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Neutropenia Febril

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 05/12/2019

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Neutropenia Febril

 

A febre durante a neutropenia induzida pela quimioterapia (Qt)pode ser a única indicação de uma infecção grave subjacente, já que sinais esintomas de inflamação são tipicamente atenuados nesses pacientes. Neutropeniaassociada de febre pode ocorrer em outras circunstâncias, além do tratamentoquimioterápico de neoplasias, mas a significância clínica e o prognóstico dessassituações são menos conhecidos.

Algumas dessas causas de neutropenia fora do contexto dotratamento de neoplasias incluem anemia aplásica que implica em alto risco deevolução desfavorável, mas também situações como a neutropenia cíclica eassociada a doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), quenão implica no mesmo grau de gravidade que a neutropenia febril no contexto dotratamento quimioterápico de neoplasias. Quanto maior o grau e a duração daneutropenia, maior será o risco de complicações infecciosas graves.

As neutropenias são definidas por uma contagem menor de 1.500 células/mm3,sendo classificadas em:

·              Leve: contagem entre 1.000?1.500 células/mm3

·              Moderada: entre 500 e 1.000 células/mm3

·              Grave: quando menor que 500 células/mm3

De interesse e relevância clínica, apenas as contagens deneutrófilos abaixo de 500 células/mm3 devem ser consideradas quando sediscutem as neutropenias febris ou nas situações após Qt quando a contagem ésuperior a 500 células/mm3, mas existe expectativa de que os númerosse tornem inferiores a 500 células/mm3 nas próximas 48 horas.

A incidência de infecções quando a contagem de neutrófilos caiabaixo de 500 células/mm3 aumenta significativamente, com 16 a 20%dos pacientes apresentando bacteremia espontânea quando os neutrófilos estãoabaixo de 100 células/mm3. O diagnóstico de infecção nessespacientes infelizmente é dificultado pela ausência de sinais e sintomas quelocalizem quadros infecciosos. Um estudo multicêntrico avaliou 1.001 episódiosde neutropenia febril, demonstrando que a ausência de sinais sugestivos dequadro infeccioso não conseguiu excluir a presença de bacteremia potencialmentefatal em mais de 50% dos casos.

Devido à ausência de preditores clínicos para infecção, à inexistênciade exames laboratoriais suficientemente rápidos e precisos para o diagnósticode infecção e da rápida e elevada mortalidade nesses pacientes, foi proposto,na década de 1970, o início de antibioticoterapia empírica iniciada logo após oseu diagnóstico. Os estudos demonstraram melhora de mortalidade e outrosprognósticos, tornando-se, assim, a terapia padrão nesse grupo de pacientes.

Em apenas 20 a 30% dos casos, uma infecção é documentada, mas,quando ocorre a identificação etiológica, de 85 a 90% das infecções sãobacterianas. Algumas estatísticas estimam que 48 a 60% dos pacientes neutropênicoscom febre apresentam infeção, mas esses números não podem ser confirmados epodem até mesmo ser uma subestimação devido à ausência de exames sensíveis osuficiente para detectá-las.

De qualquer forma, considerando a alta taxa de complicações eóbitos nesses pacientes, as principais diretrizes de conduta recomendam a antibioticoterapiaempírica imediata para todos os pacientes com neutropenia febril ou comevidência de infeção sem febre e neutropenia.

 

Definições

 

Algumas definições são necessárias para discutir a neutropeniafebril. Em primeiro lugar, a febre nessas circunstâncias é definida comotemperatura maior que 38,3ºC em uma medida ou acima de 38ºC mantida por 1 hora,com alguns autores utilizando o ponto de corte de 37,8ºC. A neutropenia, porsua vez, é definida por uma contagem de neutrófilos <500/mm3 ouentre 500 a 1.000/mm3 e com tendência à queda com expectativa decontagem inferior a 500/mm3 nas próximas 48 horas. Algumasconsiderações práticas devem, entretanto, ser realizadas.

Caso, na entrada no serviço de saúde, o paciente não tenharesultado de hemograma para confirmação da neutropenia, ou se a previsão dedemora para resultados desse exame for maior que 30 minutos, o paciente deveser considerado como neutropênico se estiver entre o 7º e o 20º dia após aadministração da Qt, pois a maioria dos esquemas quimioterápicos utilizadosatualmente induz à neutropenia com duração de 2 a 3 semanas, embora existamvariações consideráveis entre os diferentes esquemas quimioterápicos. Se aneutropenia não for confirmada, o uso de antibióticos pode ser reconsiderado.

 

Microbiologia

 

Durante as décadas de 1960 e 1970, os estudos demonstravam que amaioria dos casos era causada por bacilos Gram-negativos, mas, desde a décadade 1980, esses números vêm mudando e, atualmente, a prevalência é deGram-positivos atinge 60 a 70% dos casos. Alguns serviços, entretanto,apresentam novamente crescente incidência de infeção por agentesGram-negativos.

