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Doença de Gaucher

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 04/05/2020

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A doença de Gaucher é um dos erros inatos do metabolismo,afetando o metabolismo dos glicolipídios, em especial a glicocerebrosidase ouglicosilceramida, sendo primeiramente descrita por Gaucher em 1882, por meio dosachados de histologia de células do baço de uma paciente jovem do sexo feminino,em quem foi encontrada alteração com grandes células no baço. Na época,acreditaram que se tratava de uma neoplasia primária.

Em 1934, demonstrou-se que o glicocerebrosídeo eradepositado em tecidos na doença de Gaucher e, em 1965, o defeito primário quelevava ao acúmulo da substância foi reconhecido como uma deficiência da glicocerebrosidase.A terapia de reposição enzimática específica da doença (TRE) foi primeiramenteintroduzida em 1991.

 

Epidemiologia

 

A doença de Gaucher é um distúrbio autossômico recessivocom cerca de 20 mil casos nos EUA. Tem três tipos, sendo o tipo 1 o mais comumnos EUA, na Europa e em Israel, e particularmente comum entre judeus Ashkenazi,com uma prevalência do gene de 1 a cada 17 indivíduos e uma frequência esperadada doença em 1 em 850 nascimentos. Na população geral, a frequência estimada estána faixa de 1 em 50 mil até 1 em 100 mil pessoas. A prevalência do tipo 2 é de1/150.000 e, do tipo 3, de 1/200.000.

 

Etiologia e Patogênese

 

Durante o crescimento, o desenvolvimento e a senescêncianormais, partes ou células inteiras são continuamente substituídas. Adecomposição desses constituintes de células requer degradação enzimática. Adegradação ocorre principalmente em lisossomos.

A doença de Gaucher é o resultado de uma deficiênciahereditária na atividade de uma enzima lisossômica, a glicocerebrosidase,necessária para a degradação dos glicolipídeos. A redução da atividade daglicocerebrosidase resulta em acúmulo de glicocerebrosídeos e outros glicolipídeosnos tecidos.

O glicocerebrosídeo depositado induz aumento do tamanhodas células e formação de estrias citoplasmáticas, levando à formação de?células de Gaucher? e à disfunção lisossomal. Essas alterações podem explicara elaboração de várias citocinas e outros biomarcadores por causa de alteraçõesem macrófagos. O aumento do peso tecidual com o depósito de glicolipídeoscorresponde a 2% do tecido, mas o processo inflamatório induzido aumenta essepeso em 10 a 20%.

Evidências indicam que, além da enzima glicocerossidase(GBA1), uma segunda glicocerebrosidase não lisossomal, a GBA2, pode ser parteintegrante da patogênese da doença de Gaucher, afetando seu fenótipo. Em casosraros, formas graves da doença de Gaucher estão associadas à deficiência desaposina C, um cofator para glicocerebrosidase.

 

Características Clínicas

 

Os tipos da doença de Gaucher são clinicamentediferenciados com base na ausência (tipo 1) ou na presença de manifestaçõesneurológicas (tipos 2 e 3), e a doença depende do depósito da substância nostecidos, que podem ocorrer em diferentes órgãos. Sumariamente, temos a divisãoda seguinte forma:

·              Tipo I: ausência de sinais de envolvimento do sistema nervoso central(associada à presença do alelo N370S);

·              Tipo II: tipo agudo neuropático infantil;

·              Tipo III: tipo subagudo neuropático (alelo L444P em homozigose).

O tipo III ainda tem algumas subdivisões:

·              IIIa: caracterizadapor demência progressiva, ataxia e mioclonia;

·              IIIb: envolvimentovisceral e ósseo extenso com anormalidades esqueléticas como tórax em barril ehepatoesplenomegalia massiva;

·              IIIc: forma cardiovascularcom paralisia supranuclear progressiva e calcificações cardiovasculares.

A doença de Gaucher tem uma gravidade muito variável; adoença do tipo 1 pode ser assintomática e ser descoberta acidentalmente emlevantamentos genéticos populacionais. A fadiga é uma queixa comum, geralmentenão relacionada à anemia, mas também bastante comum em pacientes anêmicos, epode resultar de citocinas elevadas.

