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Tularemia

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 15/06/2020

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Atularemia é uma doença zoonótica causada pela Francisella tularensis. Foi descrita pela primeira vez em 1837 porSoken, que relatou uma doença febril com linfadenopatia generalizada em pessoasque haviam comido carne de coelho infectada. Em 1912, McCoy isolou pelaprimeira vez o Bacterium tularensis,agora conhecido como Francisellatularensis.

A Francisella tularensis é um microrganismoGram-negativo, cocobacilo, aeróbico, pequeno e catalase-positivo. A membranacelular é altamente lipídica, mas não é particularmente patogênica. A tularemiaocorre em todo o mundo e é endêmica no hemisfério norte. Sua incidência é baixa;foram notificados 247 casos nos Estados Unidos entre 2004 e 2005, embora nãoseja uma doença de notificação obrigatória em todos os Estados, sendo maisfrequente nos meses de junho a agosto, com um segundo pico em dezembro, nos EstadosUnidos. No Brasil, quase todos os casos são restritos a animais, mas existe opotencial de o microrganismo ser utilizado como arma biológica. A doença é maiscomum em homens do que em mulheres, ocorrendo principalmente em crianças de 5 a9 anos de idade ou em adultos com mais de 55 anos. Algumas profissõesapresentam maior risco, entre as quais caçadores, açougueiros, trabalhadoresagrícolas, campistas, pastores de ovelhas e trabalhadores de laboratório.

Carrapatos,lebres, coelhos e roedores são as fontes mais importantes de transmissão ao serhumano, e a doença, inclusive, também é chamada de febre do coelho. O microrganismojá foi recuperado de animais de mais de cem espécies. Epidemias significativastêm sido associadas ao contato com uma variedade delas, incluindo gatosdomésticos.

Os vetoresmais importantes da tularemia são os carrapatos, que se alimentam de sangue,sendo os mais comuns o I. scapularis,o A. americanum e o D. variabilis. Os mosquitos são osprincipais vetores em alguns países europeus. A transmissão humana ocorre maiscomumente por meio de picadas de carrapatos ou manuseio de animais infectados.Também pode ocorrer com ingestão de alimentos ou água infectados, inalação depoeira ou aerossol da água e picadas de insetos. Trabalhadores de laboratórionão imunes que trabalham com F. tularensispodem adquirir a doença. A transmissão de pessoa para pessoa é rara.

Fora dosEstados Unidos, a tularemia foi confirmada em centenas de casos no Kosovo pormeio da contaminação de alimentos por roedores. A Suécia relatou um alto númerode casos, geralmente associados a ambientes aquáticos e mosquitos.

Atularemia se manifesta de diferentes maneiras, dependendo do portal de entradado organismo. A principal via de infecção por F. tularensis é a pele. A entrada pode ocorrer através de folículoscapilares ou pequenos cortes e abrasões que podem estar contaminados pelaexposição a um animal infectado. Como a bactéria não foi isolada das glândulassalivares dos carrapatos, acredita-se que eles transmitam o organismo por meio desuas fezes. Coçar após uma picada de carrapato introduz as fezes infectadas napele. A inalação ou ingestão do organismo ou a transmissão através daconjuntiva também podem causar infecção. O período de incubação é deaproximadamente 2 a 6 dias, dependendo do tamanho do inóculo introduzido, massabe-se que mesmo pequenas quantidades da bactéria podem levar ao aparecimento dadoença. Após a penetração da pele ou membrana epitelial, o organismo geralmentese espalha para os linfonodos regionais. Uma pápula sensível eritematosa sedesenvolve no local primário da infecção, que depois evolui para um processoinflamatório seguido de ulceração da pele e necrose. Os linfonodos regionaissão atingidos e aumentam de tamanho; pode ocorrer infarto e necrose ganglionar,com ruptura dos linfonodos. O linfonodo necrótico, purulento e doloroso édenominado ?bulbo?. Na forma ulceroglandular da infecção, o organismo não seespalha além dos gânglios linfáticos regionais. Se o inóculo é suficientementegrande ou as defesas do hospedeiro são inadequadas, ocorre bacteremia, comdisseminação para células fagocíticas do sistema retículo-endotelial.

Atularemia pulmonar pode resultar da inalação de aerossóis de partículaspequenas contendo F. tularensis ou desua disseminação hematogênica. Pequenas áreas de pneumonite localizada são maiscomumente vistas, embora os achados radiográficos do tórax sejam inespecíficos;já a consolidação lobar ou a formação de abscesso são raras. A tularemiaoculodental ocorre quando a conjuntiva é infectada pelo contato com o materialde uma úlcera ou dedo contaminado. A tularemia tifoide segue a disseminaçãosistêmica de F. tularensis daorofaringe e provavelmente do trato gastrintestinal quando um grande inóculo éingerido.

