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Enterobactérias

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 02/05/2019

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As enterobactérias são uma família de bacilos gram-negativos responsáveis por uma ampla gama de infecções em humanos e animais. Elas podem ser móveis ou sem motilidade, dependendo da espécie, e aeróbias ou anaeróbias em crescimento, e têm uma preferência por habitar o trato gastrintestinal. Crescem em uma variedade de meios sólidos e costumam ser facilmente identificadas por laboratórios de microbiologia. Mundialmente, tem ocorrido uma tendência do desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos em todos os bacilos gram-negativos, incluindo as enterobactérias.

 

Epidemiologia

 

As enterobactérias estão entre os patógenos mais comuns infectando humanos em todo o mundo. Estes microrganismos são responsáveis por infecções adquiridas tanto na comunidade como em hospitais. As enterobactérias são residentes do trato gastrintestinal, e sua presença pode representar colonização em vez de infecção verdadeira. Em muitos hospitais, as enterobactérias resistentes a múltiplas medicações tornaram-se endêmicas, levando a problemas substanciais no manejo de infecções graves.

A E. coli é a causa mais comum de infecções do trato urinário (ITUs), sendo responsável por 80 a 90% dos micro-organismos isolados da urina na maioria das situações clínicas. Qualquer um dos membros remanescentes das enterobactérias pode causar ITU como Klebsiella spp e Proteus mirabilis. A Providencia stuartii pode causar ITUs em pacientes com cateteres vesicais com longa permanência, e as enterobactérias podem causar ITUs em mulheres saudáveis, assim como pielonefrite aguda e ITUs complicando anormalidades do trato renal ou cateterismo.

A E. coli uropatogênica resistente a antibióticos pode disseminar-se clonalmente. As E. coli resistentes a sulfametoxazol-trimetropim, por exemplo, são notáveis por sua disseminação de forma clonal nos EUA. Descobriu-se que um clone de E. coli com uma sequência multilocus 131 (ST131) está associado à resistência à ciprofloxacina e à produção de ß-lactamases de espectro estendido (ESBLs).

As ESBLs são enzimas que conferem resistência à maioria dos antibióticos como penicilinas, cefalosporinas e os agentes monobactâmicos como o aztreonam. São associadas a piores desfechos clínicos e com grande recorrência. As enterobactérias são, frequentemente, associadas à presença de cepas com ESBLs.

A E. coli é a causa mais comum de peritonite bacteriana espontânea (PBE), representando pouco menos da metade dos casos de PBE; também é a maior causa peritonite bacteriana decorrente de perfuração visceral. A E. coli pode ainda estar associada a abscesso hepático piogênico e abscesso intra-abdominal.

Outras enterobactérias também podem causar essas infecções intra-abdominais, especialmente em pacientes com peritonite que ocorrem após uma cirurgia para doença intra-abdominal. As enterobactérias também podem ser patógenos causadores de pneumonia, mais frequentemente como causa de pneumonia associada a serviços de saúde ou nosocomiais do que a pneumonia adquirida na comunidade.

A Klebsiella pneumoniae já foi reconhecida como causa de pneumonia adquirida na comunidade em etilistas, mas sua importância diminuiu durante as últimas décadas. A pneumonia adquirida no hospital devido às enterobactérias apresenta associação com ventilação mecânica.

As enterobactérias são causas comuns de pneumonia associada à ventilação mecânica, assim como Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii e enterobactérias também podem ser causas de pneumonia nosocomial em pacientes fora de ventilação mecânica, como em pacientes com comprometimento neurológico por traumatismo cranioencefálico ou acidente vascular cerebral.

Surtos de infecção por K. pneumoniae resistente a antibióticos em hospitais têm sido proeminentes por mais de três décadas. No hospital, a K. pneumoniae é, geralmente, a maior causa de peritonite, pneumonia ou ITU complicada. Outras infecções associadas as enterobactérias incluem infecções de corrente sanguínea, cateteres vasculares ou em associação com neutropenia.

