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Neoplasias Malignas e Anticoagulação

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 05/05/2020

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Ospacientes com neoplasias malignas têm um alto risco de desenvolvimento detromboembolismo venoso (TEV), e este tem sido reconhecido como uma dasprincipais causas de mortalidade em pacientes com câncer, aparecendo comosegunda causa de morte nesses pacientes.

Umestudo retrospectivo mostrou que a incidência de TEV em pacientes com câncervaria de 8 a 19% nos primeiros 12 meses após o início da quimioterapia (Qt), variandocom o tipo de tumor. Além disso, os pacientes com câncer com TEV apresentamrisco três vezes maior de hospitalização e aumento significativo de custos deinternação e do tratamento ambulatorial.

Aincidência de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) empacientes com câncer varia amplamente, dependendo do tipo de câncer e do esquemade Qt, entre outros fatores. Uma grande metanálise realizada em 2012 mostrouque o risco global de TEV em pacientes com câncer varia de 13 casos a cada1.000 pacientes-ano em pacientes de baixo risco a 200 casos a cada 1.000pacientes-ano em pacientes de alto risco, como os pacientes com câncer cerebralprimário.

Ocâncer cerebral primário apresenta o maior risco de TEV, enquanto cânceres commetástases cerebrais carregam um risco menor, mas equivalente ao de outrasneoplasias metastáticas. Um estudo de coorte retrospectivo de 2013 mostrou que TEVocorreu em 12,6% dos pacientes com câncer durante o período de 12 meses após oinício da Qt, comparado a uma incidência de 1,4% em controles pareados semcâncer.

Aneoplasia maligna representa um estado de hipercoagulabilidade, e a Qtamplifica o efeito pró-coagulante das células cancerígenas. Outros fatoresassociados ao aumento de risco de TEV nesses pacientes incluem procedimentoscirúrgicos, mobilidade limitada associada ao pós-operatório, uso de cateteresvenosos centrais, entre outros fatores. Os algoritmos tradicionais parainvestigar TEV são de difícil aplicação em pacientes com neoplasias malignas.Os pacientes com câncer apresentam um aumento médio de três vezes no nível dosD-dímeros séricos.

Umametanálise que abordou a acurácia diagnóstica do escore de Wells para excluir TVPdescobriu que apenas 9% dos pacientes com câncer tinham tanto um baixo escorede Wells como um resultado negativo no teste D-dímero. Entretanto, TVPs aindaestavam presentes em 2,2% desses pacientes, levando os autores a sugerirem queos critérios de Wells e os testes com dímero são inapropriados em pacientes comcâncer, e parâmetros alternativos de rastreamento devem ser utilizados.

 

Anticoagulação em Pacientes com Diagnóstico de Tromboembolismo Venoso

 

Diretrizespara o tratamento de TEV na população sem neoplasia maligna sugerem o uso deheparina de baixo peso molecular ou heparina não fracionada nos primeiros 5 a10 dias, seguidos por anticoagulantes orais (isto é, varfarina, fator Xa diretoe inibidores de trombina) por 3 meses. Devido ao aumento do risco derecorrência em pacientes com câncer, conforme descrito anteriormente, a maioriadas diretrizes concorda que o tratamento desses TEVs deve ser continuado por,pelo menos, 6 meses.

Váriosestudos clínicos randomizados e metanálises mostraram que a heparina de baixopeso molecular é superior aos antagonistas da vitamina K, bem como umatendência à superioridade em relação à heparina não fracionada tanto para otratamento nos primeiros 5 a 10 dias como a longo prazo de TEV associado ao câncer,com mortalidade com risco relativo de 0,66 em relação à heparina convencional,mas ultrapassando o limite da significância estatística.

Outrofator que causa desvantagem com o uso de antagonistas da vitamina K no cenáriode pacientes com neoplasias malignas são as múltiplas interações medicamentosasdesses agentes, a desnutrição associada a neoplasia maligna, disfunção hepática,fatores que podem causar grandes flutuações no INR, resultando em uma taxa maisalta de recorrência de TEV e maior risco de eventos hemorrágicos maissignificativos.