Em pacientes sintomáticos, o baço é tipicamenteaumentado, podendo ser massivamente aumentado, causando sintomas dolorososrelacionados à posição, como saciedade precoce ou desconforto abdominal; namaioria dos casos, a esplenomegalia é o sintoma de apresentação e pode seraumentada de 5 a 75 vezes o tamanho normal. Infarto esplênico e hematomasubcapsular são incomuns.

A hepatomegalia é comum, geralmente assintomática, masocorre em grau menor que a esplenomegalia, podendo causar desconforto abdominale, em pacientes com doença grave, fibrose hepática e cirrose com ou semhipertensão portal e carcinoma hepatocelular podem ocorrer. A linfadenopatia édescrita, assim como a perda de proteínas por distúrbios linfáticos. Eventoshemorrágicos como epistaxe, hematomas e hemorragia com procedimentos cirúrgicosou odontológicos e sangramento durante o trabalho de parto são sintomas comuns.

Essas manifestações, geralmente, estão relacionadas àtrombocitopenia como resultado de hiperesplenismo ou substituição de medulaóssea pelas células de Gaucher, mas a disfunção plaquetária e a diminuição dosníveis dos fatores de coagulação também foram descritas e, portanto, devem seravaliadas antes do procedimento cirúrgico ou antes do parto. As deficiências dofator de coagulação podem ocorrer devido à doença hepática ou à coagulopatiapor consumo.

Níveis reduzidos de hemoglobina podem ocorrer devido aohiperesplenismo e à substituição da medula pelas células de Gaucher, mas outrascausas incluem deficiência de ferro, deficiência de vitamina B12 e hemóliseautoimune. O depósito de glicopeptídeos em órgãos pode formar neoplasiasprimárias benignas denominadas de gaucheromas, podendo imitar um processomaligno.

Doença pulmonar grave com cianose e hipoxemia ocorre emalguns pacientes com comprometimento hepático avançado, e costuma ser umaconsequência da síndrome hepatopulmonar com ou sem infiltração pulmonar pelascélulas de Gaucher, que pode ocluir os vasos pulmonares.

Os pacientes podem apresentar também infiltradointersticial causado pela infiltração pulmonar por células de Gaucher, mas essaé uma manifestação é rara. A hipertensão pulmonar leve pode ser detectada pelaecocardiografia. Testes de função pulmonar podem revelar anormalidades, como aredução da capacidade de transmissão em, aproximadamente, dois terços dospacientes.

O acometimento ósseo é a principal causa de morbidade empacientes sintomáticos e pode ocorrer em qualquer osso longo. Observam-se áreasde desmineralização e infarto ósseo e alargamento assintomático do fêmur distalcom importante dor óssea, podendo cursar com crises de dor óssea que podem tercomo desfecho necrose avascular óssea.

No tipo 1 da doença de Gaucher, 63% desenvolvem doróssea, 33% crises ósseas, 8% necessitam de substituição articular e 94%apresentam alterações esqueléticas em exames de imagem. A necrose asséptica degrandes articulações, principalmente as cabeças femorais, mas também os ombrose os joelhos e o colapso vertebral são particularmente comuns entre pacientesnão tratados com genótipos que resultam em fenótipos mais graves.

Marcadores do metabolismo ósseo indicam que a reabsorçãoóssea predomina, mas os mecanismos gerais subjacentes ao desenvolvimento delesões ósseas são pouco compreendidos. As crianças podem ter retardo da idadeóssea e da formação de dentes, com cerca de 50% das crianças abaixo dopercentil 5 para altura, embora a maioria consiga recuperar esse crescimento.

Problemas ginecológicos e obstétricos são comuns e estãorelacionados principalmente à tendência ao sangramento. Menarca tardia emenorragia são comuns, e o aumento do risco de abortos recorrentes foi relatado.Em um estudo, a puberdade tardia ocorre em 60% dos casos. A fertilidade não éafetada em homens e mulheres. Alterações oftalmológicas podem incluir aformação de pinguécula e pterígio. Achados adicionais incluem uveíte e manchasbrancas pré-retinianas em casos raros.

