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Aspergilose Broncopulmonar Alérgica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/05/2020

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Aaspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) foi descrita pela primeira vez noinício dos anos 50, sendo um distúrbio pulmonar causado por uma complexa reaçãode hipersensibilidade a antígenos do Aspergillusfumigatus. Ocorre com mais frequência em pacientes asmáticos e em mais de15% dos pacientes com fibrose cística (FC); raramente, é diagnosticada fora daassociação com essas duas patologias. Em casos crônicos, pode evoluir combronquiectasias, impactação mucoide e, até mesmo, fibrose pulmonar.

A ABPA émais comumente associada ao Aspergillusfumigatus; no entanto, outras espécies nãofumigatus de Aspergillus podemcursar com uma apresentação clínica similar, nesse caso denominada de micosebroncopulmonar alérgica (MBPA). A prevalência estimada de ABPA em pacientes comasma persistente é estimada em 1 a 2%; já em pacientes com FC, a prevalênciavaria de 2 a 9%. Outras associações com doença incluem bronquiectasias, doençagranulomatosa crônica, síndrome de hiperimunoglobulina E, bem como o caso depacientes submetidos a transplante pulmonar.

Na ABPA,os conídios de Aspergillus entram nasvias aéreas, onde ocorre germinação e as hifas colonizam, mas não invadem asvias aéreas. O Aspergillus contribuipara a patogênese, produzindo enzimas como elastase, colagenase etripsina, comdanos nas vias aéreas e liberação de citocinas. Ocorre uma respostainflamatória acentuada, resultando em impactação mucoide e inflamaçãogranulomatosa, incluindo formação de granulomas broncocêntricos.

Osmecanismos imunológicos associados à ABPA incluem resposta exagerada de célulasT CD4 T-helper 2 ao Aspergillus,imunoglobulina E (IgE) específica e total de Aspergillus e eosinofilia com ação de quimiocinas liberadas peloseosinófilos. O principal determinante da desregulação da resposta imune na ABPAnão foi identificado, e a fisiopatologia permanece pouco compreendida. A ABPA écomum em pacientes com FC, e tem sido associada a polimorfismos gênicos, envolvendoo regulador de condutância transmembrana (CFTR) e a proteína surfactantepulmonar-A2.

 

Apresentação Clínica

 

Ossintomas da ABPA são dominados por sintomas asmatiformes com crises agudas desibilância e dispneia. O paciente pode, ainda, apresentar expectoração espessaamarronzada e, ocasionalmente, escarro hemoptoico, dor pleurítica e febre. Algunspacientes apresentam concomitância de sintomas respiratórios altos similares auma rinossinusite crônica.

 

Diagnóstico e Exames Complementares

 

Os achadosradiográficos incluem infiltrados transitórios, particularmente nos lobossuperiores, atelectasias por impactação mucoide, espessamento da parede brônquica(sinal do anel), bronquiectasias, impactação brônquica, criando o chamado sinalde dedo de luva, e, em fases mais avançadas, pode ocorrer fibrose.

Um achadocaracterístico da ABPA é a presença de bronquiectasia central na tomografiacomputadorizada (TC) de tórax com cortes finos; podem-se verificarbronquiectasias cilíndricas disseminadas, sobretudo em lobos superiores e espessamentode paredes brônquicas. Outros achados incluem impactação mucoide, atelectasias,consolidações e vidro fosco. Em cerca de 20% dos pacientes, a TC pode sernormal.

Ospacientes comumente apresentam obstrução ao fluxo aéreo e represamento de ar naprova de função pulmonar, com VEF1 diminuído e aumento do volume residual. Empacientes com bronquiectasias, pode ocorrer um padrão misto obstrutivo erestritivo.

Anormalidadeslaboratoriais incluem eosinofilia em sangue periférico (>500 células/mm3),aumento da IgE sérica em valores >1.000iU/mL, aumento de títulos deautoanticorpos imunoglobulina G (IgG), também denominados de precipitinas, eanticorpos específicos IgE e IgG ao aspergillus.O expectorado pode mostrar eosinofilia, presença de cristais de Charcot-Leyden,e, na cultura, pode ocorrer o crescimento de espécimes de aspergillus.

Algunscritérios clínicos foram propostos para o diagnóstico de ABPA, os quais diferemcom base na doença subjacente do paciente. Os critérios clínicos mínimosessenciais propostos por Greenberger para pacientes asmáticos incluem:

·              Sintomas asmatiformes

·              Bronquiectasias

·              Reatividade cutânea imediata ao Aspergillus

·              IgE sérica total maior do que 1.000UI/mL

·              IgE sérica específica de Aspergillus ou IgG

 

Empacientes com FC, o diagnóstico é menos direto, porque infecções frequentes eexacerbações da FC podem apresentar sintomas semelhantes aos da ABPA. Contudo, critériosclínicos foram propostos pela Conferência de Consenso da Fundação de Fibrose Císticapara auxiliar no diagnóstico:

·              Deterioração pulmonar aguda ou subaguda nãoatribuível a outra etiologia

·              IgE sérica total >500UI/mL

·              Reatividade cutânea imediata ao Aspergillus ouanticorpos IgE específicos para Aspergillus

·              Um dos seguintes: precipitinas séricas deAspergillus, elevadas anti-Aspergillus IgG ou radiografias torácicas novas ourecentes

 

Outroscritérios diagnósticos bastante utilizados são os da International Society forHuman and Animal Micology (ISHAM), os quais são citados a seguir.