Adose da heparina de baixo peso molecular é similar aos esquemas de tratamentoem pacientes sem neoplasia maligna. Alguns autores recomendam utilizar umesquema com dose terapêutica habitual por 1 mês com enoxaparina 1mg/kg, de 12/12horas, e, posteriormente, utilizando 75% dessa dose nos próximos 5 meses. Adecisão de continuar a anticoagulação após 6 meses de tratamento é realizadapela equipe oncológica, considerando os vários fatores de risco específicos dopaciente, incluindo presença de neoplasia ativa, Qt e limitações comdeambulação.

Otratamento da TVP e do tromboembolismo pulmonar (TEP), de acordo com asdiretrizes do American College of Chest Physicians, entre outras, é realizadocom a mesma dosagem e pelo mesmo período de tempo. Dada a prevalência de TEV empacientes com câncer e o grande número de exames de imagem realizados nessespacientes, não é surpreendente encontrar EPs incidentais ou TVPs assintomáticasnessa população de pacientes.

Váriosestudos retrospectivos em diferentes tipos de câncer mostraram taxassemelhantes de TEV recorrente e mortalidade em pacientes com achadosincidentais de TEV em comparação com aqueles com TEV sintomático. Dessa forma,existe indicação de tratamento no achado de TEV acidental, assim como empacientes com sintomas agudos, embora a minoria deles necessite de internação hospitalarpara o tratamento.

Existeum debate sobre a necessidade de tratar EPs subsegmentares na população emgeral, particularmente porque elas costumam ser mais diagnosticadas devido àsensibilidade aumentada da angiotomografia pulmonar com multidetectores.Diretrizes mais recentes do American College of Chest Phisycians sugerem quepacientes que têm malignidade ativa ou estão recebendo Qt são considerados dealto risco e deveriam receber anticoagulação nessas circunstâncias.

Aabordagem de achados incidentais de trombose de veias viscerais (por exemplo,envolvendo o portal ou veias mesentéricas) também é mal definida, e diretrizesque abordam o assunto recomendam uma abordagem caso a caso para anticoagulação.Como as heparinas de baixo peso molecular são eliminadas principalmente pelosrins, para pacientes com insuficiência renal grave (definida como clearancede creatinina <30mL/min), as diretrizes sugerem que a monitorização do fatoranti-Xa seja usada para ajustar a dosagem para evitar a anticoagulação supraterapêutica.

Nessescasos, a heparina não fracionada é uma alternativa apropriada. No entanto,devido à dificuldade de dosagem de 2 ou 3x/dia de heparina não fracionada, ou odesconforto de injeções subcutâneas, a anticoagulação a longo prazo com varfarinacom INR de 2 a 3 é uma alternativa aceitável se o uso da heparina de baixo pesomolecular for inviável.

Umaalternativa considerada aceitável pela Sociedade Internacional de Trombose eHemostasia seria manter a heparina de baixo peso molecular durante 3 meses edepois mudar para o antagonista da vitamina K durante os 3 meses seguintes; essaopção tem pouca validação na literatura médica. Nos últimos anos, houve umaumento no uso de anticoagulantes orais diretos. Até o momento, quatromedicamentos dessa classe receberam aprovação para o tratamento de TEV: oinibidor direto da trombina dabigatrana e os inibidores diretos do fator Xa (rivaroxabana,apixabana e edoxaban).

Emcontraste aos antagonistas da vitamina K, esses medicamentos têmfarmacodinâmica e farmacocinética previsíveis, têm menos interaçõesmedicamentosas e alimentares e estão associados a uma redução significativa doseventos hemorrágicos maiores. Essas vantagens, juntamente com a possibilidadede administração 1 ou 2x/dia, sugerem que essas medicações podem ser uma boapossibilidade terapêutica.

Amedicação melhor estudada desse grupo é o rivaroxabana, que, em um estudo-piloto,foi comparado ao enoxaparina com resultados similares. O edoxaban foi avaliadoem um estudo, mas apenas após 5 dias de uso de enoxaparina, e um grande estudocom o edoxaban ainda está em andamento.

Metanálisesde estudos clínicos fase 3, avaliando especificamente o subgrupo de pacientescom câncer (totalizando <1.000 pacientes) sugerem que os anticoagulantesorais diretos podem ser mais eficazes do que os antagonistas da vitamina K; noentanto, até o momento, não houve comparações diretas entre a heparina de baixopeso molecular e os anticoagulantes orais diretos em pacientes com câncer.