As manifestações renais são raras e limitadas a relatosde casos de síndrome nefrótica e carcinoma de células renais. Os sintomasneurológicos constituem a marca registrada das doenças dos tipos 2 e 3. Particularmentenotáveis e patognomônicas são as anormalidades oculomotoras, sobretudo a paralisiasupranuclear do olhar (PSN), que é bastante observada horizontalmente, mastambém pode ocorrer no plano vertical.

Os pacientes com doença tipo 2 desenvolvem hipertonia dosmúsculos do pescoço com extremo arqueamento do pescoço (opistótono), sinaisbulbares, rigidez dos membros, convulsões e, às vezes, movimentos coreoatetoides.Nesses pacientes, a PSN se apresenta com um estrabismo convergente, o quefacilita a diferenciação entre pacientes do tipo 2, que são terminais entre 2 e3 anos de idade, e os pacientes graves do tipo 3a, que podem sobreviver pormais tempo.

Pacientes com doença do tipo 3a exibem anormalidadesneurológicas progressivas, como mioclonia e demência. Pacientes com doença dotipo 3b apresentam comprometimento visceral e esquelético agressivo, mas asmanifestações neurológicas são amplamente limitadas à SNGP horizontal. Ospacientes com doença do tipo 3c exibem SNGP, alterações viscerais leves eenvolvimento das valvas mitral e tricúspide e das grandes artérias.

Várias anormalidades neurológicas foram observadas empacientes com doença do tipo 1, incluindo neuropatia periférica e umaprevalência aumentada da doença de Parkinson. Uma tendência a infecções tem ocorridoentre pacientes esplenectomizados ou pacientes gravemente afetados, que podemter quimiotaxia dos neutrófilos defeituosa. A osteomielite bacteriana podeocorrer após uma crise óssea.

Em crianças, o retardo de crescimento linear é comum,independentemente da gravidade da doença, mas pode ocorrer um crescimento de ?recuperação?compensatório no início da idade adulta. Há uma maior prevalência de neoplasiasem pacientes com doença de Gaucher. O mieloma múltiplo é mais prevalente empacientes com doença de Gaucher. Outras neoplasias hematológicas, carcinomahepatocelular e carcinoma de células renais também podem ter maior prevalência.

 

Exames Complementares

 

O hemograma completo em pacientes com doença de Gaucherpode ser normal ou re?etir os efeitos do hiperesplenismo. Uma anemianormocítica e normocrômica está frequentemente presente, mas os níveis dehemoglobina raramente caem abaixo de 8g/dL. Uma modesta reticulocitose estápresente em pacientes anêmicos. A contagem de leucócitos pode ser reduzida paraaté 1.000 células/mm3, mas graus mais leves de leucopenia são maiscomuns. A contagem diferencial é normal, mas os pacientes esplenectomizadostendem a apresentar linfocitose. A trombocitopenia pode ser bastante grave.

Anisocitose e poiquilocitos também ocorrem em pacientesesplenectomizados, com muitas células-alvo e corpos Howell-Jolly. Durante ascrises ósseas, leucocitose, trombocitose e aumento da velocidade hemossedimentaçãosão observados. Aumento de marcadores inflamatórios podem ocorrer, independentementeda gravidade da doença, assim como níveis elevados de fibrinogênio, proteína C-reativae aumento da adesão e agregação de hemácias.

Anormalidades no fator de coagulação podem ser induzidaspor macrófagos ativados ou podem ser encontradas quando há comprometimentohepático. As enzimas hepáticas são discretamente elevadas. A hiperferritinemia,nesses pacientes, pode ser significativa. A tendência ao sangramento tambémpode resultar da agregação ou adesão defeituosa das plaquetas, e a funçãoplaquetária e/ou a tromboelastografia devem ser testadas antes dosprocedimentos cirúrgicos e odontológicos e do parto.

