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Intoxicação por Cianeto

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/04/2019

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O cianeto é uma toxina mitocondrial formada por átomos de carbono e nitrogênio e é uma das intoxicações mais letais conhecidas pelo homem. Usado nos tempos antigos e modernos como um método de execução, o cianeto causa a morte dentro de minutos a horas de exposição. Embora seja incomum, o envenenamento significativo por cianeto deve ser reconhecido rapidamente para garantir a administração imediata do tratamento potencialmente salvadora de vidas.

 

Epidemiologia

 

Ocorreram 3.165 exposições humanas nos EUA ao cianeto entre 1993 a 2002. Destas, 2,5% foram fatais. O envenenamento por cianeto pode resultar de uma ampla gama de exposições, incluindo fontes industriais, incêndios, medicamentos e contaminação por via alimentar.

Nos países industrializados, a causa mais comum de intoxicação por cianeto são os incêndios domésticos. O cianeto pode ser liberado durante a combustão de produtos contendo carbono e nitrogênio. Esses produtos incluem lã, seda, poliuretano, poliacrilonitrilos, resinas.

O consumo industrial global de cianeto é estimado em 1,5 milhão/ano de toneladas, com as exposições ocupacionais sendo responsáveis por um número significativo de envenenamentos por cianeto. O contato da pele com sais de cianeto pode resultar em queimaduras, que permitem maior absorção de cianeto através da pele, o que pode piorar a intoxicação.

As exposições ao cianeto podem resultar de tratamentos médicos alternativos e padrão. A amigdalina (nome comercial Laetrile) é uma substância derivada dos grãos de damasco e pêssego, e introduzida como agente antineoplásico na década de 1950; pode causar toxicidade severa do cianeto. O nitroprussiato de sódio, um medicamento usado no tratamento de emergências hipertensivas, contém cinco grupos de cianeto por molécula.

Níveis tóxicos de cianeto podem ocorrer em pacientes que recebem infusões prolongadas de nitroprussiato de sódio, em pacientes com insuficiência renal crônica ou em pacientes pediátricos. O tratamento por mais de 10 horas com 5 a 10mcg/kg/min de nitroprussiato de sódio já foi associado com intoxicações letais.

A família Rosaceae, que inclui amêndoa amarga, damasco, ameixa, pêssego, pera e maçã, é responsável por muitos envenenamentos por cianeto. Todos esses alimentos contêm glicosídeos cianogênicos, como a amigdalina, em seus caroços e sementes. Outros alimentos contendo possíveis elementos cianogênios incluem raiz de mandioca, broto de bambu e soja. Devido à presença de cianeto natural encontrado no tabaco, os fumantes de cigarros têm nível médio de cianeto cerca de 2 vezes maior que os não tabagistas.

 

Fisiopatologia

 

No metabolismo celular normal, a maior parte da adenosina trifosfato (ATP) é gerada a partir da fosforilação oxidativa. Uma parte importante desse processo é o transporte de elétrons por meio do complexo mitocondrial do citocromo. O cianeto tem boa absorção respiratória e gastrintestinal, com rápida distribuição pelo sangue. O cianeto liga-se avidamente ao íon férrico (Fe3 +) da citocromo oxidase a3, bloqueando a fosforilação oxidativa. A célula deve, então, mudar para o metabolismo anaeróbico da glicose para gerar ATP.

O metabolismo anaeróbico leva à formação de ácido láctico e ao desenvolvimento de acidose metabólica. Os íons de hidrogênio produzidos pela hidrólise do ATP não são mais consumidos na produção aeróbia de ATP, exacerbando essa acidose. O bicarbonato sérico diminui, e ocorre aumento do ânion gap.

Apesar de um amplo suprimento de oxigênio, as células não podem utilizar o oxigênio por causa de sua cadeia de transporte de elétrons envenenada, causando uma hipóxia funcional ou histotóxica. A inibição de antioxidantes pelo cianeto (como catalase, glutationa redutase e superóxido dismutase) resulta no acúmulo de radicais livres de oxigênio tóxicos.

