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Hiperfosfatemia

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 07/01/2020

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O fosfato éuma molécula inorgânica composta de um fósforo central e quatro átomos deoxigênio. O metabolismo do fosfato corporal é regulado pela concentração defósforo inorgânico (P) no plasma. Do conteúdo total de fósforo corporal (500 a800g), 85% se encontra no esqueleto, 14% em tecidos moles, e o restante estádistribuído entre outros tecidos e espaço extracelular.

Do P contidono osso, cerca de 200mg são reciclados diariamente. Dois terços do fósforo nosangue existem como fosfatos orgânicos (principalmente fosfolípides) e um terçocomo fósforo inorgânico. O fósforo inorgânico no sangue, para fins práticos,envolve dois ortofosfatos, H2PO4- e HPO42-. A ingestão diária média de fósforovaria de 800 a 1.500mg, principalmente como fósforo inorgânico.

Cerca de 60%é absorvido pelo intestino através de transporte ativo e difusão paracelular. Otransporte ativo de fosfato intestinal é sobretudo através de cotransportadoresde sódio-fosfato. Além de sua absorção pelo intestino delgado, aproximadamente150 a 200mg de fósforo são secretados diariamente pelo colo.

O rim é oprincipal órgão regulador da homeostase do fosfato. A excreção renal líquida deP sob condições normais é a mesma que o P absorvido pelo trato gastrintestinal.Até 80% de reabsorção renal de fosfato ocorre no túbulo proximal na borda daescova luminal. O resto do fosfato urinário é reabsorvido nos túbulos distaisou excretado na urina. O PTH aumenta a excreção de P e um baixo nível defósforo sérico estimula cotransportadores NaPi renais, e daí a excreção defosfato.

A hiperfosfatemiaé definida por um nível de fósforo sérico elevado acima de 5mg/dL. Paracrianças, a faixa superior do normal é de 6mg/dL. Em bebês, níveis de fósforode até 7,4mg/dL são considerados normais. O nível sérico de fósforo geralmenteapresenta variação diurna, sendo os níveis mais baixos tipicamente observadosno final da manhã e os níveis máximos ocorrendo nas primeiras horas da manhã.

As causasclínicas da hiperfosfatemia podem ser associadas à redução da excreção renal defosfato e ao aumento da carga exógena de fosfato, conforme o Quadro 1.

 

Quadro 1

 

Causas da Hiperfosfatemia

Diminuição da excreção renal de fósforo

·                    DRC estágios 3 a 5

·                    LRA

·                    Hipoparatireoidismo

·                    Pseudo-hipoparatireoidismo

·                    Acromegalia

·                    Calcinose tumoral

·                    Mutação genética inativadora de FGF-23

Administração exógena de fósforo

·                    Ingestão de enemas contendo fosfato e fosfato

·                    Administração intravenosa de fosfato

·                    Redistribuição de fósforo (deslocamento intracelular para extracelular)

·                    Acidose respiratória

·                    Acidose metabólica

·                    Síndrome de lise tumoral

·                    Rabdomiólise

·                    Anemia hemolítica

·                    Estado catabólico

·                    Pseudo-hiperfosfatemia

·                    Hiperglobulinemia

·                    Hiperlipidemia

·                    Hiperbilirrubinemia

·                    Medicamentos como anfotericina B, heparina

·                    Hemólise da amostra de sangue

·                    Desvio extracelular de fósforo ou pseudo-hiperfosfasia

DRC:doença renal crônica; LRA: lesão renal aguda.

 

Tanto a lesãorenal aguda (LRA) quanto a doença renal crônica (DRC) podem levar àhiperfosfatemia. Nos estágios iniciais da lesão renal, elevações nos níveis dePTH e FGF-23 aumentam a excreção fracionária urinária de fosfato para compensara taxa de filtração glomerular decrescente, mantendo, assim, os níveis de P nafaixa normal. Com a piora progressiva da filtração glomerular, a massa reduzidade néfron funcional é insuficiente para manter a excreção máxima de P,resultando em hiperfosfatemia.