Na década de 1970, ocorreram surtos devido a cepas resistentes à gentamicina. Nos anos 1980 e 1990, surtos hospitalares de K. pneumoniae com cepas produtoras de ESBL tornaram-se comuns. Finalmente, na última década, a K. pneumoniae causadora de K. pneumoniae carbapenemase (KPC) tornou-se uma questão importante no controle de infecções.

 

Mecanismos Patogênicos

 

Pelo menos, 40 genes de virulência diferentes são descritos em E. coli, causando infecções extraintestinais. Entre as propriedades de virulência dessas cepas, está a capacidade da E. coli de aderir às células uroepiteliais. O clone de E. coli ST131 é tipicamente altamente virulento. Em uma avaliação do clone ST131, numerosos genes de virulência extraintestinais foram encontrados.

As enterobactérias também têm vários mecanismos de resistência e são, agora, resistentes a múltiplas drogas. A resistência das enterobactérias aos aminoglicosídeos costuma ser mediada pela produção de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos. Entretanto, a metilação do RNA ribossômico 16S é um mecanismo descrito mais recentemente que resulta em resistência a gentamicina, tobramicina e amicacina.

A resistência das enterobactérias às quinolonas é um problema crescente. Na maioria das áreas, mais de 20% das cepas de E. coli são resistentes às quinolonas. A resistência é, geralmente, mediada por mutações nos locais-alvo e está associada à cepa ST131. Em 2001, foi descrita uma nova ß-lactamase hidrolisadora de carbapenêmicos de uma estirpe de K. pneumoniae resistente a carbapenem; essa enzima foi denominada de K. pneumoniae carbapenemase (KPC).

Os organismos produtores de KPC são tipicamente resistentes a penicilinas, cefalosporinas e carbapenas, e não são inibidos pelo ácido clavulânico ou outros inibidores da ß-lactamase comumente utilizados, como sulbactam e tazobactam. A produção de KPC foi documentada em E. coli e em muitos gêneros de enterobactérias, como Enterobacter, Citrobacter, Proteus e Salmonella.

A disseminação internacional de organismos produtores de KPC foi bem descrita, tendo ocorrido primeiramente nos EUA, ocorrendo posteriormente surtos em Israel, na Itália e na Grécia. Partes da China e da América do Sul também relataram a presença de endemia de organismos produtores de KPC.

Outras ß-lactamases hidrolisadoras de carbapenêmicos, como a metalo-ß-lactamase de Nova Délhi (NDM), emergiram na última década como uma das principais causas de resistência aos carbapenêmicos. Outras carbapenem ß-lactamases em hidrólise incluem o tipo OXA-48. Essas enzimas têm em comum a capacidade de tornar as enterobactérias resistentes a carbapenêmicos e outros antibióticos ß-lactâmicos.

 

Manifestações Clínicas

 

As manifestações clínicas dependem da síndrome clínica, de ITU, peritonite, pneumonia e infecções da corrente sanguínea. As manifestações das diferentes síndromes clínicas não diferem fundamentalmente das ocasionadas por outros agentes etiológicos, mas o prognóstico pode ser diferente, em especial para cepas resistentes como as cepas ESBLs.

 

Diagnóstico

 

O exame da coloração de Gram permite uma rápida diferenciação de bacilos gram-negativos de outros patógenos. Entretanto, é difícil, pelos resultados da coloração de Gram, diferenciar a infecção por enterobactérias de outros bacilos gram-negativos, como Pseudomonas aeruginosa. Uma vez que seja identificada uma enterobactéria, é importante assegurar que testes adequados de sensibilidade aos antibióticos tenham sido realizados.