O agente gram-positivo mais comumente isolado é o Staphylococcus epidermidis, seguido do Staphylococcus aureus e dosestreptococos. Grande parte dos agentes Gram-positivos é meticilino resistentee só responde a agentes como vancomicina, teicoplanina e linezolida; porém, namaioria das vezes, essas infecções são de curso indolente e, por isso,normalmente os esquemas antibióticos iniciais não recomendam a cobertura de Gram-positivosresistentes inicialmente, exceto se certos critérios forem preenchidos.

Apesar da maior prevalência de infeção por agentes Gram-positivos,agentes Gram-negativos geram com frequência quadros de sepse grave, queaparecem poucas horas após o episódio inicial de febre e que são evitados aoestabelecer rapidamente a antibioticoterapia adequada. Os agentes etiológicoscausadores de infecção nesses pacientes, entretanto, apresentam grandesvariações dependentes da instituição; por esse motivo, é necessário verificaros perfis de prevalência microbiana de cada instituição, com adequação doesquema dependente desse perfil.

Um estudo com 2.142 neutropenias febris encontrou hemoculturapositiva em apenas 23% dos casos. Os Gram-positivos representaram 56% dos casoscom evolução para óbito em 5% dos pacientes; entre eles, os Estafilococoscoagulase negativos foram os mais frequentes seguidos pelos estreptocococos. OsGram-negativos representaram 33% dos casos com uma mortalidade associada de18%, sendo os mais frequentemente isolados a E. coli, Psudomonas aeroginosa eKlebsiella. Em 10% dos casos com hemocultura positiva, a flora erapolimicrobiana.

A ocorrência de anaeróbios permaneceu estável ao longo dasdécadas, com baixos índices de isolamentos (<5%). A incidência de infeçõesfúngicas está em crescimento e se associa, frequentemente, à utilização decorticosteroides e de agentes antimicrobianos de amplo espectro, assim como aleucemia e o transporte alogênico de medula óssea. Os fungos mais encontradossão as espécies de Candida(principalmente Candida albicans) ede Aspergillus. As infecções por Candida ocorrem tipicamente após asegunda semana de neutropenia, enquanto as por Aspergillus, após a terceira.

 

Manifestações Clínicas

 

A principal manifestação é obviamente a febre; a presença desintomas associados e especialmente de sinais ao exame físico é bem menor queem outros quadros infecciosos, pois ocorre diminuição marcante na respostainflamatória gerada por neutrófilos. O exame físico nesses pacientes deve serminucioso, focalizando os sítios de infecção frequentes e acessíveis, incluindopele, cavidade oral, pulmão, períneo, sítio de inserção de cateter, fundo deolho, região perianal.

O toque retal não é recomendado em razão do risco de translocaçãobacteriana. Observa-se que sinais como dor e vermelhidão, mesmo que discretos,devem ser valorizados e considerados como possível celulite ou erisipela, atéporque a resposta inflamatória nesses pacientes é bastante diminuída. Ospacientes com neutropenia febril podem apresentar meningites sem pleocitose einfecção do trato urinário pode acontecer sem piúria.

Um exemplo da baixa ocorrência de manifestações clínicas nasinfecções nesses pacientes pode ser demonstrado por estudos, como o de Sickes ecolaboradores, segundo o qual, em pacientes com ITU e contagem de neutrófilos<100mm3, apenas 44% apresentavam disúria e 11%, piúria, enquantopacientes imunocompetentes apresentam essas manifestações em 85 e 97% doscasos, respectivamente.

Outro estudo, também em pacientes com menos de 100 neutrófilos epneumonia, demonstrou que apenas 8% apresentavam expectorado purulento, achadopresente em 84% dos pacientes imunocompetentes. Apesar da procura de focoinfeccioso, de 45 a 50% dos pacientes ficam sem definição de etiologiainfecciosa, o que levou alguns autores a questionarem a etiologia infecciosa departe desses quadros.

Hoje, porém, sabe-se que, pelo menos, metade dos pacientes teminfecção oculta e até 20% apresenta bacteremia. Outros estudos demonstram que,em pacientes com neutropenia febril e raio-X de tórax normal, quando realizadatomografia computadorizada (TC) de tórax com cortes finos, cerca de 40%apresentam infiltrado pneumônico.

Os sítios anatômicos primários de infeção frequentemente incluem otrato gastrintestinal, no qual o dano quimioterápico nas mucosas ocasionainfecções por organismos oportunistas, embora o sítio mais identificado deinfecções ainda seja o sistema respiratório; ainda assim, a pneumonia éidentificada em menos de 15% dos casos.

