias orais em pacientes incapazes de engolir ou que têm um risco aumentado de aspiração.

A lactulose é a medicação mais comummente utilizada para o tratamento da EH; a medicação é um dissacarídeo não absorvível. Uma grande metanálise não mostrou benefício com o uso de lactulose como um agente terapêutico para o tratamento de EH, mas ainda é considerado como o padrão-ouro do tratamento desses pacientes.

O objetivo com a medicação é obter 2 a 4 evacuações pastosas ao dia, com dose inicial de 20 a 40mL, de 8/8h a 4/4h, com aumento progressivo, se necessário, com dose máxima de 60mL, de 4/4h. A ausência de efeito da lactulose deve levar a uma procura clínica de fatores precipitantes não reconhecidos e das causas que concorrem ao comprometimento cerebral.

Outra opção para o tratamento é a rifaximina, que tem sido usada para o tratamento da EH em um número de estudos comparados com o placebo, outros antibióticos e dissacarídeos não absorvíveis. Esses estudos mostraram o efeito da rifaximina, que foi equivalente ou superior ao dos agentes em comparação com boa tolerabilidade.

A terapia de longo prazo ao longo de 3 a 6 meses com rifaximina para pacientes com EH também foi avaliada em três estudos (dois em comparação com dissacarídeos não absorvíveis, e um com neomicina) mostrando equivalência de melhora cognitiva e em níveis de amônia. Um estudo multicêntrico demonstrou que, em pacientes com episódios prévios de EH, a rifamixina associada à lactulose foi superior ao placebo em evitar a recorrência da EH. Não existem dados sólidos para apoiar o uso de rifaximina isoladamente.

O uso de aminoácidos de cadeias aromáticos foi associado, em uma metanálise, com melhora de manifestações da EH. A ornitina tem sido estudada para EH, mas outros estudos são necessários para avaliar sua eficácia. Um estudo mostrou uma diminuição de hospitalizações nesses pacientes.

Alguns antibióticos têm sido estudados em pacientes com EH; a neomicina foi amplamente utilizada no passado para o tratamento de EH; é um conhecido inibidor da glutaminase, com efeitos a longo prazo de nefrotoxidade e ototoxidade; a dose é de 1g a cada 8h ou a cada 6h por via oral ou retal. Uma metanálise mostrou benefício limitado, mas com superioridade em relação ao placebo. O metronidazol também pode ser utilizado em dose de 250 a 500mg, 8/8h, associado à lactulose para pacientes com EH.

O flumazenil é uma medicação com efeitos antagonistas à ação benzodiazepínica; ela não é utilizada com frequência. A medicação melhora transitoriamente o estado mental na EH sem melhora na recuperação ou na sobrevida. O efeito pode ser significativo em situações limítrofes para evitar a necessidade de ventilação assistida; da mesma forma, pode ser útil em situações difíceis de diagnóstico diferencial, confirmando a reversibilidade.

Em pacientes com constipação, o uso de laxativos e enemas pode ser necessário; fora da situação de constipação, o seu benefício é questionável; não existem estudos suficientes com enema de polietilenoglicol. Outras medidas questionáveis incluem o uso de probióticos, a reposição de zinco, a erradicação do Helycobacter pylori, entre outras sem benefício comprovado.

 

Prevenção

 

Não existem estudos randomizados e controlados em relação à lactulose para a manutenção da remissão de EH. No entanto, ela ainda é amplamente recomendada e praticada. Um único estudo mostrou menor recorrência da EH com a lactulose. A rifaximina adicionada à lactulose é o agente mais bem documentado para manter a remissão em pacientes que já sofreram um ou mais episódios de EH durante o tratamento com lactulose após o episódio inicial de EH.

Após a colocação de TIPS, pode aumentar o aparecimento de EH; nesses pacientes, nem a rifaximina, nem a lactulose conseguem impedir o aparecimento de EH pós-TIPS; ao se colocar o TIPS, é importante lembrar que pressões portais muito baixas por causa do grande diâmetro do stent podem levar à EH intratável. Certos tipos de derivações, tais como as esplenorrenais, podem ser embolizados com sucesso com a melhora da EH.

