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Agudização de Doença Hepática Crônica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 26/08/2020

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Pacientes comcirrose descompensada apresentam uma grande heterogeneidade clínica que estáassociada a diferentes prognósticos. Eles devem ser estratificados paradeterminar seu prognóstico e adequar seu manejo. A mortalidade em 2 anos de umpaciente com sangramento de varizes sem outras descompensações, por exemplo, éde cerca de 20%. Ela aumenta para 25% se os pacientes apresentam outro eventocom descompensação que não sangramento e, após um segundo evento dedescompensação, a mortalidade fica entre 50 a 75%.

Adenominação acute on chronic liver failure (ACLF) ou agudização dedoença hepática crônica foi introduzida recentemente para tentar caracterizar asíndrome de descompensação aguda de doença hepática que pode atingir diferentesórgãos e sistemas como disfunção renal, hepática, hematológica, circulatória,respiratória e cerebral, e costuma ocorrer em pacientes mais jovens, tendo mortalidadede 1 mês de 30 a 40%.

A primeiradefinição foi estabelecida por um consenso que definiu a ACLF como ?um insultohepático agudo,? manifestando-se com icterícia (bilirrubina total =5mg/dL) ecoagulopatia (INR =1,5), complicado em 4 semanas por ascite e/ou encefalopatiaem um paciente com doença hepática crônica. A mortalidade em 30 dias apresentacorrelação com o escore Sofa.

Um estudomulticêntrico prospectivo, observacional (Canonic Study), com 1.343 pacientescom cirrose hospitalizados por descompensação aguda de cirrose (grandesascites, encefalopatia hepática, hemorragia gastrintestinal e/ou infecçãobacteriana), demonstrou que o uso de critérios diagnósticos permitiadiferenciar entre a ACLF e uma descompensação aguda de cirrose. Nesse estudo, astaxas de mortalidade em 28 dias e em 90 dias foram maiores entre aqueles comACLF comparados aos casos de descompensação aguda simples (34 e 51% versus5 e 14%, respectivamente).

O grupo americanode estudos de doença hepática avançada (NACSELD) definiu a ACLF pela presençade, pelo menos, duas disfunções extra-hepáticas graves (choque, encefalopatiahepática grau III/IV, necessidade de terapia de substituição renal ou ventilaçãomecânica). Esses critérios são muito mais rigorosos do que os da AssociaçãoEuropeia para o Estudo da Insuficiência Hepática (EASL-CLIF) ou o APASL. A ACLFdefinida pelo critério NACSELD foi associada a uma taxa de mortalidade, em 30dias, de 41% comparado a 7% para pacientes sem ACLF.

No estudo Canonic,as curvas de Kaplan-Meier mostraram uma sobrevida pior em pacientes com ACLFcomparados aos casos de descompensação aguda tradicional. As duas curvasapresentaram diferenças em suas trajetórias precocemente, indicando que aotimização do atendimento inicial desses pacientes poderia modificar oprognóstico da síndrome.

Outroestudo observou que a taxa de resposta da síndrome hepatorrenal ao uso deterlipressina mais albumina foi de 60% para pacientes com ACLF grau 1 (ACLF-1)comparado a 29% para pacientes com ACLF-3. Outro estudo mostrou que, no caso dehepatite alcoólica grave, a taxa de resposta corticosteroide foi de 77% empacientes sem ACLF em comparação com 38% naqueles com ACLF, sugerindo queintervenções terapêuticas possam modificar os desfechos nesses pacientes.

A ACLFpode ocorrer em qualquer momento da evolução do paciente com cirrose e,normalmente, é associada com um processo significativo de inflamação sistêmica.A síndrome ainda é bastante dinâmica, com cerca de 50% dos pacientesapresentando piora em curto período de tempo e 20% dos pacientes com melhorasignificativa também em curto período de tempo.