O cianeto também tem ações em outros locais, particularmente no sistema nervoso central (SNC), estimulando os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), induzindo a morte celular por apoptose, e inibe a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), a enzima responsável pela formação do neurotransmissor inibitório ácido y-aminobutírico (Gaba) a partir do ácido glutâmico, diminuindo os seus níveis e aumentando o risco de convulsões.

Embora o cianeto tenha uma afinidade primária com o ferro férrico (Fe3 +), uma pequena quantidade de cianeto pode-se ligar ao ferro (Fe2 +) ferroso da hemoglobina, formando ciano-hemoglobina, que é incapaz de transportar oxigênio, exacerbando ainda mais a hipóxia tecidual. Os sintomas da intoxicação começam com concentrações de cianeto no sangue de, aproximadamente, 40µmol/L. Em torno de 60% do cianeto são ligados a proteínas.

A neutralização do cianeto ocorre por diversos mecanismos. O mais importante é a desintoxicação do cianeto via rhodanesa. A rhodanesa é uma enzima encontrada em abundância em muitos tecidos, particularmente no fígado e no músculo. O tiossulfato serve como um doador de enxofre na reação catalisada pela rhodanesa, que converte o cianeto em tiocianato, que é uma molécula solúvel em água e excretada na urina.

Outra via para a desintoxicação do cianeto envolve a hidroxocobalamina, precursor da vitamina B12. A hidroxocobalamina circulante combina-se com cianeto para formar cianocobalamina, que é excretada com segurança na urina. Finalmente, uma pequena quantidade de cianeto não metabolizado é eliminada através da urina, do suor e da expiração.

 

Manifestações Clínicas

 

As características clínicas do envenenamento por cianeto dependem da rota, da duração e da quantidade de exposição. Nas intoxicações leves, os pacientes podem apresentar náuseas, vômitos, cefaleia, confusão mental e tonturas. Em intoxicações moderadas a graves, ocorrem alterações proeminentes de SNC e disfunção do sistema cardiovascular. Os sintomas e sinais são descritos no Quadro 1.

 

 

Quadro 1

 

Principais Sinais e Sintomas da intoxicação por cianeto

SNC: cefaleia, ansiedade, confusão, vertigem, coma, convulsões.

Cardiovascular: taquicardia e hipertensão inicial, bradicardia e hipotensão, bloqueio atrioventricular, arritmias ventriculares.

Respiratório: taquipneia, inicialmente; depois, bradipneia e edema pulmonar.

Gastrintestinal: vômito, dor abdominal.

Dermatológico: rubor da pele (cor vermelho-cereja); cianose (achado tardio); dermatite irritativa (prurido, eritema, edema, vesículas resultantes da exposição da pele).

Insuficiência renal com ou sem rabdomiólise

Insuficiência hepática por necrose hepatocelular

SNC: sistema nervoso central.

 

Apesar da hipotensão, apneia e/ou bradicardia, o paciente, geralmente, não aparece cianótico no quadro de envenenamento por cianeto, com cianose ocorrendo apenas tardiamente. Depois de inalar o cianeto de hidrogênio (HCN), a vítima pode perceber um odor amargo e amarelado (perceptível em, aproximadamente, 60% da população).

Inicialmente, a inalação de pequenas quantidades de cianeto causa cefaleia, ansiedade, náusea e gosto metálico. Em contraste, a exposição ao cloreto de cianogênio (CNCl) resulta predominantemente em irritação dos olhos e membranas mucosas e, em seguida, sintomas pulmonares, como broncorreia, tosse e dispneia.

Sobreviventes de intoxicação grave por cianeto podem desenvolver parkinsonismo tardio ou outras sequelas neurológicas. Os gânglios da base são particularmente sensíveis à toxicidade do cianeto. A lesão do gânglio basal pode ser causada por lesão celular direta ou secundária a efeitos hipóxicos.