 

Achados Clínicos

 

O períodode incubação dura de 3 a 5 dias, mas pode variar de 1 a 21 dias. A tularemia temseis apresentações clínicas, os níveis se diferenciam dependendo se a doençaestá localizada no local de entrada e em seus linfonodos regionais. As formasulceroglandular, glandular, oculoglandular e orofaríngea, são menos invasivasjá as formas tifoidais e pulmonares são mais invasivas e generalizadas.

Na maiorparte dos casos, a tularemia tem apresentação abrupta, com quadro de febre,calafrios, cefaleia, mal-estar e anorexia. Outros sintomas importantes incluemtosse, mialgias, desconforto torácico, vômitos, dor abdominal e tonturas. Podeocorrer dissociação pulso-temperatura, como na febre tifoide, na febre amarelae na dengue. A febre pode durar vários dias e remitir e recidivar algumas vezesdurante a evolução. Sem tratamento, a febre pode durar mais de um mês, e opaciente evolui com quadro de fraqueza, perda de peso e linfadenopatia, quepode durar vários meses. Essas manifestações sistêmicas podem ocorrer em todasas formas da doença.

A forma ulceroglandularrepresenta aproximadamente 80% dos casos de tularemia. A queixa inicial é geralmenteo aparecimento de uma lesão cutânea em uma extremidade no local da inoculaçãoprimária, que começa como uma pápula eritematosa em região de drenagem delinfonodos e ulcera 2 a 3 dias depois, podendo cursar com necrose. A úlcerademora a cicatrizar e, muitas vezes, ainda está presente quando alinfadenopatia regional subsequente e a febre se desenvolvem. A distribuição daadenopatia regional reflete o principal local de entrada; pacientes comtularemia transmitida por carrapatos geralmente apresentam adenopatia inguinalou femoral, enquanto aqueles que adquirem tularemia associada a coelhosapresentam envolvimento nodal axilar ou epitroclear. Linfadenopatiageneralizada também pode ser vista. Sem tratamento, o quadro linfonodal podedurar várias semanas. Ocasionalmente, os linfonodos supuram e drenam espontaneamente.

A forma glandularé a segunda mais comum. É caracterizada pelo desenvolvimento de linfadenopatia(geralmente cervical) sem úlcera ou lesão cutânea associada, que pode terflutuação e, se não tratada, durar mais de quatro semanas. Representa cerca de20% dos casos em adultos, mas pode corresponder a mais de 40% dos casos emcrianças.

A tularemiaoculoglandular é vista em menos de 2% dos casos, nos quais o microrganismo tementrada via conjuntiva por aerossóis ou mãos contaminadas. É caracterizada porconjuntivite unilateral, com adenopatia regional envolvendo linfonodospré-auriculares. Os pacientes apresentam edema palpebral significativo,quemose, lacrimejamento e injeção conjuntival. Pode, ainda, cursar com glaucomaagudo.

A tularemiaorofaríngea é uma variante da forma ulceroglandular e se manifesta comofaringite exsudativa grave, com linfadenite cervical associada. Os pacientescursam com febre acentuada, e pode ocorrer a formação de abscessosorofaríngeos.

A tularemiatifoidal é uma forma sistêmica da doença na qual nenhum local óbvio de entradapode ser encontrado e não cursa com linfadenopatia; é a forma mais atípica deapresentação da tularemia, ocorrendo em aproximadamente 10% dos casos. Somente10 a 50 microrganismos são necessários para induzir a doença; o tempo deincubação é de 2 a 10 dias. Sintomas e sinais podem incluir febre, calafrios, constipaçãoou diarreia, dor abdominal e perda de peso. Ao exame físico, podem-sedemonstrar desidratação e hipotensão, e, em fases tardias, podem ocorrerhepatomegalia e esplenomegalia. Uma taxa de mortalidade de 30 a 60% estáassociada à tularemia tifoide não tratada, a qual pode cursar, ainda, comenvolvimento pleuropulmonar.

A tularemiapulmonar apresenta sintomas semelhantes aos de outras pneumonias bacterianas,como febre e calafrios, tosse (geralmente não produtiva), dor retroesternal,dispneia, mal-estar. Pode resultar da inalação direta de organismos em aerossolou da disseminação bacterêmica de outro local e cursa com sintomas sistêmicosrelativamente pronunciados. O eritema nodoso pode cursar na forma pneumônica datularemia. Esta é a forma mais grave da doença. Complicações incomuns datularemia incluem pericardite, meningite, endocardite, peritonite, apendicite,perisplenite e osteomielite. A síndrome de Guillain-Barré associada à tularemiatambém foi relatada.