Na maioria dos pacientes, os testes de função hepática estãodentro dos limites da normalidade, mas, em combinação com outras doenças como hepatitesB e/ou C, ou doenças autoimunes, podem ser observados testes de função hepáticaanormais. Devido ao aumento da prevalência de colelitíase, pode ocorrer aumentode fosfatase alcalina devido à colestase. Os testes de função renal, geralmente,são normais.

Muitos pacientes apresentam gamopatias policlonais, e gamopatiasmonoclonais são encontradas em 1 a 20% dos pacientes, particularmente emidosos. Níveis aumentados de autoanticorpos foram relatados e podem coincidircom doenças autoimunes, como a tireoidite de Hashimoto, artrite reumatoide ouanemia hemolítica imunológica.

Alguns biomarcadores se correlacionam com a extensão doarmazenamento de glicocerebrosídeo. O biomarcador mais utilizado é aquitotriosidase, que é indetectável em indivíduos saudáveis, mas é elevadomilhares de vezes em pacientes com doença de Gaucher. Um biomarcadorpotencialmente mais sensível e mais específico foi identificado: a lisoglicosilfosfosina(liso-Gb1), 100, que pode ser preferida como um biomarcador mais reprodutível,usando um ensaio mais amigável ao operador.

A avaliação de medula, baço e fígado pode demonstrar apresença de células de Gaucher, que têm núcleos e citoplasmas pequenos,geralmente excêntricos, com alterações características. A microscopiaeletrônica pode auxiliar no diagnóstico. As células de Gaucher podem serencontradas em outros tecidos, e a presença de macrófagos cheios de materiallipídico conhecido com células de Gaucher é o achado característico da doença.

 

Diagnóstico Diferencial

 

O diagnóstico da doença de Gaucher deve ser consideradoem qualquer paciente que apresente esplenomegalia sem outra causa, trombocitopenia,frequentes hemorragias nasais, anemia, dor óssea aguda ou crônica, crianças combaixa estatura para a idade; e necrose avascular não traumática de umaarticulação grande em qualquer idade, especialmente se estiver associada aqualquer uma das características supracitadas.

Um diagnóstico definitivo requer uma atividade enzimáticareduzida da ß-glicocerebrosidase em leucócitos, fibroblastos cultivados ouamniócitos obtidos durante o diagnóstico pré-natal. A mensuração dos níveis deglicocerebrosidase é complementada por análise genética procurando as mutaçõesassociadas à doença. A aspiração de medula óssea como meio de diagnóstico só éindicada quando outras doenças hematológicas devem ser consideradas. Células deGaucher são escassas e podem não ser encontradas na biópsia de medula óssea.

 

Tratamento

 

Os sintomas e os sinais relacionados ao aumento maciço dobaço (por exemplo, pancitopenia, saciedade precoce, desconforto abdominal eretardo do crescimento em crianças) podem ser resolvidos por esplenectomia. Noentanto, devido à eficácia da terapia de reposição enzimática, a esplenectomiasó deve ser considerada como um último recurso, uma vez que induz a complicaçõeshepáticas e ósseas progressivas e aumenta o risco de infecção por organismos encapsulados.A esplenectomia parcial não se mostrou útil, com o crescimento do tecidoremanescente e o risco de osteonecrose.

Quando lesões ósseas resultam em fraturas ou osteonecrose,procedimentos ortopédicos podem ser necessários. A substituição articular,geralmente, é sem intercorrências, com bom resultado funcional e qualidade devida. As deficiências de ferro, vitamina B12 ou vitamina D devem ser corrigidase a suplementação de cálcio é recomendada em pacientes com osteoporose recebendobifosfonatos. O uso de eritropoetina pode ser necessário para o controle daanemia devido à falência medular.

A indicação de terapia de reposição enzimática (TRE) baseia-sena gravidade da doença. O Quadro 1 contém os critérios para a indicação dessaterapia, lembrando que são necessários dois critérios maiores e um critériomenor para indicar o tratamento com TRE.