A exposição crônica ao cianeto resulta em sintomas vagos, como dor de cabeça, alterações de paladar, vômito, dor torácica, dor abdominal e ansiedade. Pacientes com exposição a cianeto por tabaco podem desenvolver ambliopia, que ocorre predominantemente em homens tabagistas e manifesta-se como perda visual progressiva.

A neuropatia atáxica tropical (TAN) é outra forma de toxicidade crônica pelo cianeto; trata-se de condição desmielinizante associada ao consumo excessivo de mandioca, geralmente nos pobres e desnutridos. Sinais e sintomas incluem parestesias, ataxia, perda auditiva e atrofia óptica. Por fim, a neuropatia óptica hereditária de Leber é uma perda rara e gradual da visão central que parece ocorrer devido a um defeito no metabolismo do cianeto. Uma deficiência de rhodanesa é um possível mecanismo.

 

Exames Complementares

 

A avaliação laboratorial de rotina do paciente potencialmente envenenado deve incluir:

               Glicemia

               Níveis de paracetamol e salicilato

               Eletrocardiograma (para descartar o acometimento do sistema de condução por medicações que efetuam os intervalos QRS ou QTc)

               Teste de gravidez em mulheres em idade fértil

               Gasometria arterial para avaliar a acidose metabólica

               Lactato sérico

               Níveis de carboxiemoglobina e metemoglobina (medidos por co-oximetria)

 

A acidose metabólica grave com um ânion gap aumentado é esperada na intoxicação por cianeto. Além de seus efeitos inibitórios na respiração celular, o cianeto pode induzir colapso cardiovascular e convulsões, que exacerbam a acidose metabólica do hiato aniônico. Pacientes intoxicados por cianeto têm uma concentração elevada de lactato sanguíneo.

Um estudo retrospectivo com 11 pacientes em UTI com envenenamento por cianeto descobriu que as concentrações plasmáticas de lactato se correlacionam intimamente com a gravidade da toxicidade do cianeto. As mensurações seriadas do lactato servem para monitorar a resposta clínica.

Uma diminuição do gradiente venoso-arterial PO2 pode ser visto no paciente envenenado por cianeto. O cianeto inibe a fosforilação oxidativa celular resultando em uma diminuição acentuada na extração de oxigênio nos tecidos periféricos do sangue. Isso resulta em elevada oxigenação venosa central. No exame, a pele pode parecer corada e as vênulas na retina vermelho brilhante. As concentrações de cianeto de sangue podem ser obtidas para confirmação diagnóstica, mas os resultados não estão comumente disponíveis a tempo de serem clinicamente úteis.

A intoxicação por cianeto é, felizmente, rara. Para fazer o diagnóstico, é necessário que o clínico mantenha um alto índice de suspeição com base na história e na apresentação clínica. Pacientes vítimas de incêndios ou ingestões relatadas, expostos no trabalho, ou que tenham sido tratados recentemente com nitroprussiato de sódio devem ser considerados potencialmente intoxicados por cianeto.

 

Diagnóstico Diferencial

 

A intoxicação por monóxido de carbono é semelhante ao cianeto na apresentação. Um paciente com estado mental alterado, convulsões, hipotensão e acidose láctica pode ter uma grande variedade de possibilidades de intoxicação, incluindo antidepressivos tricíclicos, organofosforados, carbamato e salicilatos.

 

Manejo Inicial

 

Se a história clínica e o exame sugerirem envenenamento por cianeto, o uso de antídotos deve ser administrado imediatamente. O manejo também deve incluir as medidas ressuscitação e descontaminação.