 

Fatores Precipitantes

 

Entre ospacientes cirróticos que desenvolvem ACLF, o etilismo é a etiologia da cirrose em60%, hepatite C em 13% dos casos e a combinação dos dois em 10% dos casos, eapenas 5% são associados à hepatite B. Os fatores precipitantes são diferentesem diferentes populações e podem ser divididos em hepáticos ou extra-hepáticos.Uma das principais diferenças nas definições do ACLF são a origem do eventoprecipitante. De fato, enquanto a ACLF é definida pelo critério EASL-CLIF eNACSELD inclui insultos hepáticos ou extra-hepáticos (como, por exemplo, infecçãoe sangramento por varizes), já a ACLF definida pela APASL inclui apenasinsultos hepáticos.

Em paísesocidentais, os fatores precipitantes mais comumente identificados são infecçãobacteriana, que representa cerca de 40% dos casos, uso excessivo de álcool nosúltimos 3 meses, que representa de 20 a 25% dos casos e hemorragiagastrintestinal, que representa 15 a 20% dos casos e, em 13 a 30% dos casos, hámais de um evento precipitante.

Na Ásia, porsua vez, os fatores mais frequentes incluem infecção pelo vírus da hepatite B(HBV) e, menos frequentemente, infecções pelos vírus A e E. Em outro estudo, oconsumo de álcool nas últimas 4 semanas foi fator precipitante de quase 50% doseventos hepáticos, enquanto a reativação do HBV foi o fator em apenas 15%. Curiosamente,em 44% dos pacientes do estudo Canonic, o desenvolvimento da ACLF não foi precedidopor um fator precipitante identificável.

Afisiopatologia da ACLF ainda não está clara. No entanto, existe algumaevidência sobre o papel da inflamação sistêmica nesses pacientes com aumentossignificativos de PCR e leucócitos polimorfonucleares nos pacientes com ACLF,em comparação com pacientes com descompensação sem ACLF, e os valores sãomaiores conforme a extensão de acometimento de diferentes órgãos.

Se essesachados ocorrem devido a uma resposta autoimune aumentada e se existe um papelpara agentes anti-inflamatórios nessa situação, ainda não é definido. Pesquisasfuturas também são necessárias para elucidar os mecanismos de inflamaçãoexcessiva em resposta a eventos precipitantes e sua relação com odesenvolvimento de ACLF.

Emcomparação com pacientes com descompensação sem ACLF, os pacientes com ACLF apresentamcaracterísticas de disfunção circulatória sistêmica, níveis plasmáticoselevados de renina e copeptina e inflamação sistêmica demonstrada por aumentodos níveis de citocinas; em pacientes com ACLF, essas elevações são mais pronunciadas.Estudos sugerem, ainda, que a amplificação da inflamação sistêmica podedesencadear a ACLF.

 

Escores Prognósticos

 

Osdesfechos em pacientes cirróticos com descompensação aguda e ACLF diferem drasticamenteem análises de curto e médio prazo. O escore CLIF-C AD foi desenvolvido combase nas variáveis associadas com mortalidade a médio prazo (idade, sódiosérico, leucócitos, creatinina sérica e INR).

Umapontuação CLIF-C AD igual ou inferior a 45 previu uma taxa de mortalidade de 90dias muito baixa (2%), e uma pontuação de 60 ou superior foi associada à taxade mortalidade em 90 dias de 31%. Essa pontuação foi validada externamente eparece ser útil para discriminar pacientes com descompensação aguda que podem receberalta precoce ou que necessitem de observação hospitalar.

Com baseno estudo Canonic, uma pontuação específica (CLIF-C ACLF] pode prever oprognóstico. O grau inicial de ACLF é definido de acordo com o número dedisfunções de órgãos. As taxas de mortalidade em 30 e 90 dias foram de 22 e 41%para ACLF-1; de 32 e 52% para ACLF-2; e 77 e 79% para ACLF-3, respectivamente,com esse escore sendo dinâmico com melhora ou piora do prognóstico com aevolução dos parâmetros. No estudo Canonic, a maioria dos pacientes com ACLF(81%) atingiu o pior escore entre o 3º e 7º dia após o diagnóstico.

