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Síndrome de Liddle

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 27/05/2020

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A síndromede Liddle é uma doença genética rara com transmissão autossômica dominantecursando com hipertensão, hipocalemia e baixos níveis de renina plasmática ealdosterona. A função do canal de sódio epitelial ou amilorida sensível éaumentada nesses pacientes, simulando, assim, um quadro de excesso demineralocorticoides.

O canal deNa epitelial sensível à amilorida é um tetrâmero formado por três subunidadeshomólogas, a, ß e ?, com a subunidade a presente em duas cópias. Mutações nassubunidades ß e ? de ENaC levam à hiperatividade do canal. As mutações nasubunidade ß SCNN1B ou na subunidade ? SCNN1G podem levar a aumento no númerode canais na membrana ou na abertura desses canais. Deleções ou substituiçõesdo segmento curto rico em prolina nas terminações intracitoplasmáticas levam à incapacidadedessas subunidades em ligar-se com ubiquitina proteino ligases que normalmenteremovem o canal de sódio luminar da superfície celular. Em uma revisãosistemática, foram identificadas 31 diferentes mutações em 72 famílias, em quatrocontinentes, que provocam a síndrome de Liddle.

Pacientescom síndrome de Liddle submetidos a transplante renal apresentam melhora dahipocalemia, o que sugere que o aumento da atividade dos canais de sódioluminais é a alteração responsável pelas modificações, e não a secreção dealguma substância mineralocorticoide que não a aldosterona.

 

Apresentação Clínica

 

A síndromede Liddle é caracterizada por reabsorção renal inadequada de sódio, excreção desódio alterada e hipertensão com baixa renina. As características dessasíndrome foram descritas por Liddle e colaboradores em 1963, que verificaram aexistência de pacientes com renina e aldosterona baixas sem resposta à espironolactona.Os indivíduos afetados costumam se apresentar em idade jovem, embora algunscasos só sejam detectados em idade adulta, com relatos de diagnósticosinclusive após a quinta década de vida. Os pacientes com a síndrome apresentam riscoaumentado de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares.

A tríadeclínica característica é formada por hipertensão, hipocalemia e alcalosemetabólica, o que tornaria difícil a distinção da síndrome de Liddle de outrascausas de hipertensão e hipocalemia, como o hiperaldosteronismo primário. Ahipertensão nesses pacientes costuma ser severa e pouco responsiva àsmedicações tradicionalmente utilizadas.

Algunspacientes não mostram hipocalemia na apresentação, com uma família de pacientescom a síndrome apresentando potássio médio de 3,6 meq/L, o que dificulta aindamais o diagnóstico.

 

Diagnóstico

 

A suspeitadiagnóstica deve ser considerada em pacientes com hipertensão em idade jovem,principalmente se acompanhada de hipocalemia e alcalose metabólica, e algunsautores classificam a mesma conjuntamente às síndromes de aparente excesso demineralocorticoides, devido às suas características similares. A síndrome deLiddle pode ser diferenciada de outras formas mendelianas raras de hipertensãocom baixa renina por meio da avaliação de perfis hormonais adrenaisurinários/plasmáticos. O hiperaldosteronismo remediável por glicocorticoides,por exemplo,  está associado ao aumentoda produção de 18-hidroxicortisol e de metabólitos de aldosterona. O excessoaparente de mineralocorticoide está associado a uma proporção elevada de metabólitosde cortisol (tetra-hidrocortisol) em cortisona (tetra-hidrocortisona). Asíndrome de Liddle, por sua vez, cursa com diminuição significativa dos níveisde aldosterona e 18-hidroxicortisol e de metabólitos de aldosterona e não cursacom aumento de cortisol e metabólitos. O diagnóstico definitivo é feito pormeio de testes genéticos que procuram as mutações associadas à síndrome.

 

Tratamento

 

Ahipertensão dos pacientes com síndrome de Liddle não melhora com a espironolactona,pois o aumento da atividade de canais de sódio não é relacionado com aaldosterona, mas pode ser corrigido por uma dieta com pouco sal e por umantagonista da ENaC, como amilorida ou triantereno, que bloqueiam diretamenteos canais de sódio tubulares, corrigindo a hipertensão e a hipocalemia.