 

Avaliação Inicial e Exames Complementares e de Seguimento

 

A avaliação inicial dos pacientes inclui anamnese e exame físicoscompletos e minuciosos, conforme já comentado. Além de tentar realizar odiagnóstico de infecção, essa avaliação tem a função de estratificar o risco dopaciente. A estratificação do risco pode determinar se a antibioticoterapiaempírica será por via oral ou parenteral e se o ambiente de manejo seráambulatorial ou o paciente irá necessitar de internação hospitalar.

A maioria dos especialistas considera pacientes de alto riscoaqueles com neutropenia prolongada presumida (duração >7 dias) e neutropeniaprofunda (contagem absoluta de neutrófilos <100 células/mm3 após Qtcitotóxica) e ou condições comórbidas/significativas, incluindo hipotensão,pneumonia, dor abdominal de início recente ou alterações neurológicas. Taispacientes devem ser internados inicialmente no hospital para o tratamentoempírico com antibióticos.

Os pacientes de baixo risco incluem aqueles que têm umaneutropenia que presumivelmente será de curta duração (<7 dias de duração),tenham contagem de neutrófilos >100 neutrófilos/mm3 e poucas ounenhuma comorbidade; nesse caso, os pacientes podem ser candidatos a tratamentocom antibioticoterapia empírica por via oral.

A classificação de risco formal pode ser realizada utilizando osescores da Associação Multinacional para o cuidado e suporte em Câncer (MASCC ?(Multinational Association for Supportive Care in Cancer); outro escoredescrito, mas menos utilizado, é o escore TALCOTT.

O escore MASCC foi desenvolvido e validado em estudo prospectivomultinacional com mais de 1.300 pacientes com neutropenia febril; é o maisutilizado mundialmente e adotado pela IDSA para classificar esses pacientes. Nessaclassificação, fatores associados com evolução melhor são caracterizados e,quanto maior o escore, menor o risco de evolução desfavorável. Esse escore ésumarizado no Quadro 1.

 

Quadro 1

 

CaracterísticaS

Pontos

 

Intensidade dos sintomas

Assintomático                                    

5

Sintomas leves

5

Sintomas moderados ou graves

3

Ausência de hipotensão

5

Ausência de doença pulmonar obstrutiva crônica

4

Portador de tumor sólido ou ausência de infecção fúngica

4

Ausência de desidratação

3

Não hospitalizado ao aparecimento da febre

3

Idade menor que 60 anos

2

 

Caso a soma de pontos desse escore ultrapasse 21, caracteriza-se opaciente como apresentando baixo risco de desenvolver complicações (em torno de6%); aqueles com escore menor que 21 apresentam alto risco de desenvolvercomplicações (em torno de 39%). Os pacientes, para serem considerados de altorisco, devem ter uma pontuação MASCC igual ou >21. Todos os pacientes comalto risco por critérios clínicos MASCC deveriam inicialmente ser internados nohospital para terapia antibiótica empírica se já não estão internados.

Em 2015, foi proposto um novomodelo para predição de risco de complicações graves em pacientes neutropênicosfebris com tumores sólidos aparentemente estáveis clinicamente, conhecido comoCISNE (Clinical Index of Stable FebrilNeutropenia). Estabilidade clínica, nesse modelo, foi definida pelaausência dos seguintes fatores: disfunção orgânica aguda, descompensação dedisfunção crônica, choque séptico, hipotensão, infecções graves conhecidas ouqualquer outra complicação que requeresse internação hospitalar independente daneutropenia febril. O escore CISNE é sumarizado no Quadro 2.

 

Quadro 2

 

Escore Cisne (Clinical Index of Stable Febril Neutropenia)

Cisne

Pontos

Performance status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =21

2

Hiperglicemia induzida por estresse2

2

DPOC3

1

Doença cardiovascular crônica4

1

Mucosite grau =2 pelo National Cancer Institute5

1

Monócitos <200 células/uL

1

DPOC: Doença pulmonar obstrutivacrônica.

1.            ECOG=2 = capaz de autocuidado, porém sem atividades detrabalho e permanece >50% do dia fora da cama.

2.            Glicoseinicial =121mg/dLou =250mg/dL em diabéticos ou em usuários decorticosteroides.

3.            Enfisema, bronquite crônica, redução dosvolumes expiratórios forçados ou terapia com um dos demais: corticosteroides,O2 suplementar ou broncodilatadores.

4.            História de doença cardiovascular:insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, miocardiopatia hipertensiva, arritmias,doença valvar, outras cardiomiopatias estruturais, cor pulmonale. Excluihistória de episódio único de fibrilação atrial.

5.            Eritema doloroso, edema, ulceraçõesirregulares ou pseudomembranas ou dor suficiente para modificação de dieta.

 

A prevalência de complicaçõesgraves na coorte foi:

·              Classe 1 (0 pontos): 1,1%.

·              Classe 2 (1 ? 2 pontos): 6,2%.

