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Síndrome Nefrótica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 06/10/2020

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As doençasglomerulares podem apresentar três padrões principais:

-Síndromenefrítica: caracterizada por hematúria, edema e hipertensão. Os pacientes costumamapresentar proteinúria, mas geralmente em baixos níveis.

-Síndromenefrótica: caracterizada por proteinúria, hipoalbuminemia e edema; também écaracteristicamente presente dislipidemia e lipidúria.

-Padrão desíndrome nefrítica grave: nesse caso, além das alterações nefríticas, ocorreproteinúria significativa, eventualmente em níveis nefróticos, e perda defunção renal.

 

A síndromenefrótica tem sido historicamente considerada como incluindo cinco achadosclínicos ou bioquímicos principais:

1.Proteinúria geralmente > 3.500 mg/dia, albumina 3.000 mg/dia ou relação dealbumina/creatinina na urina > 3.000 mg de proteína/g de creatinina.Tradicionalmente, o ponto de corte é de 3,5 g (3.500 mg) em 24 horas, mas algunsautores têm proposto usar um ponto de corte menor.

2.Hipoalbuminemia (albumina < 3,0 g/dL).

3. Edema.

4.Hiperlipidemia.

5.Lipidúria (identificada pela presença de cilindros lipoides no exame de urina).

 

Noentanto, formas mais leves e anteriores de muitos distúrbios clínicos que podemgerar a síndrome nefrótica completa podem produzir graus mais baixos dealbuminúria, na faixa de 30 a 3.500 mg/dia, com ou sem os outros achadostípicos da síndrome nefrótica. Além disso, o espectro completo da síndromenefrótica pode não se desenvolver em alguns pacientes, apesar da albuminúria dealto grau.

 

Fisiopatologia

 

Aprincipal anormalidade subjacente responsável por todas as característicasclínicas da síndrome nefrótica é o aumento da permeabilidade dos capilaresglomerulares, com aumento da filtração de macromoléculas pela membrana capilarglomerular. Diferencial de potenciais elétricos pelo fluxo transglomerularmodula esse processo. Lesões e podócitos parecem ser responsáveis por essas alterações,e depleções e alterações dessas estruturas são comuns na avaliação histológica dospacientes.

Ahipoalbuminemia é significativa nesses pacientes e comparativamente maior doque a proteinúria observada em pacientes em diálise peritoneal, que têm perdasignificativa de proteínas pelo dialisado peritoneal. Assim, outras formas deconsumo de proteínas podem ser responsáveis pela hipoalbuminemia de pacientescom síndrome nefrótica, como a catabolização da albumina por células tubularesrenais.

Com aperda de proteínas, o fígado aumenta a síntese delas, elevando, assim, asíntese de lipoproteínas, com hipercolesterolemia resultante.

 

Etiologia

 

A síndromenefrótica pode ocorrer como uma condição idiopática e isolada ou pode ser umdistúrbio hereditário ou uma complicação de uma doença sistêmica subjacente ou distúrbioalérgico ou imunológico. É sempre imperativo identificar qualquer causa subjacente,quando existe. Isso é conseguido por meio da história e do exame físico,estudos de laboratório e realização de testes mais específicos sugeridos pelosachados iniciais.

Estudosmostram que cerca de 30% dos pacientes com síndrome nefrótica têm uma causasistêmica, como diabetes melito, amiloidose ou lúpus eritematoso sistêmico (LES).Entre as causas primárias, destacam-se a glomerulonefrite membranosa, a doençade lesões mínimas e glomeruloesclerose segmentar focal (GESF).

Um estudocom 2.000 pacientes submetidos a biópsia renal encontrou a glomerulonefritemembranosa como causa em 24% dos casos, doença de lesões mínimas em 16% doscasos, LES em 14% dos casos, GESF em 12% dos casos e amiloidose representando4% dos casos.

Aglomerulonefrite membranosa pode ter as seguintes etiologias secundárias:

-infecções(p. ex., hepatites B e C, malária e sífilis);

-neoplasiassólidas;

-doençasimunes sistêmicas (LES);

-medicamentos(p. ex., ouro e penicilamina).

 

Por suavez, a glomerulonefrite por lesões mínimas pode ser secundária a:

-atopia e picadas de insetos;

-neoplasias malignas, em particularlinfomas;

-infecções como mononucleose e vírusda imunodeficiência adquirida (HIV);

-exposição a chumbo e mercúrio.

 

Em 5% dos casos, a glomerulonefritemembranoproliferativa pode cursar com síndrome nefrótica. A glomeruloesclerosesegmentar focal pode também cursar eventualmente com síndrome nefrótica. Anefropatia por IgA, embora com maior frequência evolua com quadro de hematúriaou proteinúria não nefrótica, pode cursar eventualmente com síndrome nefrótica.

 

Avaliação

 

A históriado paciente geralmente ajuda a elucidar a causa da síndrome nefrótica. A doençasistêmica subjacente mais comum que causa a síndrome nefrótica é o diabetes melito.Outras glomerulopatias não diabéticas também podem ocorrer em pacientes comdiabetes. Em geral, uma história atípica e achados físicos e laboratoriaissugerem que outra causa para a síndrome nefrótica pode existir em pacientes comdiabetes melito.