 

Excesso de Mineralocorticoide Aparente

 

A síndromedo excesso aparente de mineralocorticoide (SEAM) é um distúrbio autossômicorecessivo raro que resulta em hipertensão e hipocalemia com baixos níveisséricos de renina e aldosterona, muito similar, portanto, ao que ocorre nasíndrome de Liddle. Também é descrita uma síndrome similar com o consumoexagerado de licorice, ou alcaçuz, ou componentes similares, como a carbenoxolona.A secreção de cortisol é cerca de 100 vezes maior que a da aldosterona, e ocortisol pode-se ligar a receptores mineralocorticoides com a mesma afinidadeque a aldosterona, mas esse efeito é limitado pela sua conversão em cortisona,que é um metabólito inativo do cortisol.

A SEAM é causadapor deficiência na atividade enzimática 11ß-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo2 (11ß-HSD2), responsável pela conversão do cortisol no metabólito inativocortisona, protegendo os receptores mineralocorticoides da intoxicação pelocortisol. No caso da intoxicação por licorice, um de seus componentes é o ácidoglicoretínico, que também pode inativar a 11ß-HSD2.

Na SEAM, ocortisol atua como um mineralocorticoide potente e causa retenção de sal,hipertensão e hipocalemia com a supressão do sistemarenina-angiotensina-aldosterona. Um fenótipo mais suave, ou variante do tipo 2,também resulta da atividade anormal da enzima. A síndrome de Cushing e osníveis extremamente altos de cortisol podem superar a capacidade do 11ß-HSD2 deconverter cortisol em cortisona.

 

Apresentação Clínica

 

A SEAMestá associada com hipertensão juvenil grave com baixa renina, alcalosehipocalêmica, baixo peso ao nascer, falha no crescimento, baixo crescimento,nefrocalcinose e graus variáveis ??de poliúria. A hipocalemia associada à SEAMpode causar diabetes insípido nefrogênico, que provoca a poliúria. A herança éautossômica recessiva, e a doença pode se apresentar em idade mais avançada empacientes adultos com mutações heterozigotas.

 

Diagnóstico

 

Osmetabólitos urinários do cortisol demonstram uma relação anormal, compredomínio dos metabólitos do cortisol (tetra-hidrocortisol mais5a-tetra-hidrocortisol/tetra-hidrocortisona) ainda em relação aos mesmosmetabólitos, com relação cortisol/cortisona entre 0,3 e 0,5 em adultos comfuncionamento adequado da 11ß-HSD2. Entretanto, em pacientes com alteração naenzima, essa relação se torna de 5 em adultos e de 18 em crianças. A forma maisbranda da SEAM (tipo 2) não apresenta o perfil típico de esteroides na urina(ou seja, a análise bioquímica revela aumento apenas moderado de cortisona, queé o metabólito inativo do cortisol). O estado heterozigoto é fenotipicamentenormal, mas está associado a defeitos sutis no metabolismo do cortisol. Testesgenéticos podem confirmar o diagnóstico.

 

Tratamento       

 

O tratamentoda SEAM é a restrição de sódio e o uso de triantereno ou amiloreto. Aespironolactona não é eficaz. Agentes anti-hipertensivos adicionais podem serusados conforme necessário.

O uso de baixasdoses de dexametasona, em torno de 1,5 a 2 mg/dia, pode diminuir a produçãoendógena de cortisol sem aumentar a atividade dos receptores de mineralocorticoides.Esse tratamento pode ser indicado a pacientes nos quais o bloqueiomineralocorticoide com amilorida ou triantereno tenha sido ineficaz. Assim comona síndrome de Liddle, pacientes submetidos a transplante renal têm resoluçãodas manifestações clínicas.

 

 

 

Bibliografia

 

1-           Bonnardeaux A,Bichet DG. Inherited disorders of renal tubule. Brenner and Rector?s KidneyDisease 2016.

2-           Palmer BF,Alpern RJ. Liddle?s syndrome. Am J Med 1998; 104:301.

3-           Funder JW.Apparent mineralocorticoid excess. J Steroid Mol Biol 2017; 165:151.

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