·              Classe 3 (=3pontos): 36%.

 

Os escores MASCC e CISNE foramcomparados em estudos. Os investigadores observaram que ambos apresentam bompoder para identificação do paciente de baixo risco. O MASCC, na qualidade deum índice originalmente desenvolvido para esse fim, apresenta altasensibilidade, mas baixa especificidade.

O CISNE, delineado para predizercomplicações maiores em pacientes com tumores sólidos aparentemente estáveis,evidenciou alta especificidade, porém baixa sensibilidade na predição do cursoclínico de pacientes de baixo risco. O uso de ambos com adjuvantes na decisãoclínica de tratamento em regime não hospitalar é, provavelmente, a melhorestratégia nesses pacientes.

Os exames laboratoriais iniciais devem incluir um hemogramacompleto com contagem diferencial de leucócitos e contagem de plaquetas;mensuração dos níveis séricos de creatinina, ureia séricas e mensuração deeletrólitos, transaminases hepáticas e bilirrubina total. Pelo menos, doispares de hemoculturas são recomendados, com um par simultaneamente coletado decada lúmen de um cateter venoso central existente (CVC), se presente, e de umsítio de veia periférica.

Caso o paciente não tenha um cateter venoso central inserido, érecomendada a realização de hemocultura a partir da coleta de sangue de duaspunções venosas coletadas em tempos separados. A coleta de cultura de outrossítios de infecção deve ser realizada conforme indicação clínica. A radiografiade tórax, por sua vez, é indicada para pacientes com sinais ou sintomas respiratórios,e alguns autores recomendam que seja realizada em todos os pacientes.

Durante a internação ou seguimento ambulatorial, os pacientesdevem continuar a realizar exames laboratoriais com realização de hemogramadiário, dosagem de função renal, eletrólitos e enzimas hepáticas a cada 3 dias.Se o paciente apresentar febre, pode ser repetida a coleta de hemocultura(máximo de 1x/dia). O paciente deve, diariamente, ser avaliado quanto aoaparecimento de sinais localizatórios de focos infecciosos e realizar exames deacordo com esses achados.

Exames de imagem como TC de tórax podem ser úteis, encontrandopneumonia em cerca de metade dos pacientes com neutropenia febril persistente e,apesar de antecipar o diagnóstico de foco infeccioso em cerca de 5 dias, nãofoi associada com melhor prognóstico, mas pode ser considerada em casosduvidosos. Imagem de outros sítios como TC de seios da face tem indicaçãodependente das circunstâncias clínicas.

O uso de marcadores inflamatórios como a proteína C-reativa, a pró-calcitoninae a interleucina-8 ainda está em estudo nessa população. Um estudo mostrou altacorrelação com níveis de pró-calcitonina >5,0ng/mL, e a presença debacteremia nesses pacientes e valores <0,5mg/mL pareciam não ser associados àinfecção, enquanto, em outros estudos, o valor de corte <0,2ng/mL pareciaser mais fidedigno para descartar infecções, mas não é recomendado seu usoisoladamente para tomar decisões como iniciar ou interromper a antibioticoterapia.

Alguns achados de exame físico sugerem investigação complementarespecífica:

·              Ulcerações em cavidade oral: Gram, cultura, pesquisa de herpes-víruse fungos, biópsia em casos específicos.

·              Disfagia, odinofagia, queimação retroesternal: endoscopia compesquisa de herpes-vírus, citomegalovírus, pesquisa de fungos.

·              Facialgia, celulite periorbital, descarga nasal: TC de seiosnasais e celulite periorbital, TC de órbitas, culturas.

·              Dor abdominal: TC de abdome, fosfatase alcalina, bilirrubinas,aminotransferases, amilase e lipase.

·              Dor periretal: inspeção periretal (evitar toque retal sepossível), considerar TC pélvica.

·              Diarreia: coprocultura, pesquisa de toxina para Clostridium difficile,protoparasitológico de fezes.

·              Presença de acessos venosos: culturas dos acessos, cultura deponta de cateter.

·              Infiltrados pulmonares: pesquisa de antígeno urinário paraLegionella, TC de tórax para melhor definir infiltrados, lavado broncoalveolar empacientes sem melhora imediata com terapia empírica.

·              Infecções cutâneas: aspirado e culturas em caso de lesõesvesiculares pesquisa de varicela e herpes-vírus.

·              Sintomas urinários: urianálise e urocultura.

·              Sintomas neurológicos: TC ou ressonância nuclear magnética deencéfalo e punção lombar após TC.

 

Recentemente, o uso de marcadores de infecções fúngicas como oantígeno para galactomanana e o ensaio para ß-D glucano pode ser considerado empacientes de alto risco e neoplasias hematológicas, principalmente em caso de maisde 5 dias de febre. Uma revisãosistemática com 2.979 pacientes com infeção fúngica invasiva comprovada ou comrisco devido à neutropenia ou a outra forma de imunossupressão evidenciou boa performancediagnóstica da 1,3-ßD Glucano.