A toxicidade por cianeto deve ser considerada em todos os pacientes com inalação de fumaça com dois ou mais dos seguintes achados:

               Material carbonáceo na orofaringe

               Disfunção neurológica

               Acidose metabólica com lactato sérico >8mmol/L

 

As medidas iniciais são de suporte, incluindo estabilizar as vias aéreas, a respiração e a circulação do paciente. As vias aéreas do paciente devem ser protegidas quando necessário, e deve ser administrado oxigênio de alto fluxo, independentemente da oximetria de pulso. A ressuscitação boca a boca é contraindicada no envenenamento por cianeto devido ao risco de exposição ao provedor.

As convulsões associadas ao envenenamento por cianeto são tratadas com benzodiazepínicos. A hipotensão é tratada com fluidos e vasopressores conforme necessário. Os pacientes intoxicados por cianeto por inalação ou exposição tópica devem ser rapidamente removidos da fonte e suas roupas devem ser retiradas. Em exposições dérmicas, as feridas devem ser limpas com sabão e água para evitar mais absorção.

Os emergencistas devem usar roupas de proteção e respiradores até que a descontaminação adequada seja concluída. A descontaminação gastrintestinal deve ser realizada rapidamente em casos de ingestão oral. Embora estudos laboratoriais tenham demonstrado que o cianeto se liga pouco ao carvão ativado, estudos em animais relatam diminuição da mortalidade entre ratos que receberam carvão ativado após ingestões letais de cianeto de potássio. A lavagem gástrica não é recomendada.

 

Uso de Antídotos

 

O uso de antídotos deve ser iniciado se possível no ambiente pré-hospitalar com a administração de 5g de hidroxocobalamina (70mg/kg em crianças); em caso de parada cardiorrespiratória, a dose é de 10g de hidroxicobalamina. Nos pacientes não respondedores, pode-se repetir a hidroxocobalamina até a dose máxima de 10g, e deve-se realizar a infusão de tiossulfato de sódio 25% 1,65mL/kg (dose máxima de 12,5g).

A hidroxocobalamina, um precursor da vitamina B12, contém uma porção de cobalto que se liga avidamente ao cianeto intracelular (com maior afinidade que a citocromo oxidase) formando cianocobalamina. Essa molécula é estável e prontamente excretada na urina. Como a hidroxocobalamina age de forma rápida, não afeta negativamente a oxigenação do tecido e é relativamente segura.

A meia-vida é de 24 a 48 horas. A hidroxocobalamina, quando administrada na dose recomendada, pode causar uma descoloração avermelhada temporária da pele, plasma, urina e membranas mucosas. Essas alterações duram, aproximadamente, 2 a 3 dias. A medicação pode causar erupção cutânea, cefaleia, náusea, desconforto torácico e disfagia, mas a medicação é, em geral, considerada segura e eficaz.

Na indisponibilidade da hidroxocobalamina, uma opção é o uso dos chamados Cyanokits ou Cyanide Antidote Kit. O kit tradicional inclui nitrito de amila e nitrito de sódio para induzir metemoglobinemia e tiossulfato de sódio para atuar como um doador de enxofre. Esse kit é projetado para tratar dois pacientes adultos ou um paciente adulto duas vezes. Um kit alternativo contendo nitrito de sódio e tiossulfato de sódio pode ser utilizado, mas a hidroxocobalamina é o tratamento preferido. O tratamento com nitrito de amila ou nitrito de sódio é contraindicado em casos de toxicidade concomitante por monóxido de carbono.

A formação de metemoglobina implica a oxidação da porção ferrosa (Fe2 +) na hemoglobina para a forma férrica (Fe3 +). Isso proporciona um local de ligação alternativa para o cianeto, em competição direta com o sítio no complexo do citocromo. Quando o cianeto se liga à metemoglobina, forma-se uma cianometemoglobina relativamente menos tóxica.

A indução de metemoglobinemia é realizada pela administração de nitrito de amila, nitrito de sódio ou dimetilaminofenol. As ampolas de nitrito de amila são esmagadas e inaladas pelo paciente (por debaixo do nariz do paciente ou por meio do tubo endotraqueal) por 30 segundos. O nitrito de amila induz um aumento da metemoglobinemia de apenas 5%; portanto, é apenas uma medida temporária. Pode ser usado quando o acesso intravenoso não está disponível, como no ambiente pré-hospitalar.