Umproblema com o uso dessas medicações é a falta de alternativas rápidas econfiáveis agentes de reversão. Alguns estudos estão avaliando novaspossibilidades de reversão de anticoagulação com essas medicações como o idarucizumab,que é um anticorpo monoclonal que rapidamente reverte a atividade do dabigatrana.

OQuadro 1 apresenta a reversão de anticoagulação com os novos anticoagulantes eo Quadro 2, o cálculo do escore PESI (Pulmonary Embolism Severity Risk).

 

Quadro1

REVERSÃO DE SANGRAMENTO COM NOVOS ANTICOAGULANTES

Tipo de sangramento

Anticoagulantes

Terapia

Sangramento maior (intracraniano, retroperitoneal, síndrome compartimental, sangramento gastrintestinal maciço)

Dabigatrana

·               Idarucizumab

·               complexo protrombínico ativado

·               Agentes antifibrinolíticos (ácido transnexâmico ou épsilon aminocaproico)

·               Descontinuação da anticoagulação

·               Carvão ativado (se menos de 2 horas de ingestão)

·               Transfusão de plaquetas se plaquetopenia

·               Intervenções endoscópicas e outras se necessário

 

Sangramento maior (intracraniano, retroperitoneal, síndrome compartimental, sangramento gastrintestinal maciço)

Rivaroxabana, apixabana, edoxaban e betrixaban

·               4F PCC (Concentrado de complexo protrombínico de 4 fatores) ? ainda não disponível no DE do HC/FMUSP

·               Agentes antifibrinolíticos (ácido transnexâmico ou épsilon aminocaproico)

·               Descontinuação da anticoagulação

·               Carvão ativado (se menos de 2 horas de ingestão)

·               Transfusão de plaquetas se plaquetopenia

·               Intervenções endoscópicas e outras se necessário

Sangramento menor (por exemplo: epistaxe, tecidos moles ou sangramento gastrintestinal lento)

Dabigatrana

·               Medidas hemostáticas locais

·               Descontinuação da anticoagulação

·               Agentes antifibrinolíticos (ácido transnexâmico ou épsilon aminocapróico)

Sangramento menor (por exemplo: epistaxe, tecidos moles ou sangramento gastrintestinal lento)

Rivaroxabana, apixabana, edoxaban e betrixaban

·               Medidas hemostáticas locais

·               Descontinuação da anticoagulação

·               1/2 vida rivaroxabana (5?9h), apixabana (8?15h), edoxaban (6?11h)

·               Agentes antifibrinolíticos (ácido transnexâmico ou épsilon aminocaproico)

 

Ospacientes com TEV podem ser tratados ambulatorialmente se clinicamenteestáveis. A classificação de PESI, por exemplo, pode ser utilizada para estratificaros pacientes, sendo que aqueles com classificação PESI classe I e II sãoconsiderados de baixo risco e podem ser direcionados para tratamento domiciliarou alta precoce, que é definida por alta antes de 5 dias de internaçãohospitalar, que é o tempo comumente recomendado de internação para EP. Uma análisemostrou que, em pacientes com escore PESI <66 pontos, a internaçãohospitalar não é custo-efetiva e deveria ser evitada.

 

Quadro2

CÁLCULO DO ESCORE PESI

Variável

Pontuação

Idade

Idade em anos

Sexo masculino

10

Neoplasia

30

ICC

10

DPOC

10

FC =110bpm

20

PAS <100mmHg

30

FR >30RPM

20

Temperatura <36ºC

20

Alteração aguda do nível de consciência

60

Saturação arterial de O2 <90%

20

Classificação

Pontos

Classe I

=65

Classe II

66 ? 85

Classe III

86 ? 105

Classe IV

106 ? 125

Classe V

>125

FC:frequência cardíaca; FR: frequência respiratória; PAS: pressão arterial sistólica.

 

Sãoconsideradas condições para alta de pacientes com malignidade e TEV:

·              Paciente consegue deambular e tem sinais vitais estáveis

·              Baixo risco de sangramento

·              Ausência de insuficiência renal grave

·              Garantia de fornecimento adequado da anticoagulação e seguimentopara complicações do TEV e anticoagulação

 

Risco de Sangramento com a Anticoagulação em Pacientes com NeoplasiasMalignas

 

Pacientescom câncer têm maior incidência de eventos hemorrágicos do que aqueles semmalignidade. Os fatores de risco para sangramento comuns incluem idade >65anos, hospitalização por sangramento gastrintestinal nos 18 meses anteriores ediátese hemorrágica. O estudo Riete identificou fatores de risco adicionaispara eventos hemorrágicos maiores em pacientes com neoplasia maligna comoimobilidade, metástases e taxa de filtração glomerular menor que 30mL/min.