Fatorespredisponentes:

·              Asma

·              FC

Critériosobrigatórios (ambos precisam estar presentes):

·              Teste cutâneo para aspergillus ou IgE positiva para aspergillus

·              Aumento de IgE sérica (comumente, >1.000UI/mL).Se todos os outros critérios estiverem presentes, pode-se fazer o diagnósticosem aumento de IgE.

Outroscritérios (pelo menos, dois devem estar presentes):

·              Precipitinas séricas positivas contra Aspergillus fumigatus

·              Opacidades pulmonares em exames de imagemconsistentes com o diagnóstico de ABPA

·              Eosinofilia em sangue periférico >500 células/mm3em pacientes sem uso de glicocorticoides

 

Complicaçõesda ABPA incluem a aspergilose pulmonar invasiva, que pode ocorrer em pacientesem terapia com itraconazol; já existem nove relatos dessa complicação - que,felizmente, é rara -, pois apresenta prognóstico ruim e pode ser rapidamentefatal. O aspergiloma também é descrito, mas, na maioria dos casos, nãonecessita de intervenção. A bronquiectasia central é outra complicaçãofrequente e pode ser associada a infecções bacterianas recorrentes, hemoptise einsuficiência respiratória crônica.

Alguns autoressugerem dividir a doença em cinco estágios:

1.            ABPA aguda

2.            ABPA em remissão

3.            ABPA com exacerbações recorrentes

4.            Asma dependente de corticosteroides

5.            Fibrose pulmonar

 

Manejo

 

O objetivodo tratamento da ABPA é manejar a doença aguda e prevenir recidivas e a progressãopara fibrose. Corticosteroides permanecem a base para a terapia, embora hajauma falta de orientação de estudos clínicos randomizados que avaliaram dose eduração ideais. Para tratamento agudo, a prednisona, por via oral, em dose de0,5mg/kg/dia por 1 a 2 semanas, seguida de dosagem em dias alternados por mais6 a 8 semanas, é um esquema frequentemente utilizado.

Concentraçõesséricas de IgE, imagem radiográfica, teste de função pulmonar e sintomasclínicos são usados para monitorar a resposta à terapia e identificarexacerbações. De qualquer forma, a dose ideal de glicocorticoides não éconhecida e, em alguns pacientes, pode-se tentar o uso de doses mais altas deglicocorticoides; com o tratamento, a expectativa é a diminuição de, pelo menos,25% dos níveis de IgE após 1 mês de tratamento e 60% em 2 meses.

A terapiaantifúngica tem o objetivo de reduzir a taxa global de sobrecarga de fungos,diminuindo, assim, a resposta imune; a inflamação das vias aéreas éfrequentemente usada como intervenção adjunta. O agente mais estudado para issoé o itraconazol. A recomendação é de apenas utilizar os agentes antifúngicos empacientes em que não se consegue diminuir os níveis de IgE ou que se mantêmsintomáticos com o tratamento ou naqueles com recidiva após uso de agentesantifúngicos.

Umametanálise identificou três estudos clínicos randomizados avaliando o uso dosazóis em ABPA, incluindo dois ensaios com itraconazol. Embora os estudos utilizassemdiferentes desfechos, os resultados coletivos demonstraram reduções nainflamação sistêmica e nas vias aéreas, reduções na dose de esteroides, melhorana função pulmonar e um aumento no intervalo de tempo entre as exacerbações. Oitraconazol foi estudado em dose de 400mg/dia por 16 semanas; na práticaclínica, alguns autores defendem a continuidade do tratamento por um períodomínimo de 6 meses.

A eficáciados agentes antifúngicos foi demonstrada em pacientes com FC. Com base nosdados existentes, a Infectious Diseases Society of America recomenda terapiacombinada com corticosteroides e antifúngicos para ABPA. Dadas as preocupaçõesquanto à tolerabilidade do itraconazol, o voriconazol e o posaconazol tambémapresentaram bons resultados. O omalizumab, que é um anticorpo monoclonalhumanizado, tem como alvo a IgE e foi aprovado para o tratamento de asma. Esseagente tem sido usado em pacientes com ABPA, asma e FC, trazendo resultadosbenéficos, porém ainda preliminares.

 

Bibliografia

 

1-Cottin V, Cordier JF. Eosinophilic lung diseases inMurray Textbook of Respiratory Medicine 2016.

2-Rochester CL. Eoshynophylic pneumonias in FIshmannsPulmonary Diseases 2015.

3-Zander DS. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: anoverview. Arch Pathol Lab Med 2005; 129:924.

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