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Linfangioleiomiomatose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/08/2020

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Alinfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença neoplásica rara e multissistêmica queafeta primariamente o pulmão. Apresenta associação importante com a esclerosetuberosa (ET), ocorre praticamente apenas no sexo feminino e cursa com destruiçãocística do pulmão e insuficiência respiratória progressiva.

A LAM foirelatada pela primeira vez em um paciente com ET que apresentou pneumotóraxespontâneo bilateral em 1918, e sua primeira descrição na forma esporádica, ouseja, sem ET, ocorreu em 1937. Na década de 1950 até o final da década de 1960,houve apenas relatos de casos isolados ou pequenas séries de casos de pacientescom LAM. Desde o final da década de 1970, séries de caso maiores definirammelhor a história natural, a classificação patológica e a apresentação clínicada LAM. Além disso, nas últimas duas décadas ocorreu importante progresso na compreensãodas bases moleculares e celulares da LAM, bem como no desenvolvimento de umaterapia direcionada.

 

Epidemiologia

 

A LAM éobservada principalmente em pacientes com ET. A LAM associada a ET é umdistúrbio genético autossômico dominante associado ao desenvolvimento dehamartomas e lesões displásicas em vários órgãos, incluindo tubérculoscorticais, astrocitomas de células gigantes e nódulos subependimários no sistemanervoso central, angiolipomas, máculas acinzentadas na pele e cistos renais. Quandopacientes com ET apresentam alterações pulmonares císticas, estas são, namaioria das vezes, causadas por LAM. A LAM sintomática ocorre praticamente sóem mulheres.

A ET é umadoença rara, ocorrendo 1 caso a cada 5.000 a 10.000 nascimentos, e um estudomostrou que a prevalência de LAM nesses pacientes é de 26 a 50%. A LAMesporádica, por sua vez, tem prevalência de 8 casos a cada milhão de pessoas. Adoença ainda é descrita em homens com ET, mas é ainda mais rara. Apesar de suararidade tornar difícil estabelecer relações epidemiológicas, a LAM pareceocorrer mais nas populações branca e asiática.

Aproximadamentedois terços dos novos casos de LAM surgem de mutações, que ocorrem durante aembriogênese principalmente do gene TSC2. Mutações genéticas que resultam naausência ou na disfunção da tuberina ou da hamartina, como as observadas empacientes com ET e LAM, acabam causando ativação constitutiva (fosforilação) deS6 e eIF4E, duas proteínas envolvidas na regulação da tradução de proteínas,bem como da Rhoquinase. O resultado é a estimulação inadequada da síntese proteica,da mobilidade celular e do crescimento celular. Mutações do complexo ET sãoencontradas nas lesões pulmonares e renais de pacientes com LAM esporádica.

A lesão daLAM representa uma proliferação clonal e neoplásica de células de musculaturalisa. Outros locais além do pulmão podem ter proliferação de células musculares,e aproximadamente 30% dos pacientes com LAM têm linfadenopatia axial abdominalou torácica. Em alguns casos, a LAM é restrita ao retroperitônio, ao abdome ou àpelve e está associada a parênquima pulmonar normal ou apenas a poucos cistospulmonares. A indução da linfangiogênese parece desempenhar um papel importantenesse processo.

Drogas quecontêm estrogênio têm sido implicadas no agravamento da LAM. O estrogênioregula a transcrição de muitos genes, e existem evidências de que ele podemodular a sinalização celular, acelerando o processo de proliferação. Adestruição cística do parênquima pulmonar causa declínio progressivo da funçãopulmonar em pacientes com LAM.

 

Achados Clínicos

 

A LAM temsua apresentação inicial em mulheres entre 20 e 30 anos, portanto em idadereprodutiva. Embora diagnósticos de LAM tenham sido relatados em pacientes commenos de 12 anos, casos documentados antes da menarca são raros. Vários relatosna literatura descrevem mulheres nas quais o diagnóstico foi feito após amenopausa e na nona década de vida.

Ossintomas geralmente são inespecíficos, envolvendo principalmente o sistemarespiratório, e o diagnóstico é tardio, com intervalo médio de 5 a 6 anos entreo início dos sintomas e o diagnóstico.

Fadiga edispneia, que ocorrem principalmente ao esforço, são relatadas na apresentaçãoem 50 a 70% dos pacientes; pneumotórax espontâneo na apresentação inicialocorre em 30 a 45% dos casos. Durante o curso da doença, dispneia ocorre em 87%dos pacientes, e pneumotórax, em 68%. O pneumotórax precede o diagnóstico deLAM em muitos casos, podendo ocorrer em mais de 80% dos pacientes, alguns delescom dois ou mais episódios antes do diagnóstico. Em pacientes com LAM queapresentam pneumotórax, a probabilidade de recorrência ipsilateral oucontralateral é superior a 70%.