Uma formasimplificada do escore CLIF-Sofa foi desenvolvida: a pontuação CLIF-C OF, que éformulada por pontuação de cada sistema de órgãos usando um intervalo de 3pontos. Finalmente, um escore, denominado de CLIF-C ACLF, que incorpora oescore CLIF-C OF, idade e contagem de leucócitos, foi projetado com os dados Canonice validados de forma independente em uma coorte de pacientes cirróticosgravemente doentes. O escore CLIF-C ACLF previu melhor a gravidade dospacientes.

A fórmulapara o cálculo do CLIF-C é a seguinte:

10 x (0,33 x CLIF-C número de insuficiências orgânicas 0,04 xidade 0,63 x [contagem de leucócitos] -2.

O cálculo do escore pela dificuldade matemática pode ser realizado pormeio de alguns sites, como o www.efclif.com, e pode predizer mortalidade em 1 mês e em 3 meses. Ospacientes podem, ainda, ser estratificados de forma mais simples em:

1. Pacientes sem ACLF: precisa deuma das três condições a seguir:

·              Paciente semdisfunções orgânicas

·              Uma disfunção orgânica(fígado, coagulação, circulação ou respiratória) sem encefalopatia hepática ecreatinina <1,5mg/dL

·              Disfunção cerebral comcreatinina <1,5mg/dL

 

2. ACLF grau 1:

·              Disfunção renal isolada comcreatinina >2mg/dL

·              Disfunção orgânica (fígado,coagulação, circulação ou respiratória) sem encefalopatia hepática grau I-II oucreatinina <1,5mg/dL

·              Encefalopatia hepática, grauIII-IV, com creatinina entre 1,5 a 1,9mg/dL

 

3. ACLF grau 2:

·              2 ou mais falhas orgânicas

 

4. ACLF grau 3:

·              3 ou mais falhas orgânicas

 

Por causados desfechos muito ruins associados com formas graves de ACLF e recursoslimitados, um assunto em debate é a possível futilidade do manejo intensivo. Noestudo Canonic, os pacientes com ACLF-3 inicial e =4 disfunções de órgãos ou umACLF CLIF-C >64 em 3 a 7 dias após o diagnóstico de ACLF foram associadoscom futilidade dos esforços clínicos com mortalidade em 90 dias de 100%.

Nosubgrupo de pacientes com nível de bilirrubina >22mg/dL, encefalopatiahepática grau 3 ou 4, INR >2,5 com nível de creatinina >1mg/dL, oulactato >1,5mmol/L no início e persistentemente alterado no dia 4 ou pH <7,25foram associados à alta mortalidade. Pode-se, ainda, utilizar o escore Sofa paradeterminar a insuficiência de órgãos nesses pacientes. Estudos demonstram que oescore Sofa apresenta uma capacidade de predição de eventos adversos similaresao CLIF-C OF.

 

Manejo

 

O manejo éfeito com base no tratamento do fator precipitante como infecções ousangramento gastrintestinal. Embora falte evidências, é possível que aidentificação precoce dos fatores precipitantes e sua correção sejam deimportância significativa no manejo desses pacientes.

Não há evidênciapara justificar estratégias alternativas para o manejo de disfunção de órgãosem pacientes com cirrose em comparação com ACLF (objetivos de ressuscitação,reposição volêmica, norepinefrina, ventilação protetora pulmonar com baixovolume corrente). Quando uma lesão renal aguda ocorre, suspeita-se de síndromehepatorrenal, e o uso de vasoconstritores (como a terlipressina e o octreotide)associados à albumina intravenosa é recomendado conforme as recomendações paramanejo da síndrome hepatorrenal.

A terapiade substituição renal contínua (CRRT) é, frequentemente, a modalidade preferidacom hemodiálise intermitente em pacientes com cirrose gravemente doentes. A insuficiênciaadrenal relativa, nesses pacientes, foi demonstrada com teste da cortrosina comalterações em cerca de 30% dos pacientes com cirrose descompensada (30%) e em70% dos casos de choque séptico associado.

Em umestudo não randomizado controlado com pacientes cirróticos em choque séptico,infusão intravenosa de hidrocortisona (50mg, de 6 em 6h) no caso deinsuficiência adrenal relativa, melhorou a sobrevida em comparação com dadoshistóricos da mesma unidade. Pode ocorrer deterioração clínica apesar dasmedidas de suporte, sendo associada com péssimo prognóstico.