Em pacientes com infecçãocomprovada ou provável, a sensibilidade e a especificidade foram de 77 e 85,%,respectivamente. Em relação à galactomanana, uma revisão da Cochrane publicada em 2015encontrou sensibilidade de 82% e especificidade de 81% para o índice dedensidade ótica de 0,5.

 

Outras Causas de Neutropenia Febril

 

A maioria das outras causas de neutropenia não implica riscos tãosérios de infecção e, eventualmente, mortalidade, em comparação aos pacientessubmetidos à Qt. A neutropenia pode ocorrer por quatro mecanismos:

·              Diminuição da produção

·              Granulopoiese ineficaz

·              Desvio para endotélio vascular

·              Destruição periférica dos neutrófilos

 

Dentre as causas adquiridas, ela pode ocorrer após quadrosinfecciosos como as ricketsioses ou infecção por outros agentes, ocorrendo porredistribuição e destruição dos neutrófilos. Medicações como clozapina,tionamidas, usadas para tratar hipertireoidismo, e sulfassalazina também estãoassociadas a esses quadros; o mecanismo parece ser destruição imune mediadadesses neutrófilos.

Doenças autoimunes como o LES e a síndrome de Felty também sãoassociadas com neutropenia. Devem ser citadas ainda como causa de neutropeniaas causas congênitas, como a síndrome Chediaki-Higashi ou a síndrome deSchwachman-Diamond-Oski, e a neutropenia cíclica ocorre em intervalos de 21dias e é associada a infecções de cavidade oral.

Um grupo de doenças causadoras de neutropenia é o das de medulaóssea, como anemia aplásica, mielodisplasia, leucemias e aplasia pura da sériebranca, que implicam em prognóstico diferente das causas citadas antes esemelhante ao dos pacientes com neutropenia secundária à Qt para neoplasiamaligna.

A consequência dessas causas de neutropenia são infeçõesrecorrentes, mas essas são correlacionadas com a severidade da neutropenia esua duração. Os pacientes com neutropenia benigna crônica ou hiperesplenismo,por exemplo, ficam por meses com contagens de neutrófilos abaixo de 200mm3e permanecem livres de infecção.

A neutropenia autoimune sem outras citopenias que ocorrem no LEStambém não tem indicação de tratamento. A maioria das neutropenias ocasionadaspor agentes normalmente reverte com a descontinuação desses e, na maioria dasvezes, é leve, exceto se ocorre aplasia medular secundária. A evolução depacientes com contagem de neutrófilos abaixo de 500mm3 e com aplasiade medula óssea ou leucemia apresenta risco de infecção e evolução letalsemelhante e deve ser abordada em termos de antibioticoterapia, de formasemelhante aos pacientes com neutropenia febril secundária à Qt.

 

Manejo

 

A estratificação de risco com escores MAASC e os achadosconsiderados de alto risco e o escore CISNE permite decidir se o paciente deveser internado ou se é possível manejar o quadro ambulatorialmente com antibioticoterapiaoral. Pacientes de alto risco necessitam de hospitalização para iniciar antibioticoterapiaempírica endovenosa, que pode ser realizada com monoterapia com um agente ß-lactâmicocom ação antipseudomonas, tal como cefepime, um carbapenêmico (meropeném ouimipeném-cilastatina), ou piperacilina-tazobactam. As doses são:

·              Cefepime: 2g, IV, 8/8h.

·              Piperacilina-tazobanctam: 4,5g,IV, 8/8h.

·              Imipeném-cilastina, 500mg, IV,6/6h.

·              Meropeném, 1g, IV, 8/8h.

 

Anteriormente, a ceftazidima era considerada uma alternativa, mas,atualmente, não é recomendado o seu uso. Uma metanálise sugeriu que o cefepimeera associado com maior mortalidade em relação a outros antibióticos, masoutras metanálises e estudos refutaram essa noção.

O uso de terapia combinada para gram-negativos com adição deaminoglicosídeos, por exemplo, não foi associado com melhora de prognósticos eaumentou eventos adversos; assim, não é recomendado. Outros antimicrobianos (aminoglicosídeos,fluoroquinolonas e/ou vancomicina) podem ser adicionados ao esquema inicialpara tratamento de complicações (por exemplo, hipotensão e pneumonia) ou se aresistência antimicrobiana é suspeita ou comprovada.

É recomendado que os antibióticos sejam iniciados em até 1 hora dachegada no departamento de emergência ou da identificação da possibilidade deneutropenia febril, outros autores recomendam um intervalo de tempo ainda menorcom um alvo de 30 minutos até a primeira dose de antibióticos, mas a evidênciade benefícios adicionais com essa janela estrita de tempo é inexistente.