Dortorácica e tosse, por sua vez, ocorrem em menos de 15% dos indivíduos.Hemoptise é relatada em 5% dos pacientes e quase nunca é maciça. A chamadaquiloptise ocorre em 5 a 10% dos casos. Efusões pleurais ocorrem em 10 a 30%dos casos, quase sempre na forma de quilotórax, e são tipicamente unilateraisou ocorrem no hemitórax direito, associadas a proliferação linfática. Algunspacientes podem apresentar broncoespasmo, mas, diferentemente do que ocorre emoutras doenças pulmonares intersticiais, os estertores crepitantes não costumamaparecer, exceto na presença de congestão linfática.

Hipertensãopulmonar ocorre em 5 a 10% dos casos, e achados de cor pulmonale sãoincomuns, exceto em fase avançada de doença. Achados não pulmonares incluem osangiomiolipomas, que são massas benignas contendo vasos sanguíneos elinfáticos, músculo liso e gordura, os quais podem aparecer em qualquer local,mas sobretudo nos rins, ocorrendo em 30% dos casos esporádicos de LAM e em 80%dos casos associados a ET. Os angiomiolipomas podem apresentar hemorragiaespontânea e, nesse caso, evoluem com dor intensa, hipotensão aguda e/ouanemia, ocasionalmente em associação com colapso circulatório. Cistos renaistambém podem ocorrer. Os harmatomas são outra neoplasia benigna associada comLAM e podem ocorrer no tórax e no abdome.

Oslinfangioleiomiomas são massas benignas compostas de músculo liso eproliferação endotelial de vasos linfáticos e linfonodos no mediastino, no retroperitônioe no pulmão, que ocorrem em 15 a 20% dos pacientes com LAM. Na maioria dasvezes são assintomáticos, mas podem causar dor abdominal e náuseas. Pacientescom LAM também apresentam maior incidência de meningiomas.

Linfadenopatiaé mais comum em casos de LAM esporádicos, ocorrendo em 25 a 75% dos pacientes,envolvendo principalmente o retroperitônio e a região pélvica; em menorfrequência, pode haver envolvimento mediastinal. Lesões proliferativas em úteroe ovários são descritas, e complicações como hemorragia uterina e até necroseovariana já foram relatadas.

Oaparecimento de fístulas no intestino pode resultar em enteropatia perdedora deproteínas e é uma complicação descrita em alguns casos da doença.

Ocorreramrelatos de casos de exacerbação da LAM associada ao uso de pílulasanticoncepcionais ou durante a gravidez. O efeito da gravidez ou do uso exógenode estrogênio na LAM não foi estudado sistematicamente.

 

Exames Complementares

 

Os examesde imagem são os principais exames complementares nesses pacientes. Aradiografia de tórax pode parecer relativamente normal, mesmo no final dadoença, ou pode apenas demonstrar hiperinsuflação. À medida que a doençaprogride, a radiografia de tórax frequentemente demonstra opacidadesreticulonodulares difusas, bilaterais e simétricas, cistos, bolhas ou faveolamentoou fibrose pulmonar. Derrame pleural e pneumotórax podem estar presentes. Apreservação dos volumes pulmonares na presença de alterações intersticiaisaumentadas é uma característica radiográfica da LAM que ajuda a distingui-la damaioria das outras doenças pulmonares intersticiais.

Atomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax é muito maissensível que a radiografia de tórax na detecção da doença do parênquima císticoe quase sempre é anormal no momento do diagnóstico, mesmo quando as avaliaçõesda radiografia de tórax e da função pulmonar são normais.

A TCtípica mostra cistos difusos, redondos, bilaterais e de paredes finas, detamanhos variados, de 1 a 45 mm de diâmetro. O número de cistos varia, na LAM,de poucos até a substituição quase completa do tecido pulmonar normal, e elessão mais frequentes na forma esporádica da doença.

Outras característicasincluem opacidades lineares (29%), linfadenopatia hilar ou mediastinal (9%),pneumotórax e dilatação do ducto torácico. As opacidades em vidro fosco (12%)sugerem a presença de edema intersticial devido à congestão linfática.

Acintilografia de ventilação-perfusão é anormal em mais de 90% dos casos. Aslesões da LAM normalmente não apresentam aumento da captação de 18-fluorodeoxiglicosena tomografia de emissão de pósitrons. ??