Dadosmais recentes do mesmo grupo mostraram que, embora o risco de EP recorrentefatal fosse maior nos primeiros 3 meses de terapia de anticoagulação, o riscode sangramento fatal também foi maior durante esse período. Uma área de controvérsiaé a anticoagulação no paciente com câncer com lesões intracranianasmetastáticas ou primárias.

Háalguma discordância entre as diretrizes, sendo os tumores intracranianosprimários ou metástases cerebrais considerados uma contraindicação relativa àanticoagulação pela American Society of Clinical Oncology e uma contraindicaçãoabsoluta pela National Comprehensive Cancer Network. Na ausência de câncer, oseventos hemorrágicos intracranianos em pacientes que recebem anticoagulação sãofrequentemente maiores e acarretam maior mortalidade (>40% em 1 mês).

Dadoso alto risco de hemorragia intracraniana espontânea em pacientes com câncer comlesões cerebrais e a sua potencial morbidade, os autores são relutantes emrecomendar o seu uso, porém um estudo de coorte retrospectivo, em 2015, mostrouque, embora tenha ocorrido hemorragia intracraniana significativa em 20 a 50%dos pacientes com metástases cerebrais (dependendo do tipo de câncer primário),não houve diferença significativa na incidência de hemorragia intracranianaentre pacientes recebendo enoxaparina e controles e também não houve diferença considerávelna sobrevida global entre pacientes recebendo anticoagulação e controles pareados.

Aanticoagulação no paciente com câncer com trombocitopenia é outro problemapotencial. Devido à morbidade e à mortalidade associadas ao TEV no câncer, asdiretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica consideram trombocitopenia(<50.000 plaquetas/µL) apenas uma contraindicação relativa à anticoagulação.

Diretrizesda Sociedade Internacional sobre Trombose e Hemostase sugerem que pacientes comTEV agudo devem ser transfundidos com alvo de uma contagem plaquetária superiora 50.000 plaquetas/µL para receber um nível terapêutico de heparina de baixopeso molecular. Em pacientes com tromboembolismo subagudo (diagnosticado nosúltimos 1 a 3 meses), com uma contagem de plaquetas entre 25.000 plaquetas/µL e50.000 plaquetas/µL, a heparina de baixo peso molecular pode ser instituída em50% da dose terapêutica. A anticoagulação não é recomendada para pacientes comcontagem de plaquetas <20.000 plaquetas/µL.

 

Fatores Associados com Recorrência e seu Manejo

 

Estudosmostraram que a taxa de trombose venosa recorrente em pacientes com câncer é de3 a 4 vezes maior do que a de pacientes sem câncer. Essa taxa de recorrência ocorrepor múltiplos fatores como o efeito pró-coagulante de células tumorais e da Qt,diminuição da mobilidade, presença de cateteres venosos centrais, entre outros.Vários estudos clínicos randomizados mostraram que a taxa de recorrência de TEVem pacientes com câncer tratados com antagonistas da vitamina K é de 10%durante os primeiros 3 a 6 meses de seguimento.

Essataxa é bastante diminuída para pacientes que receberam heparina de baixo pesomolecular de 6 a 9%. As diretrizes sugerem que, em pacientes com TEV recorrente,enquanto recebem um regime de anticoagulação diferente de anticoagulação debaixo peso molecular, podem mudar para um regime com nível terapêutico deheparina de baixo peso molecular.

Paraos pacientes que apresentam recorrência enquanto já recebem heparina de baixopeso molecular, existem dados conflitantes sobre se o aumento da dose afeta ataxa de recorrência adicional. Contudo, as diretrizes recomendam que, empacientes que já estejam recebendo uma dose terapêutica de baixa heparina depeso molecular, a dose pode ser empiricamente aumentada 20 a 25%.