A vancomicina (ou outros agentes contra cocos gram-positivosaeróbicos) não é recomendada como uma parte normal do regime antibióticoinicial para o tratamento de febre e neutropenia, apesar de esses micro-organismosserem frequentemente identificados nesse grupo de pacientes. Esses agentesdevem ser considerados para indicações clínicas específicas, incluindo suspeitade infecção relacionada a cateter, pele ou infecção dos tecidos moles,pneumonia ou instabilidade hemodinâmica.

São consideradas indicações de iniciar vancomicina ou outro agentepara gram-positivos resistentes:

·              Instabilidade hemodinâmica ou outros sinais de sepse severa

·              Pneumonia

·              Culturas prévias positivas para gram-positivos

·              Suspeita de infecção de cateter venoso central

·              Suspeita de infecção cutânea e de partes moles

·              Mucosite severa

·              Pacientes em uso de profilaxia com quinolonas

 

Mudanças iniciais na antibioticoterapia empírica podem ser consideradaspara pacientes em risco de infeção com micro-organismos resistentes aantibióticos, especialmente se existe instabilidade clínica ou se o pacientetem hemocultura positiva, com bactérias resistentes.

Esses incluem Staphylococcusaureus resistente à meticilina (MRSA), enterococos resistentes àvancomicina (VRE), gram-negativos com ß-lactamase de espectro estendido (ESBL),bactérias gram-negativas produtoras de carbapenemase, incluindo Klebsiellapneumoniae carbapenemase (KPC).

Os fatores de risco incluem infecção ou colonização anterior com oorganismo e o tratamento em um hospital com altas taxas endêmicos. Nesses casos,deve ser considerado o seguinte:

·              MRSA: a adição precoce de vancomicina, linezolida, daptomicina; ou

·              VRE: a adição precoce de linezolida ou daptomicina;

·              ESBL: o uso precoce de um carbapenêmico;

·              KPCS: o uso precoce de polimixina-colistina ou tigeciclina.

 

Em pacientes com história de alergias a antibióticos, deve-selembrar que a maioria dos pacientes alérgicos à penicilina toleracefalosporinas. Aqueles com história de hipersensibilidade, tal como reaçãoimediata (por exemplo, urticária e broncoespasmo) devem ser tratados com umacombinação que evite ß-lactâmicos e carbapenêmicos, como a ciprofloxacina maisclindamicina ou aztreonam mais vancomicina.

Como já discutido, os pacientes devem ser minuciosamentereavaliados diariamente e, na presença de novos sinais ou sintomas sugestivosde infecção, devem ser avaliados e tratados como pacientes de alto risco, e asmodificações necessárias ao regime antibiótico inicial deverão ser realizadas.

Pacientes de baixo risco devem receber terapia antibiótica inicialoral ou IV empírica em uma clínica ou hospital; eles podem ser transferidospara tratamento ambulatorial oral ou IV se cumprem os critérios clínicosespecíficos. Os de baixo risco podem ser tratados com antibioticoterapia oral.

Um estudo demonstrou a segurança no tratamento de pacientesneutropênicos febris de baixo risco com terapia inicial utilizando antibióticospor via oral; no caso desse estudo, foi comparado à terapia com ciprofloxacinae clavulim com terapia endovenosa convencional. O estudo demonstrou não haverinferioridade na terapia por via oral. Assim, a combinação de ciprofloxacinamais amoxicilina-clavulanato é recomendada para o tratamento empírico oral.

Outros regimes orais incluem monoterapia com ciprofloxacina oulevofloxacina ou substituição de ciprofloxacina por levofloxacina oumoxifloxacina, e os resultados de estudos não demonstraram diferençasestatísticas significativas. Outros esquemas incluindo ciprofloxacina maisclindamicina são menos estudados e utilizados. Os pacientes que recebemprofilaxia com fluoroquinolonas não devem receber a terapia empírica oral comuma fluoroquinolona.

Anteriormente, se recomendava que, em 48 horas, em caso de febre,a terapia antibiótica fosse modificada. As recomendações atuais são de quemudanças nos regimes iniciais de antibióticos sejam guiadas por dados clínicose microbiológicos. Um febre persistente inexplicada raramente requer umamudança empírica ao esquema antibiótico inicial.