A secreçãodeficiente de PTH (hipoparatireoidismo) ou pseudo-hipoparatireoidismo diminuema excreção renal do fosfato, levando à hiperfosfatemia, acompanhada dehipocalcemia devido à diminuição da reabsorção óssea e perdas de cálcio naurina. Alguns pacientes com acromegalia apresentam hiperfosfatemia. A função daparatireoide, geralmente, é normal ou levemente aumentada na acromegalia, masnão explica completamente a hiperfosfatemia nesses pacientes.

O hormônio docrescimento e a IGF-1 que estão aumentados na acromegalia estimulam diretamentea reabsorção de fósforo no túbulo proximal, podendo ser a causa dehiperfosfatemia nesses pacientes. A calcinose tumoral familiar é um distúrbioautossômico recessivo raro, caracterizado por hiperfosfatemia e deposiçãoprogressiva de cristais de fosfato de cálcio em tecidos moles eperiarticulares.

Ahiperfosfatemia nessa doença resulta do aumento da reabsorção tubular proximalde fosfato, geralmente devido a mutações de perda de função no gene daUDP-N-acetil-a-D-galactosamina (GALNT3), que codifica uma glicosiltransferase, aqual evita a degradação do FGF-23. Mutações gênicas adicionais têm sidoassociadas à calcinose tumoral, incluindo mutações desativadoras no geneFGF-2334634 e no gene KLOTHO, que codifica um cofator necessário para o FGF -23ligação ao seu receptor. Esses pacientes perdem o efeito fosfatúrico do FGF-23cursando com hiperfosfatemia.

A sobrecargaaguda de fósforo sobrepujando a capacidade de excreção renal pode causarhiperfosfatemia; essa sobrecarga pode ser exógena, como na intoxicação porenemas contendo fosfato de sódio, ou endógena, como na destruição tecidual comliberação de fósforo, como ocorre na rabdomiólise ou na síndrome de lisetumoral.

Nos últimos anos,vários relatos de casos descreveram uma associação entre o uso de fosfato desódio por via oral para limpeza intestinal e nefropatia por fosfato. Aapresentação típica da nefropatia por fosfato envolve uma deterioração aguda dafunção renal dias a semanas após uma colonoscopia. A biópsia renal mostralesões tubulares agudas e crônicas, com depósitos de fosfato de cálcio(calcificações tubulares). A maioria dos pacientes não recupera totalmente afunção renal, e alguns progridem para doença renal terminal.

Os fatores derisco para o desenvolvimento de nefropatia por fosfato incluem idade avançada,sexo feminino, função renal diminuída, hipovolemia, ulceração da mucosaintestinal, obstrução ou íleo intestinal, hipertensão e uso de algumasmedicações como inibidores da enzima conversora da angiotensina (Iecas), e anti-inflamatóriosnão esteroidais (Aines).

A intoxicaçãopor vitamina D pode resultar em hiperfosfatemia, em grande parte devido àsupressão simultânea da produção de PTH e à estimulação da absorção intestinalde fosfato, embora seja relativamente rara. Podem ocorrer shifts ou deslocamento do fósforo do meio intracelular para oextracelular na acidose, sendo particularmente descrito na cetoacidosediabética. A acidose metabólica pode, ainda, reduzir a glicólise e a utilizaçãodo P.

Na acidoselática, esse efeito é intensificado pela hipóxia tecidual e pela liberação de Pintracelular. Os pacientes com diabetes melito descontrolado são depletados defósforo intracelular, apesar da hiperfosfatemia, uma anormalidade que se tornadesmascarada quando a terapia com insulina é iniciada. A acidose respiratórianão parece alterar significativamente o manejo renal do fósforo, sendo causarara de hiperfosfatemia. Outras causas de shiftpara o meio extracelular de fósforo incluem hemólise e hipertermia.