Otransplante hepático poderia ser uma opção nesses pacientes, pois há resultadosimpressionantes relatados em centros especializados asiáticos. No entanto, nospaíses ocidentais, a opção é usada com parcimônia por causa de complicações gravese potencialmente fatais que ocorrem nesses pacientes.

Alémdisso, a necessidade de se realizar o transplante hepático de urgência reduz otempo para avaliação clínica adequada do doador. Em pacientes com ACLF-3, otransplante foi associado à sobrevida de 75% em 1 ano. Deve-se lembrar que nemtodos os pacientes com ACLF são candidatos ao transplante hepático devido a circunstânciascomo a idade, etilismo ativo, entre outras comorbidades associadas.

O escoreMELD, apesar de ser um bom preditor de desfechos em pacientes submetidos atransplante hepático, não é considerado na pontuação disfunção cerebral,circulatória e pulmonar. Dessa forma, tem-se uma baixa pontuação para pacientescom ACLF que não condizem com seu prognóstico nos estudos específicos. Osescores específicos para ACLF são mais precisos para previsão de resultados acurto prazo do que o escore MELD.

Areversibilidade da insuficiência de órgãos extra-hepáticos após o transplantehepático é essencial para um bom desfecho após o transplante. Deve-se, ainda,tentar definir o tempo ideal para indicação do transplante hepático. No estudo Canonic,o fígado transplantado teve sobrevida de 90% em 1 ano em pacientes comresolução da ACLF, de 75% para aqueles que ainda tinham ACLF no momento do transplante.

Ospacientes com ACLF e deterioração clínica, no entanto, podem ter no transplantehepático uma última opção terapêutica; deve-se, ainda, lembrar que os limitesque definem quando um paciente deve ser considerado doente demais para recebero transplante e o tratamento é considerado fútil são, em grande parte, desconhecidos.

A insuficiênciahepática está associada ao aumento de várias substâncias endógenas (comobilirrubina, amônia, produtos de degradação de proteínas, lactato, glutamina, ácidosgraxos livres endógenos, benzodiazepínicos e citocinas pró-inflamatórias) quepioram a perda da função hepática e disfunção de órgãos. Dessa forma, o uso dedispositivos de desintoxicação que tentam remover essas substâncias tóxicasseria uma opção nesses casos.

A CRRT écapaz de remover substâncias tóxicas da circulação, mas sua eficácia é baixaporque a maioria das substâncias tóxicas é ligada a proteínas ou tem alto pesomolecular. Em alguns estudos, em pacientes com disfunção hepática aguda oucrônica, o uso de sistemas extracorpóreos de suporte hepático com técnicas dediálise mostrou uma redução significativa nos níveis de amônia sérica. Adiálise com albumina, apesar de muito utilizada, não conseguiu demonstrar um clarobenefício de sobrevida em pacientes com ACLF. A plasmaférese em pacientes comHBV é uma opção para melhora transitória.

A administraçãosubcutânea do fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) (5g/kg) mostrouresultados promissores em termos de curto prazo de benefícios de sobrevida emdois pequenos estudos com melhora da função hepática e os escores Sofa epreveniu a ocorrência de síndrome hepatorrenal, encefalopatia hepática e sepse.

Osmecanismos sugeridos da ação do G-CSF na ACLF são a mobilização de células-troncoda medula e/ou proliferação hepática de células progenitoras. O uso de G-CSFpermanece experimental, e esses resultados devem ser confirmados em outrosestudos.

Otransplante de microbiota fecal pode ser um fator contribuinte para a ACLF, umpequeno estudo piloto sobre doadores saudáveis para transplante de microbiotafecal em oito pacientes com hepatite alcoólica aguda, que eram inelegíveis paracorticosteroides, mostrou uma melhora nos parâmetros hepáticos e uma taxa de sobrevivênciamelhor (de 1 ano) em comparação com controles.

 

Bibliografia

 

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