Se uma infecção for documentada, o esquema de antibióticos deveser ajustado, pois infecções clínicas e/ou microbiológicas documentadas devemser tratadas com antibióticos apropriados para o sítio e para assuscetibilidades dos organismos isolados. São consideradas indicações demodificação do esquema antibiótico:

·              Instabilidade hemodinâmica

·              Suspeita ou documentação de micro-organismomultidroga resistente

·              Epidemiologia hospitalar

·              Sinais, sintomas ou provascomplementares que localizam o foco, com a adaptação do esquema antibiótico

 

Caso a vancomicina ou cobertura para outros organismosgram-positivos tenha sido introduzida inicialmente, pode ser interrompida após 2dias se não houver nenhuma evidência de infeção gram-positiva. Outrosprincípios do seguimento desses pacientes incluem:

·              Os pacientes que evoluírem com instabilidade hemodinâmica devemter regime antimicrobiano ampliado para incluir cobertura para bactériasresistentes, gram-negativas anaeróbias, gram-positivas e fungos. Por exemplo,se foi iniciada terapia com cefepime, mantém-se febre, a instabilidadehemodinâmica já seria indicação para cobertura de gram-positivos comvancomicina e, se a instabilidade ocorre mesmo com cobertura gram-positiva,deve-se aumentar a cobertura gram-negativa com carbapenêmico ou conformequalquer infecção documentada.

·              Os pacientes de baixo risco que iniciaram antibióticos orais ou IVno hospital podem ter sua abordagem simplificada se estiverem clinicamenteestáveis. Pode ser realizada transição do tratamento IV se os pacientes estãoestáveis, e absorção gastrintestinal adequada.

·              Os pacientes internados selecionados que satisfazem os critériospara ser considerados de baixo risco podem ser transferidos para tratamento no ambulatóriocom antibióticos oral ou IV, desde que o acompanhamento diário adequado sejaassegurado. Se persiste a febre dentro de 48 horas em pacientes ambulatoriais,recomenda-se reinternação hospitalar, com manejo como pacientes de alto risco.

·              Cobertura antifúngica empírica deve ser considerada em pacientesde alto risco depois que a febre persistir por 4 a 7 dias de um regimeantibacteriano de amplo espectro e nenhuma fonte de infecção comprovada ou umachado em TC de seios da face sugestivos de infeção fúngica.

 

O tempo de manutenção da terapia antibiótica é motivo de muitadiscussão em pacientes com infecções microbiologicamente documentadas. Aduração da terapia é ditada pelo organismo particular e o tipo de infecção;assim, pneumonias habituais devem ser tratadas por, pelo menos, 7 diasAntibióticos apropriados devem ser continuados por, pelo menos, o tempo daduração da resolução da neutropenia até >500 células/mm3 ou até queclinicamente se justifique a sua retirada.

Em pacientes com febre inexplicável, recomenda-se que o regimeinicial seja continuado até que haja sinais claros de recuperação da medula; oobjetivo tradicional é uma contagem de neutrófilos superior a 500 células/mm3.Alternativamente, se o tratamento adequado for concluído e todos os sinais esintomas de uma infecção-se forem resolvidos, pacientes neutropênicos podempermanecer com fluoroquinolona oral em profilaxia até recuperação da medula.

 

Profilaxia

 

A profilaxia com fluoroquinolona deve ser considerada parapacientes de alto risco com durações esperadas de neutropenia prolongada eprofunda (neutrólios <100 células/mm3 por >7 dias) . Levofloxacinae ciprofloxacina já foram avaliadas e devem ser consideradas equivalentes,embora a levofloxacina seja preferida em situações com risco aumentado parainfecção estreptocócica, relacionadas com mucosite por grupo viridans invasivos.

A profilaxia antibacteriana não é recomendada rotineiramente parapacientes de baixo risco que deverão permanecer com neutropenia por menos de 7dias. Em pacientes de alto risco, a terapêutica antifúngica empírica einfecções fúngicas invasivas devem ser consideradas para casos de febre persistenteou recorrente após 4 a 7 dias de antibióticos e duração da neutropenia prevista>7 dias.

Não existem dados suficientes para recomendar um agenteantifúngico empírico específico para um paciente que já recebe profilaxia antifúngica,mas, nesse caso, deve-se trocar a classe de antifúngico e usar a medicação porvia intravenosa. A investigação de infecção antifúngica é aceitável comoalternativa à terapêutica antifúngica empírica em um subgrupo de pacientes comneutropenia de alto risco.

Aqueles que permanecem febris após 4 a 7 dias de antibióticos deamplo espectro, são clinicamente estáveis e não têm sinais clínicos ou em TC detórax e de seios da face de infeção e resultados negativos de sorologia paraevidência de infeção fúngica invasiva, bem como nenhuma recuperação de fungos (Candidaou Aspergillus) de qualquer outro sítio de infecção podem não iniciar aterapia antifúngica. A terapêutica antifúngica deve ser instituída se qualquerum desses indicadores de infecção fúngica invasiva estiver presente.

Nos pacientes de baixo risco, o risco de infecção fúngica invasivaé baixo, e não é recomendado o uso rotineiro do tratamento antifúngico empírico.A profilaxia de infeção por Candida é recomendada em grupos de doentescom risco de doença invasiva, como em pacientes recipientes de transplante decélulas-tronco hematopoiéticas alogênicas ou indução de Qt intensiva de resgatepara leucemia aguda.

Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungina ecaspofungina são todas alternativas aceitáveis. A profilaxia para infecções invasivaspor Aspergillus com posaconazol deve ser considerada em pacientesselecionados >13 anos de idade que são submetidos à Qt intensiva paraleucemia mieloide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD).

Já a profilaxia contra Aspergillus no pré-transplante deenxerto alogênico ou de receptores autólogos não se demonstrou eficaz. Noentanto, um agente anti-fúngico é recomendado em pacientes com aspergiloseinvasiva quando previsto períodos neutropenia prolongada de, pelo menos, 2semanas, ou um período de tempo prolongado de neutropenia imediatamente antesdo transplante.

Nos pacientes de baixo risco, a profilaxia antifúngica não érecomendada para pacientes se a duração prevista da neutropenia é de 7 dias. A profilaxiaantiviral e seu tratamento são recomendados em pacientes submetidos atransplante ou à indução para transplante alogênico soropositivo para herpes-vírus;recomenda-se a profilaxia com aciclovir, assim como é indicado tratamento emcaso de evidências de infecção pelo herpes-vírus ou pelo vírus varicela-zóster.

Testes para vírus respiratórios (incluindo testes para influenza,parainfluenza, adenovírus, vírus sincicial respiratório [RSV] e metapneumovírushumano) podem ser realizados em sintomáticos respiratórios em que a etiologiaviral for uma hipótese diagnóstica. A vacinação anual contra a gripe com avacina inativada é recomendada para todos os pacientes em tratamento contra o câncer.

O melhor momento da vacinação não é estabelecido, no entanto;respostas sorológicas podem ser melhores se realizadas entre os ciclos de Qt (7dias após o último tratamento) ou 2 semanas antes do início da Qt. Em relação ainfecções pelo vírus influenza, a exemplo do H1N1, é indicado otratamento com inibidores da neuraminidase a exemplo do oseltamivir. Em cenáriode epidemias de influenza, os sintomáticos respiratórios são indicados.

 

Uso de Fatores Estimuladores de Colônias de Granulócitos

 

Existem dois fatores estimuladores de colônias de granulócitos: oC-GSF e o C-GSFM. Este último estimula também colônias de macrófagos. Ogranulokine ou G-CSF é um fator hematopoiético específico da linhagem degranulócitos; seu efeito primário é de transformar as unidades formadoras decolônias de granulócitos em leucócitos polimorfonucleares diferenciados.

O uso do G-CSF tem efeito teórico de diminuir episódios deneutropenia, consequentemente, com a possibilidade de diminuir episódios deneutropenia febril e desfechos clínicos relevantes que podem ocorrer nessespacientes. Essa medicação pode ser usada em três circunstâncias clínicasdiferentes:

·              Profilaxia primária

·              Profilaxia secundária

·              Tratamento dos pacientes com neutropenia febril

 

A evidência para o uso em profilaxia primária dos fatores decrescimento, em pacientes com alto risco de neutropenia febril como medicaçãoprofilática antes da Qt, é mais robusta do que para o tratamento da neutropeniafebril; de qualquer forma, uma metanálise publicada em 2005 demonstrou que oG-CSF foi associado com diminuição do tempo de hospitalizações do tempo pararecuperação do número de neutrófilos, sendo que um efeito no limite da significânciaestatística ocorreu.

Quanto à mortalidade relacionada com infecção, não ocorreu,entretanto, diferença quanto à mortalidade geral. As diretrizes da IDSA e daASCO não recomendam o uso de G-CSF para o tratamento dos pacientes comneutropenia febril em razão do alto custo somado ao pequeno benefício queparece ter.

Ainda assim, grande parte dos hematologistas e oncologistas outiliza, normalmente na dose de 300U/dia (5U/kg/dia) até ser revertida aneutropenia, com o argumento de que a reversão precoce da neutropeniafavoreceria a aplicação, sem atraso, do próximo ciclo de Qt, permitindo umbenefício secundário. Em situações específicas como neutropenia em paciente comanemia aplástica grave e infeção, é possível que haja benefício com amedicação.

 

Referências

 

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2-NationalComprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology.Prevention and treatment of cancer-related infections. Version 2.2014.http://www.nccn.org (Accessed on November 06, 2014).

3-Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobialprophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adultstreated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practiceguideline. J Clin Oncol 2013; 31:794.

4-Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. OutpatientManagement of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: AmericanSociety of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of AmericaClinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2018; 36:1443.

5-Ahn S, Rice TW, Yeung SJ, et al. Comparison of the MASCC and CISNE scores foridentifying low-risk neutropenic fever patients: analysis of data from threeemergency departments of cancer centers in three continents. SupportCare Cancer. 2018 May;26(5):1465-1470.doi: 10.1007/s00520-017-3985-0.

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