Anormalidadesna imagem abdominal incluem os angiomiolipomas renais diagnosticados pelaslesões com densidade de gordura renal, sendo o achado patognomônico. Oslinfangiomas renais estão presentes em mais de 50% dos pacientes. Ascite ocorreem 10% dos pacientes com LAM. Linfomiomas abdominais, geralmente contendocomponentes císticos e sólidos, foram observados em 20% dos pacientes com LAM.

Anormalidadesdo sistema nervoso central, como tubérculos corticais ou subependimários eastrocitomas, são comuns em pacientes com LAM associada a ET.

A prova defunção pulmonar em pacientes com LAM pode ser normal ou revelar padrõesobstrutivos, restritivos ou mistos. Um estudo revelou alterações obstrutivas emcerca de 57% dos pacientes e resultados normais em 34%. Alterações restritivasocorreram em 11% dos casos. A alteração mais precoce na prova de funçãopulmonar é a redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO),que ocorre em 80 a 97% dos pacientes. A redução na DLCO e o aumento no volumeresidual são geralmente considerados as manifestações fisiológicas maisprecoces da LAM.

Aprogressão da doença geralmente é acompanhada de um defeito ventilatórioobstrutivo progressivo, e o declínio no VEF1 é o parâmetro mais comumente usadopara monitorar a progressão da doença. Embora a hipertensão pulmonar em repousopareça incomum na LAM, a pressão arterial pulmonar geralmente aumenta combaixos níveis de exercício, relacionados, em parte, à hipoxemia.

Laboratorialmente,pode ocorrer aumento no fator endotelial de crescimento VEGF-D, sendo valoresséricos maiores que 800 pg/ml diagnósticos; infelizmente, esse exame é poucodisponível.

Odiagnóstico definitivo da doença é feito mediante a combinação dos achados deexame físico, imagem pulmonar com cistos e exame histopatológico. Namacroscopia, os pulmões de pacientes com LAM são aumentados e com cistosdifusos e espaços aéreos dilatados em até vários centímetros de diâmetro. Oexame microscópico do pulmão revela focos de células musculares lisas noparênquima pulmonar, nas vias aéreas, nos vasos linfáticos e nos vasossanguíneos associados a áreas de alteração cística de paredes finas. As lesõesda LAM geralmente contêm uma abundância de canais linfáticos. Os receptores de estrógenoe progesterona também estão presentes nas lesões da LAM, mas não no tecidopulmonar normal adjacente. As lesões da LAM expressam marcadores linfáticosLYVE-1, PROX1, podoplanina e VEGFR-3.

 

Diagnóstico

 

O diagnósticode LAM costuma ocorrer após a tomografia computadorizada do tórax, geralmenteindicada por uma das seguintes situações:

- dispneiacrônica ao esforço sem outra explicação

-pneumotórax recorrente

- derramepleural quiloso

- cistosincidentais encontrados em exames de tórax, coração ou abdome feitos por outrosmotivos

 

Umdiagnóstico clínico confiável de LAM pode ser estabelecido com base emalterações císticas clássicas na TCAR do pulmão, juntamente com quilotóraxdocumentado por toracocentese ou tomografia computadorizada (TC) com massasrenais contendo gordura consistentes com linfangiolipomas. A dosagem do VEGF-D> 800 pg/ml pode ajudar a confirmar o diagnóstico.

Paraexcluir outras patologias, a dosagem de autoanticorpos para síndrome de Sjögren,como anti-Ro e anti-La, pode ser utilizada, e a dosagem de alfa-1 antitripsina podeser usada para excluir o enfisema causado pela deficiência de antitripsina.

A TC deabdome também pode ser obtida para rastrear linfangiomiomas, miolipomatosesrenais, massas uterinas e ascites quilosas. Em pacientes com ET com alteraçõescísticas pulmonares características, o exame histológico não é necessário, oqual também pode ser dispensado em pacientes com derrame pleural quiloso, angiomiolipomasrenais e alterações císticas pulmonares, principalmente se aumento concomitanteda VEGF-D.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Osdiagnósticos incluem histiocitose das células de Langerhans e enfisemapulmonar. A morfologia dos cistos pode ser útil na diferenciação dessesdistúrbios da LAM. No enfisema, os cistos não apresentam paredes distintas, e,na histiocitose das células de Langerhans, eles têm paredes mais espessas eocupam principalmente campos médio e superior e têm formato irregular. Outrasdoenças pulmonares císticas que podem imitar a LAM e que também devem serconsideradas incluem síndrome de Sjögren, doença de Castleman, bronquiolitefolicular e pneumonite intersticial linfocítica, pneumonia por Pneumocystisjirovecii, síndrome de hiper IgE, pneumonite de hipersensibilidade,amiloidose, linfoma, entre outras condições.

As doençasquilosas que envolvem o tórax, incluindo linfangiomatose, linfangiectasia edisplasia linfática, também podem ser confundidas com LAM, embora normalmentenão produzam alteração cística no pulmão.