Após um episódio de EH, existe uma política quase uniforme para continuar o tratamento por tempo indeterminado depois de ser revertido com sucesso. Esse risco parece piorar à medida que a função hepática se deteriora. No entanto, o que ocorrem, muitas vezes, são episódios recorrentes de EH de uma lista conhecida de fatores precipitantes. Se um fator precipitante pode ser controlado, tais como infecções recorrentes ou hemorragias de varizes, a recorrência não pode ser um risco, e a terapia com EH pode ser interrompida.

Aproximadamente, 75% dos pacientes com EH sofrem de desnutrição proteico-calórica moderada a grave com perda de massa muscular e depósitos de energia. A restrição de proteínas crônica é prejudicial, porque as exigências de proteína dos pacientes são relativamente maiores do que as de pacientes saudáveis, e eles estão em risco de metabolismo e jejum acelerado.

A desnutrição e a perda de massa muscular são fatores de risco para o desenvolvimento de EH e outras complicações da cirrose. A sarcopenia é um importante marcador prognóstico negativo em pacientes com cirrose. Uma boa história alimentar é fundamental com dados antropométricos e medição de força muscular, como medidas práticas, úteis do estado nutricional.

A terapia é realizada com realimentação moderada. Pequenas refeições distribuídas uniformemente ao longo do dia e um lanche no fim de noite devem ser incentivados, evitando o jejum. A glicose pode ser a fonte de calorias mais facilmente disponível, mas não deve ser utilizada como a única nutrição.

A hiperalimentação deve ser administrada por via oral a pacientes que podem cooperar, por meio de sonda gástrica, a pacientes que não podem tomar a quantidade necessária, e parenteral aos outros pacientes. O uso de um complexo multivitamínico é, geralmente, recomendado, embora não existam dados concretos sobre os benefícios de suplementos vitamínicos e minerais; a substituição de micronutrientes específica é recomendada.

Os pacientes podem apresentar, concomitantemente, a encefalopatia de Wernicke. Se esta for suspeita, grandes doses de tiamina devem ser administradas por via parenteral antes de qualquer administração de glicose. A administração de grandes quantidades de fluidos deve ser ajustada de modo a evitar a indução de hiponatremia, particularmente em pacientes com cirrose avançada.

Se a hiponatremia grave for corrigida, esta deve ser realizada lentamente. Há um consenso de que a nutrição de baixa proteína deve ser evitada por pacientes com EH. Algum grau de restrição de proteínas pode ser inevitável nos primeiros dias de tratamento de EH, mas não deve ser prolongada.

A substituição de leite ou proteína vegetal ou suplementação com aminoácidos de cadeia aromática é preferível à redução da ingestão de proteína total. São recomendações para esses pacientes:

               A ingesta de energia diária deve ser de 35 a 40kcal/kg de peso corporal ideal.

               A ingestão diária de proteína deve ser 1,2 a 1,5g/kg/dia.

               Pequenas refeições ou suplementos nutricionais líquidos distribuídos uniformemente ao longo do dia e um lanche de fim de noite devem ser incentivados.

               A suplementação de aminoácidos de cadeia aromática oral pode permitir a entrada de nitrogênio recomendada para ser alcançada e mantida em pacientes com intolerância à proteína dietética.

O único tratamento definitivo para pacientes com EH é o transplante hepático, mas não sem riscos. A EH não é considerada uma indicação para o transplante hepático, a menos que associada com IH severa e outras complicações da cirrose. Pacientes com EH graus 3 e 4 devem, necessariamente, ser internados, e doentes com EH grau 1 podem ser manejados ambulatorialmente. Em doentes com EH grau 2, a decisão deve ser individualizada.

 

Bibliografia

 

1-Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014; 60:715.

2-Bajaj JS. Review article: the modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:537.

3-Khungar V, Poordad F. Hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis 2012; 16:301.

4-Aldridge DR, Tranah EJ, Shawcross DL. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: role of ammonia and systemic inflammation. J Clin Exp Hepatol. 2015 Mar;5(Suppl 1):S7-S20.

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