Atularemia é uma das doenças mais amplamente estudadas em relação à guerrabiológica potencial. Os Estados Unidos desenvolveram uma forma aerossolizada nadécada de 1950, e os japoneses supostamente contaminaram os prisioneiros com adoença na década de 1930. A tularemia foi removida da lista norte-amerciana dedoenças de notificação obrigatória em 1995, mas depois foi reintegrada em vistada maior ameaça às armas biológicas. É classificada pelo Centers for DiseaseControl and Prevention (CDC) como uma das seis doenças biológicas críticas dacategoria A.8. Uma forma aerossolizada da bactéria seria o mecanismo de entregamais provável usado na guerra biológica. Com a liberação de partículas emaerossol, a doença se manifestaria clinicamente como febre aguda, pneumoniaprogressiva, pleurite e linfadenopatia hilar, iniciando o quadro tãoprecocemente quanto 3 a 5 dias após o contato.

A taxa demortalidade para tularemia não tratada em geral varia de 5 a 30%, mas a taxapara a forma pulmonar pode chegar a 60%. Com tratamento antibiótico apropriado,a morte é rara (taxa de mortalidade < 1%).

 

Exames Complementares e Diagnóstico

 

Odiagnóstico de tularemia é baseado principalmente em achados clínicos econfirmado por testes sorológicos. Os títulos de anticorpos começam a aumentaraproximadamente 7 a 10 dias após a exposição e atingem o pico em 3 a 4 semanas.Em um paciente com apresentação clínica sugerindo tularemia, um título deanticorpo de 1:160 ou superior em uma única amostra é diagnóstico. A evidênciaconfirmatória é fornecida por aumento de quatro vezes ou mais no título em umasegunda amostra obtida duas semanas depois. Infelizmente, os títulos de IgG eIgM podem continuar altos por até 10 anos, e a imunidade mediada por célulaspode ser mantida por até 25 anos. O teste rápido de PCR está disponível, e aanálise no local de atendimento, utilizando uma abordagem imunocromatográfica,mostrou-se útil no teste de fontes de água.

Quanto àmaioria dos organismos infecciosos, a cultura é o padrão-ouro para odiagnóstico; no entanto, a aspiração de linfonodos afetados para a cultura nãoé recomendada rotineiramente devido ao risco associado ao pessoal dolaboratório. Se houver suspeita de tularemia, o laboratório deve ser alertadopara que as precauções apropriadas possam ser tomadas no manuseio da amostra eo meio de cultura enriquecido possa ser usado.

 

Manejo

 

Oisolamento de pacientes com tularemia não é necessário. A estreptomicina é adroga de escolha para o tratamento de todas as formas de tularemia, mas nãoestá amplamente disponível. Quando administrada por via intramuscular em umadose de 30 a 40 mg/kg/dia, a estreptomicina geralmente produz melhorasintomática e resolução da febre em 1 a 2 dias. Após o terceiro dia detratamento, metade da dose é administrada por um período total de 7 a 14 dias.Com esse regime, recidivas são incomuns.

Agentamicina é eficaz no tratamento, especialmente em crianças. A dose é de 5 mg/kg/diapor 10 a 14 dias e é mais facilmente disponível. Tetraciclina e cloranfenicoltambém são eficazes. No entanto, o risco de recidiva é maior do que o associadoaos aminoglicosídeos. Imipenem-cilastatina, um antibiótico sem ação nefrotóxica,tem sido utilizado com sucesso no tratamento da tularemia pulmonar.

Aceftriaxona não é eficaz para infecções por F.tularensis. A profilaxia para possível exposição indica o uso de doxiciclina,100 mg, por 14 dias. A profilaxia é recomendada para um grande ataquebiológico. Úlceras e linfonodos sensíveis geralmente desaparecem dentro de 7 a10 dias. Os linfonodos aumentados ocasionalmente desenvolvem-se em bubõesestéreis flutuantes, exigindo incisão e drenagem após a conclusão do curso de antibióticos.

Acapacidade única da F. tularensis deatenuar as respostas inflamatórias do hospedeiro vem surgindo como base parapesquisas que investigam o uso de agentes imunomoduladores ou anticorpos paratratamento adjuvante. Ainda não há aprovação da vacina contra tularemia.

 

Bibliografia

 

1-BolgianoEB, Sexton J. Tickborne illness in Rosen?s Emergency Medicine 2018.

2-Penn RL. tularemia. Mandell Infectious Diseases 8E2015.

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