A E. coli pode ter ß-lactamases de espectro estreito sem induzir grande resistência como na presença da ß-lactamase TEM-1, que é presente em, pelo menos, 40% das cepas globalmente sendo mediadas por plasmídeos. A ß-lactamase TEM foi identificada pela primeira vez na década de 1960 na Grécia, e tanto a TEM-1 como a TEM-2 identificada logo após têm a propriedade de hidrolisar penicilinas e cefalosporinas de espectro estreito como a cefazolina e cefoxitina. Os plasmídeos que codificam a resistência à ampicilina tornaram-se generalizados, com, pelo menos, 40% de E. coli na maior parte do mundo sendo, agora, produtores de ß-lactamase TEM.

A Klebsiella pneumoniae também apresenta ß-lactamase de espectro estreito como a SHV-1 encontrada em todas as suas cepas. A ß-lactamase apresenta um espectro de resistência maior, sendo resistente a cefotaxima, ceftazidima e ceftriaxone. As enterobactérias podem apresentar genes que codificam as ß-lactamases. Exemplos incluem a produção da ß-lactamase de SHV-1 por K. pneumoniae e a ß-lactamase de AmpC por Enterobacter cloacae. Outras enterobactérias (por exemplo, E. coli, Proteus mirabilis ou Salmonella) não apresentavam produção substancial de ß-lactamases codificadas cromossomicamente.

As cefalosporinas de terceira geração (como a ceftriaxona) eram ativas contra as enterobactérias, produzindo ß-lactamases de espectro estreito. No entanto, os genes mutantes que codificam as ß-lactamases capazes de inativar as cefalosporinas de terceira geração foram descobertos nos anos 80. Os genes que codificam essas p-lactamases eram idênticos à TEM ou SHV, exceto quanto a mutações pontuais que conduziram a uma sequência de aminoácidos alterada.

A mudança estrutural subsequente das enterobactérias levou à capacidade de hidrolisar e, assim, inativar as cefalosporinas de terceira geração. Em comparação com as capacidades de hidrólise de antibióticos das enzimas TEM e SHV originais, essas ß-lactamases foram denominadas ESBLs.

Além das ESBLs TEM e SHV, muitos novos tipos de ESBLs já foram descritos, principalmente o tipo CTX-M. O clone E. coli ST131 produz um tipo de ESBL, que é a CTX-M (especialmente, CTX-M-15). Embora as ESBLs sejam tipicamente suscetíveis a inibidores de ß-lactamases (por exemplo, ácido clavulânico), muitos isolados de E. coli ST131 produzem uma ß-lactamase adicional (OXA-1) que confere resistência a inibidores de ß-lactamases; deve-se acrescentar que nem todas OXA apresentam espectro estendido.

As cepas ESBLs são exclusivas de agentes gram-negativos, em particular as enterobactérias como a K. pneumoniae, K. oxytoca, mas também Acinetobacter Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia e Shigella spp.

A E. coli positiva para ST131 apresenta, tipicamente, resistência a ceftriaxona, cefotaxima, quinolonas, sulfametoxazol-trimetropim, combinações de inibidores da penicilina-ß-lactamases e tetraciclinas. A resistência aos aminoglicosídeos as ESBLs é variável. Um estudo demonstrou que K. pneumoniae com ESBLs eram invariavelmente responsivas a carbapenêmicos, mas, em 70% dos casos, eram resistentes aos aminoglicosídeos; outros estudos, entretanto, mostraram uma resistência menor.

Algumas enterobactérias têm uma ß-lactamase codificada cromossomicamente capaz de produzir resistência a todas as penicilinas e todas as cefalosporinas exceto cefepime. Além disso, essas ß-lactamases não são inibidas pelos inibidores da ß-lactamase, como o ácido clavulânico ou o tazobactam. Essas ß-lactamases são conhecidas como ß-lactamases AmpC; não são derivados de ß-lactamases de espectro mais estreito como a maioria das ESBLs. As ß-lactamases AmpC podem ter sua produção aumentada na presença de certos antibióticos.