O nitrito de sódio, 300mg (ou 10mg/kg), é administrado por via intravenosa, induzindo uma metemoglobinemia de 15 a 20%. Esse nível de metemoglobinemia é facilmente tolerado pela maioria dos pacientes. No entanto, a metemoglobina desloca a curva de dissociação oxigênio-hemoglobina para a esquerda, dificultando ainda mais a entrega de oxigênio aos tecidos. Uma dose reduzida é necessária para crianças com peso inferior a 25kg e pacientes com anemia.

Um nível de metemoglobinemia de 20 a 30% é o objetivo do tratamento com cianeto no paciente adulto, mas esses níveis podem ser letais em crianças ou pacientes anêmicos. Nitritos devem ser evitados em mulheres grávidas. A dose adequada de nitrito de sódio administrada a pacientes adultos incapazes de tolerar metemoglobinemia significativa é ajustada de acordo com a hemoglobina do paciente.

A dosagem inicial aproximada é a seguinte:

               Hemoglobina, 7g/dL, dose de 0,19mL/kg de nitrito de sódio a 3%

               Hemoglobina, 8g/dL, dose de 0,22mL/kg de nitrito de sódio a 3%

               Hemoglobina, 9g/dL, dose de 0,25mL/kg de nitrito de sódio a 3%

               Hemoglobina, 10g/dL, dose de 0,27mL/kg de nitrito de sódio a 3%

               Hemoglobina, 11g/dL, dose de 0,30mL/kg de nitrato de sódio a 3%

 

Outro antídoto eficaz é o edetato de dicobalto, que é um quelante intravenoso de cianeto, com rápido início de ação, usado no Reino Unido. A dose é de 20mL de uma solução de 1,5% administrada durante um minuto. O seu uso é associado a múltiplos efeitos colaterais graves, incluindo convulsões, anafilaxia, hipotensão e arritmias cardíacas.

O dimetilaminofenol (4-DMAP) é outro indutor da metemoglobina. O 4-DMAP é administrado em uma dose de 5mL de uma solução a 5%, IV, durante um minuto. A medicação é potente e de ação rápida, alcançando níveis máximos de metemoglobina em 5 minutos após a administração. Essa rápida ação pode exigir o uso do azul de metileno para reverter a extensão da metemoglobinemia; é problemática. Outros potenciais efeitos adversos do 4-DMAP incluem reticulocitose, nefrotoxicidade e hemólise.

Outra estratégia envolve maximizar a disponibilidade de doadores de enxofre para a rhodanesa, uma enzima que desintoxica o cianeto, transformando-o em tiocianato. O tiocianato é, então, excretado por via renal. Isso pode ser obtido com o tiossulfato de sódio em dose de 50mL da solução a 25% ou 12,5g. O início da ação pode ser lento (até 30 minutos).

Como os níveis de tiocianato de 10mg/dL ou mais podem causar psicose, artralgias, vômitos e mialgias, os pacientes com insuficiência renal podem necessitar de hemodiálise para removê-lo da corrente sanguínea. A oxigenoterapia hiperbárica pode potencialmente aumentar a rapidez da eliminação do cianeto, e deve ser considerada. Para pacientes em locais onde a hidroxocobalamina está disponível, é o tratamento preferido e recomendado.

Frequentemente, as vítimas de incêndios domésticos têm um nível de consciência alterado, que pode ser causado por cianeto, monóxido de carbono, outras toxinas inaladas ou ingeridas, choque traumático ou traumatismo craniano. Assim, deve ser iniciado tratamento empírico para toxicidade por cianeto em vítimas de inalação de fumaça com acidose láctica inexplicada ou nível baixo ou decrescente de CO2 no final da expiração (EtCO2).

 

Bibliografia

 

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