A síndrome delise tumoral é uma constelação de anormalidades metabólicas, comohiperuricemia, hipercalemia e hiperfosfatemia, causadas pela quebra rápida emaciça das células tumorais. As consequências clínicas podem incluir LRA, edemapulmonar, arritmia cardíaca e convulsões. A síndrome ocorre, tipicamente, de 3dias antes a 7 dias após o início da quimioterapia (Qt) e cursa comhiperfosfatemia, que é particularmente comum.

Após otratamento do linfoma de Burkitt, especialmente em pacientes com doença renalpreexistente, sendo também observada em outras formas de linfoma, leucemiaslinfoblásticas e mieloides e em pacientes com tumores sólidos caracterizadospor uma alta carga tumoral. As  células linfoidesmalignas podem conter até quatro vezes mais fósforo intracelular em comparaçãocom células linfoides maduras, o que explica a alta prevalência dehiperfosfatemia após Qt em pacientes com neoplasias linfoides.

O nível delactato desidrogenase antes do início da terapia parece correlacionar-se com odesenvolvimento de hiperfosfatemia e azotemia nesses pacientes. Para prevenir asíndrome de lise tumoral, a expansão volêmica é geralmente recomendada antes daQt para induzir um débito urinário alto (120 a 150mL/h), excreção de fosfato eácido úrico. A utilidade da alcalinização da urina (pH >7,0) com infusão debicarbonato e/ou acetazolamida não é clara, e sua prática é controversa. Aalcalinização pode aumentar a solubilidade do ácido úrico nos túbulos, masrequer cautela.

Anefrocalcinose pode ocorrer com alcalinização da urina, porque os cristais defosfato de cálcio geralmente precipitam na urina alcalina. Ligantes de fósforopodem ser usados para diminuir a absorção intestinal de fosfato em pacientesque mantêm sua ingestão oral durante a Qt, mas a utilidade dessas medicações élimitada. Em casos graves de síndrome de lise tumoral (SLT), a hemodiálise podeser necessária para controlar hiperfosfatemia grave e distúrbios metabólicos.

As medidas deconcentração sérica elevada podem ser espúrias, o que caracteriza apseudo-hiperfosfatemia, ocorrendo principalmente com hiperparaproteinemias.Esse fenômeno também pode ser observado em pacientes tratados com anfotericinaB lipossomal, ativador de plasminogênio tecidual recombinante ou com heparina.As leituras espúrias de P também podem ocorrer em amostras hemolisadas ou emamostras de pacientes com hiperlipidemia grave ou hiperbilirrubinemia.

 

Tratamento

 

A maioria dasmanifestações clínicas agudas da hiperfosfatemia é decorrente da hipocalcemiaassociada. Pouco se sabe sobre os efeitos da hiperfosfatemia crônica naausência de DRC, pois isso raramente é observado. O tratamento dahiperfosfatemia crônica é, geralmente, realizado por meio de restriçãodietética de fosfato, ligantes de fosfato orais e terapia renal substitutiva.

Ahiperfosfatemia aguda associada à hipocalcemia requer atenção rápida. Adescontinuação de fósforo na dieta e a hidratação são indicadas. A expansão devolume pode aumentar significativamente a excreção urinária de fósforo, mas osníveis plasmáticos de cálcio devem ser seguidos de perto, pois pode ocorrerhipocalcemia adicional devido à hemodiluição.

Aadministração de acetazolamida também pode aumentar a excreção de fosfatourinário. A hiperfosfatemia grave em pacientes com função renal reduzida ouinjúria renal aguda pode necessitar de terapia dialítica. Em pacientes comacidose metabólica ou respiratória, o tratamento da acidose subjacente, emgeral, é suficiente para corrigir o distúrbio de fosfato. Da mesma forma, nacetoacidose diabética, o tratamento com insulina e a correção da acidosemetabólica revertem rapidamente a hiperfosfatemia.

 

Bibliografia

 

1- Sogorzewski M, Stubbs JR, Yu ASL. Disorders of calcium, magnesium andphosphate balance in Brenner and Rector. The Kidney 2016.

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