 

Manejo

 

O tratamento depende do local da infecção e da extensão da resistência aos antibióticos. Opções antibióticas empíricas para ITU devido a E. coli e outras enterobactérias podem incluir quinolonas, sulfametoxazol-trimetropim, amoxicilina-clavulanato e nitrofurantoína. Deve-se lembrar que o P. mirabilis é resistente à nitrofurantoína.

Opções parenterais empíricas podem incluir cefalosporinas de terceira geração, agentes ß lactâmicos com inibidores das ß-lactamases, aminoglicosídeos, fluorquinolonas e carbapenêmicos. Opções administradas por via oral, como as quinolonas, sulfametoxazo-trimetropiml e amoxicilina-clavulanato, são tipicamente inativas na cepa de E. coli ST131. Alguns pacientes com infecção hospitalar podem precisar de antibióticos de “última linha”, como colistina ou polimixina B no caso de cepas de K. pneumoniae com KPC.

As enterobactérias produtores de ESBL, KPC ou NDM sem sinais de infecção evidente representam um importante reservatório de organismos. Em algumas unidades hospitalares com problemas contínuos com produtores de ESBL, KPC ou NDM, mais de 30% dos pacientes têm colonização do trato gastrintestinal com esses organismos em qualquer momento. Esses pacientes devem ser manejados com precauções de contato. O carreamento desses micro-organismos da mão por profissionais de saúde é, em geral, eliminado pela higienização das mãos com agentes à base de álcool.

O cumprimento das precauções de isolamento de contato e a higiene das mãos precisam ser eficientes para maximizar a eficácia das intervenções. Mudanças na política de antibióticos podem desempenhar um papel no controle de surtos de produtores de ESBL, KPC ou NDM, mas esse conceito permanece controverso, e medidas como restrição do uso de antibióticos específicos foram tomadas com sucesso apenas parcial.

Como esses organismos são resistentes a múltiplas classes de antibióticos, a escolha da antibioticoterapia nesses casos deve ser bastante ponderada. O uso prudente de todas as classes de antibióticos com ênfase na redução da duração do uso pode ser mais útil do que a restrição individual de uma classe de antibióticos.

Os pacientes com infecções severas por cepas ESBL devem ser tratados com agentes carbapenêmicos, sendo o imipenem e o meropenem os mais utilizados e sem uma vantagem clara de uma medicação em relação à outra. O ertapenem é uma opção aceitável em pacientes sem quadro de choque séptico, principalmente quando se considera o tratamento ambulatorial, pois a medicação pode ser utilizada apenas uma vez ao dia.

A combinação de carbapenêmicos com outros antibióticos para infecções graves por cepas ESBL, por outro lado, não demonstrou superioridade em relação à monoterapia. Existem poucos estudos concluídos comparando carbapenêmicos com outras classes de antibióticos contra cepas produtores de ESBL, embora uma proporção substancial de organismos produtores de ESBL seja resistente à piperacilina-tazobactam.

Estudos observacionais mostraram uma mortalidade semelhante das infecções por cepas ESBL tratadas com carbapenem em comparação com infecções tratadas com piperacilina-tazobactam, mas, em infecções severas por cepas ESBL, os estudos observacionais mostram uma mortalidade menor com o tratamento com carbapenêmicos, chegando em números absolutos a 10% ou uma morte a mais a cada 10 pacientes. A piperacilina-tazobactan é uma opção, entretanto, para o tratamento de infecções não consideradas graves como ITUs.

Não existem evidências de que a terapia combinada envolvendo um carbapenêmico seja superior ao uso de um carbapenêmico isolado para produtores de ESBL. Assim, meropenem ou piperacilina-tazobactam são o tratamento de escolha para infecções graves devido a produtores de ESBL. A piperacilina-tazobactam e o cefepime são consideradas segundas opções para infecções graves por cepas ESBL que só devem ser utilizadas na impossibilidade da utilização de carbapenêmicos.