Arecorrência de TEV em pacientes com câncer que já estão recebendo coagulaçãodemonstra um mau prognóstico, com uma taxa de mortalidade de 1 ano próxima a50%. O uso de filtros de veia cava inferior (VCI) pode ser considerado nessespacientes com TEV recorrente, particularmente se houver uma carga significativade coágulos por TVP ou se o paciente tiver disfunção pulmonar concomitante.

Devidoà falta de evidências sobre o uso de filtros de VCI no cenário de TEV associadoao câncer, as diretrizes concordam que o uso regular de tais filtros deve serevitado, com exceção daqueles para pacientes com contraindicação absoluta àanticoagulação. Um estudo com 308 pacientes com neoplasia maligna metastáticademonstrou que, com o uso de filtro de VCI nesses pacientes, apenas 5%desenvolveram trombose de cava e apenas 1%, TEP.

 

Profilaxia Primária

 

Atromboprofilaxia primária em pacientes ambulatoriais com neoplasia maligna écontroversa. Vários modelos validados, incluindo o escore de Khorana, procuramestratificar os pacientes de alto risco que necessitam de anticoagulação. Essaé uma decisão que pode ser tomada em ambiente ambulatorial e determinada pelaequipe de oncologia.

Emrelação a pacientes com câncer que serão internados no hospital, um estudoprospectivo mostrou que, em pacientes submetidos à cirurgia oncológica, o TEV éa causa mais comum de morte 30 dias após a cirurgia e que esses pacientes têmum risco 2 a 3 vezes maior de desenvolver um TEV que aqueles que não têmcâncer.

Amaioria das diretrizes recomenda, pelo menos, 7 a 10 dias de anticoagulação comheparina de baixo peso molecular durante o período perioperatório, bem comoindica aumentar o prazo para 30 dias no caso de grande cirurgia abdominal oupélvica, ou se o paciente tiver mobilidade pós-operatória bastante limitada.

Amaioria das diretrizes recomenda o início da anticoagulação 12 horas antes dacirurgia. Da mesma forma, as diretrizes recomendam a tromboprofilaxia primáriadurante todo o período de hospitalização para pacientes com câncer,especialmente se tiverem comorbidades adicionais.

 

Investigação de Neoplasia em Pacientes com Tromboembolismo Venoso

 

Umarevisão sistemática realizada em 2008 mostrou que, aproximadamente, 10% dospacientes com TEV não provocado receberam um diagnóstico de câncer no anoseguinte. Um grande estudo prospectivo realizado na Itália mostrou que umaavaliação extensa é capaz de detectar a maior parte das malignidades ocultascom alto grau de sensibilidade. No entanto, não houve melhora na sobrevidaglobal.

Muitosautores sugerem que os pacientes que têm um TEV não provocado devem receberavaliação com hemograma, testes de função hepática, cálcio sérico, urinálise eradiografia de tórax e exames habituais de rastreamento do câncer (por exemplo,mamografia, colonoscopia, citologia cervical).

Alémdisso, o National Institute for Healthcare Excellence no Reino Unido sugere quetodos os pacientes com TEV não provocado e com mais de 40 anos realizem uma tomografiacomputadorizada do abdome ou da pelve com contraste. Embora esteja fora do alcancedo médico que atende a esses pacientes no departamento de emergência realizaressa avaliação, é importante que eles sejam encaminhados para acompanhamento.

 

Sumário

 

·              O método preferido de anticoagulação para tratamento agudo e delongo prazo de TEV associado ao câncer é a heparina de baixo peso molecular.

·              Pacientes com TEV associado ao câncer devem ser tratados com ummínimo de 6 meses de anticoagulação.

·              Os TEVs incidentais devem ser tratados da mesma forma que os TEVssintomáticos, embora normalmente não necessitem de internação hospitalar.

·              Não existem dados suficientes para recomendar o uso deanticoagulantes orais diretos para o tratamento de TEV associado ao câncer.

·              No caso de recorrência de TEV enquanto os pacientes já estãorecebendo anticoagulação, eles devem receber uma dose terapêutica total de heparinade baixo pelo molecular ou ter a dose dela aumentada em 25%.

 

Bibliografia

 

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2-Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, etal. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. JClin Oncol 2013; 31:2189.

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4-Farge D, Debourdeau P, Beckers M, etal. International clinical practice guidelines for the treatment andprophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost2013; 11:56.

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