 

Tratamento

 

Pacientescom LAM devem ser aconselhados a evitar ou descontinuar o tabagismo, e a vacinaçãocontra influenza e pneumococo é recomendada. Pacientes com hipoxemia com PaO2 <55 mmHg ou SaO2 88% devem ser considerados para oxigenioterapia.

Ospacientes com dispneia significativa podem ser encaminhados para programa dereabilitação pulmonar e devem ser orientados quanto ao risco de pneumotórax emviagens de avião, principalmente se apresentam grandes cistos na TC de tórax.

Exacerbaçõesde LAM têm sido associadas com o uso exógeno de estrógeno, mesmo em formulaçõestópicas; assim, os pacientes devem ser informados sobre esse risco.

Terapiashormonais com base no antagonismo da ação do estrogênio não demonstraram benefício.O entusiasmo pelo uso de progesterona, que se tornou o padrão de atendimentoapós um relato de caso em 1987, também diminuiu. Em um estudo retrospectivo com275 pacientes, a progesterona não retardou o declínio do VEF1. Pacientestratados com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina também nãoapresentaram benefício em estudos. Pode haver benefício com o uso dos agonistashormonais liberadores de gonadotrofinas em pacientes que sofrem de falta de arcíclica recorrente, desconforto cíclico, desconforto no peito ou pneumotóraxdurante a menstruação. Não existe papel para corticosteroides, agentescitotóxicos imunomoduladores ou irradiação ovariana no tratamento da LAM.

A base dotratamento farmacológico da LAM é o uso do sirolimus, que inibe a fosforilaçãode S6 e induz apoptose, necrose e regressão de cistadenomas renais em modelosexperimentais de LAM. O estudo MILES foi um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controladoem mulheres com LAM e VEF1 < 70% previsto. Durante o tratamento de 1 ano, oVEF1 estabilizou-se no sirolimus, enquanto diminuiu 11% no grupo placebo. Adose inicial no estudo foi de 1 mg/dia de sirolimus, com monitoração dos níveisda droga cerca de 24 horas após seu início, com alvo de concentração desirolimus de 5 a 15 ng/ml, a maioria dos pacientes utilizando a dose de 2 mg/dia.A medicação é indicada a pacientes com VEF 1 < 70%. Em pacientes com VEF1> 70%, sugere-se a monitoração ambulatorial com repetição da prova defunção pulmonar em 12 a 18 meses.

Umasegunda linha de tratamento é o uso do everolimus em dose inicial de 2,5 mg,que é aumentada até 10 mg/dia com alvo de manter os níveis da droga entre 5 e 15pg/ml. Em um estudo aberto, o everolimus foi associado com melhora da funçãopulmonar e da tolerância ao exercício. O uso de broncodilatadores deve serconsiderado em pacientes com LAM, pois até 17 a 25% deles têm obstrução defluxo aéreo que responde ao broncodilatador.

Medidaspara pneumotórax devem ser realizadas conforme indicação. O pneumotórax empacientes com LAM tende a recorrer, especialmente após tratamento conservador,como observação, aspiração ou toracostomia simples por tubo. Mais de 65% dospacientes com LAM desenvolvem pneumotórax durante o curso da doença, com médiade 3,5 pneumotórax por paciente ao longo da vida. O risco de desenvolver essaemergência médica parece correlacionar-se com o tamanho dos cistos. Esclerosequímica, abrasão mecânica, talcagem e pleurectomia têm sido eficazes empacientes com LAM. Falhas após a pleurodese são surpreendentemente altas.

Otransplante pulmonar é uma opção, e a sobrevida após 2 anos foi de 58% em umasérie de pacientes, o que é semelhante a outros quadros de doenças pulmonares.

Como ocorreem outras doenças pulmonares obstrutivas, o encaminhamento para transplantepulmonar deve ser considerado quando o VEF1 cai para valores < 30% do valorprevisto.

Osangiomiolipomas renais podem necessitar de embolização ou cauterização paracontrole do sangramento, uma complicação que se pensa ser mais comum quando odiâmetro do tumor excede 4 cm.

 

Rastreamento

 

Asdiretrizes recomendam que em pacientes com ET seja indicada TC de triagem apósos 18 anos. Para pacientes sem sintomas pulmonares, deve-se repetir a triagemaos 30 anos ou a cada 5 a 10 anos. Uma vez detectados os cistos, o ritmo daprogressão deve ser determinado por meio da TCAR a cada 2 a 3 anos, acompanhadapor função pulmonar a cada 12 a 18 meses e testes de caminhada de 6 minutos.

 

Bibliografia

 

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