O ertapenem é particularmente útil em infecções graves com produtores de ESBL em residentes de clínicas de repouso ou pacientes que continuam a terapia parenteral fora do hospital. Já as ITUs baixas podem ser tratadas com fosfomicina por via oral, nitrofuranina ou amoxicilina-clavulanato se suscetíveis. A fosfomicina em particular tem demonstrado atividade contra algumas cepas ESBL e pode, assim, tratar ITU sem repercussões sistêmicas. O desenvolvimento, no entanto, de resistência das cepas à fosfomicina é preocupante.

Em relação ao tempo do tratamento, é recomendada a mesma duração para as infecções causadas por cepas não ESBL ou não produtoras de KPC; os desfechos não melhoram com o prolongamento da antibioticoterapia, e esta pode aumentar a resistência bacteriana. O tratamento de organismos resistentes a carbapenêmicos (por exemplo, devido à produção de KPC ou NDM) é complicado.

Organismos produtores de carbapenemase podem, às vezes, parecer suscetíveis no antibiograma a carbapenêmicos como meropenem e imipenem (embora eles sejam, quase sempre, reconhecidos como resistentes ao ertapenem), mas esses antibióticos não devem ser usados como monoterapia. Com base em estudos observacionais, a terapia combinada parece ser superior à terapia com um único medicamento. As combinações de polimixina, tigeciclina e meropenem tiveram o maior sucesso. O meropenem tem sido usado nessas combinações, apesar da falta de suscetibilidade in vitro.

Uma variedade de novos antibióticos com atividade contra produtores de ESBL e alguns produtores de carbapenemase estão sendo avaliados. Estes incluem a combinação de ceftazidima, um novo inibidor de ß-lactamase chamado avibactam e um novo aminoglicosídeo, a plazomicina. Estes parecem ter atividade significativa contra os produtores de KPC. Infelizmente, o avibactam não inibe a NDM ou outras metalo-ß-lactamases. Além disso, a plazomicina não é ativa contra os produtores de NDM porque a maioria exibe resistência aos aminoglicosídeos por meio da metilação do RNA ribossômico 16S.

O tratamento empírico com colistina sem achado de resultados de cultura de cepas com resistência a carbapenêmicos não demonstrou superioridade na literatura, aumentando complicações; assim, o seu uso deve ser limitado a pacientes em que foi realmente demonstrada a resistência a carbapenêmicos.

 

Prognóstico

 

O prognóstico das infecções por enterobactérias depende de múltiplos fatores, como local de infecção, presença de doenças associadas e adequação da antibioticoterapia empírica.

 

Prevenção

 

A prevenção de surtos hospitalares de cepas produtoras de ESBL, KPC ou NDM baseia-se em vários princípios básicos de controle de infecção. Primeiramente, se houver um foco de infecção no ambiente hospitalar, ele deve ser removido. Os surtos são drasticamente reduzidos quando as fontes de contaminação são devidamente limpas ou removidas do ambiente hospitalar.

As evidências atuais sugerem que o transporte transitório nas mãos dos profissionais de saúde é o meio mais importante de transferência de enterobactérias produtoras de ESBL, KPC ou NDM de paciente para paciente. As mãos dos profissionais de saúde são presumivelmente colonizadas pelo contato com a pele de pacientes com colonização da pele do organismo ou pelo contato com um ambiente contaminado ao redor do paciente.

 

Referências

 

1-Paterson D. Infection due to other members of enterobacteriaceae including management of multi-drug resistant strains in Cecil Medicine 2016.

2-Bradford PA. Extended-spectrum beta-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev 2001; 14:933.

3-Lukac PJ, Bonomo RA, Logan LK. Extended-spectrum ß-lactamase-producing Enterobacteriaceae in children: old foe, emerging threat. Clin Infect Dis 2015; 60:1389.

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