 

Quadro 1

CRITÉRIOS PARA A INDICAÇÃO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA

Critérios maiores

·               Deficiência enzimática

·               Doenças dos tipos I e III (doença do tipo 2 não responde à terapia)

Critérios menores

·               Esplenomegalia (maior que 5 vezes o tamanho normal)

·               Esplenectomia prévia

·               Comprometimento ósseo, hepático, renal ou cardiopulmonar

·               Alteração do crescimento

·               Sintomas gerais significativos

·               HB <10g/dL, plaquetas <50.000 células/mm3 ou <100.000 células/mm3 com sangramento

 

A terapia com glicocerebrosidase recombinante(imiglucerase, velaglucerase a, ou a-taliglucerase) ou a terapia com eliglustatsão os tratamentos preferidos para pacientes com manifestações clínicassignificativas da forma 1 da doença. A TRE com imiglucerase ou velaglucerase étambém uma opção em pacientes com o tipo 3 da doença que têm manifestaçõesviscerais.

O avanço que foi crítico para o sucesso dessa técnica foio direcionamento molecular da enzima aos macrófagos teciduais via receptores demanose expressos por essas células. Uma preparação recombinante está disponíveldesde 1993.

As diretrizes do European Work Group of Nutrition emcrianças e adultos com doença de Gaucher recomendam a TRE nas seguintessituações:

·              Criançassintomáticas (incluindo aquelas com desnutrição, retardo de crescimento,desenvolvimento psicomotor prejudicado e/ou fadiga, uma vez que a apresentaçãoprecoce está associada a uma doença mais grave.

·              Pacientesadultos com doença sintomática (por exemplo, contagem de plaquetas<60.000/microL, fígado >2,5 vezes o tamanho normal, baço >15 vezes otamanho normal, evidência radiológica de doença esquelética.

A implementação da terapia e a avaliação da respostavariam dependendo da avaliação inicial e dos objetivos terapêuticosindividualizados. A dose inicial é individualizada e depende da idade daapresentação, do local e da extensão do envolvimento e da presença de patologiairreversível. A dose inicial habitual para pacientes com doença de Gaucher dotipo 1 é entre 30 e 60 unidades/kg, administrada por via intravenosa durante 1 a2 horas a cada 2 semanas.

A dose inicial mínima recomendada para crianças é de 30unidades/kg a cada 2 semanas. A dose inicial típica usada para a imigluceraseno GD3 é de 60 unidades/kg. Os ajustes de dose são feitos individualmente. Geralmente,os pacientes com a doença do tipo 1 não requerem mais do que 60 unidades/kg acada 2 semanas. A dose média utilizada para terapia a longo prazo nos EUA e naAlemanha é de, aproximadamente, 30 unidades/kg a cada 2 semanas.

O aumento da dose pode ser necessário para atingir osobjetivos terapêuticos ou para a recidiva após a redução da dose. A dose deveser aumentada em 50%, por exemplo, se as crises ósseas continuarem e também sevisceromegalia, anemia, trombocitopenia e biomarcadores não melhorarem após 6 meses.No entanto, é pouco provável que uma dose aumentada reverta certos tipos depatologia (por exemplo, osteonecrose e fibrose do fígado, baço ou pulmão).

As reduções de dose só devem ser consideradas após serematingidos todos os objetivos terapêuticos relevantes. A redução das doses deveser acompanhada pela reavaliação da gravidade da doença. Antes da disponibilidadede TRE, pacientes com tipo grave 1 ou tipo 3 morreram em idade precoce devido adoença hepática, sangramento ou sepse.

Com o advento da TRE, as causas típicas de morte sãomalignidade, doença cardiovascular e doença cerebrovascular. Na doença do tipo2, a morte, em geral, resulta de complicações neurológicas nos primeiros 4 anosde vida; há também uma variante neonatal letal. A ausência total deglicocerossosidase pode não ser compatível com a vida.

 

Bibliografia

 

1-Zimran A, ElsteinD. Gaucher?s Disease and related lisossomal storage Diseases in WilliamsHematology 2016.

2-Zimran A. How I treat Gaucher disease. Blood 2011; 118:1463.

3- http://www.gaucher.org.uk/enews.php?id=303 acesso 18/07/2019.

4- Martins AM, Valadares ER, PortaG, et al. Recommendations on diagnosis,treatment, and monitoring for Gaucher disease. J Pediatr 2009; 155:S10.

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