A históriapode apontar para outros distúrbios que podem gerar síndrome nefrótica. Estesincluem LES e as várias formas de amiloidose sistêmica. As causas infecciosasda síndrome nefrótica incluem hepatite viral, infecção pelo HIV, parvovírus,infecção por micoplasma e sífilis, além de doenças parasitárias como malária,esquistossomose, filariose e toxoplasmose, que devem ser pesquisadas por meio dehistória, exame físico e exames sorológicos. Muitos medicamentos podem causar asíndrome; assim, deve-se obter uma lista completa de medicamentos e drogasilícitas. Drogas e classes de drogas que foram ligadas à síndrome nefróticaincluem AINEs, penicilamina, antibióticos e, muito mais raramente, inibidoresda enzima de conversão da angiotensina (IECAs), tamoxifeno e lítio.

A síndromenefrótica paraneoplásica pode ser a queixa de uma variedade de tumores malignossólidos, linfomas e leucemias ou pode se desenvolver durante o tratamento, às vezescomo uma complicação dos medicamentos de tratamento. Recentemente, o uso dedrogas direcionadas ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou seureceptor (VEGFR) aumentou acentuadamente a proteinúria de pacientes oncológicos.Esses medicamentos costumam produzir proteinúria e hipertensão. Menoscomumente, eles geram síndrome nefrótica.

Raramente,a síndrome nefrótica pode ser uma característica proeminente em pacientes comsíndrome de Alport e síndrome da unha-patela.

 

Manifestações Clínicas

 

O edema ea proteinúria são as principais manifestações da síndrome nefrótica, comacúmulo de fluido intersticial em áreas gravidade dependentes. Odesenvolvimento de hipoalbuminemia reduz a pressão oncótica dentro doscapilares, o que favorece a translocação líquida para os espaços intersticiais.À medida que isso ocorre, o volume intravascular e a queda de pressão arterialacionam o sistema nervoso simpático, ativam o eixo renina- angiotensina-aldosterona,elevam os níveis de vasopressina e modulam muitos outros sistemas de controleque atuam em conjunto para promover a retenção líquida de sal e água renal. Aformação de edema em muitos, talvez na maioria, dos pacientes nefróticos nãopode ser totalmente explicada por mecanismos de underfilling. Embora aspressões oncóticas intravasculares reduzidas certamente existam em pacientesnefróticos, o gradiente hidrostático líquido para o movimento da água atravésdos leitos capilares também é influenciado pela pressão oncótica intersticial,e isso em geral cai paralelamente às reduções na pressão oncótica plasmática.

Consequentemente,o gradiente de pressão hidrostática líquida do compartimento intravascular parao espaço intersticial pode não aumentar significativamente. A formação de edemanessas condições pode ser a consequência de uma forma primária de retençãorenal de sal e água. Essa sequência patogênica para formação de edema é chamadade mecanismo de transbordamento.

O edemapode ser acompanhado de efusões cavitárias, como derrame pleural e ascite,sendo uma das principais características da síndrome nefrótica.

Semdúvida, cada um desses mecanismos desempenha um papel em várias fases e formasda síndrome nefrótica. O mecanismo predominante provavelmente está relacionadoà lesão renal específica que causa a síndrome nefrótica. Além disso, essesmecanismos podem evoluir de uma forma para outra.

O desenvolvimentode edema clinicamente aparente em um adulto requer a retenção líquida de cercade 4 a 5 kg de líquido, o que equivale a 4 a 5 L de solução salina normal. Oedema nefrótico tipicamente é depressível à compressão de estruturas ósseas. Oedema é classificado em uma escala de 1 a 4 (de muito leve a mais aparente eprofundo). O edema nefrótico é difuso e, em algum grau, provavelmente afetaquase todos os tecidos, mas não é igualmente distribuído.

A pressãointersticial em vários locais tem grande impacto na formação de edema. Assim, abaixa pressão intersticial ambiental geralmente resulta em edema periorbitalproeminente. As forças gravitacionais também fazem o edema se acumular empartes do corpo dependentes. O edema geralmente é pior nas pernas e nos pés nofinal do dia e se torna mais proeminente na face após decúbito noturno.Pacientes acamados acumulam edema nas costas e nas áreas sacrais. A variaçãodiurna da formação de edema se torna menos proeminente quando o grau de edemapiora.

O edemamaciço e generalizado é denominado anasarca. Nesses casos, o edema é geralmentesimétrico (após o ajuste da dependência gravitacional), e o edema unilateraldeve aumentar a possibilidade de anormalidades anatômicas locais, comotromboses venosas, varicosidades ou obstrução linfática. No entanto, o edemaassimétrico pode resultar de uma condição anatômica que gera maior edema localou assimétrico.

Edemagrave pode causar lesões na pele, bolhas e infecção. O edema crônico (meses aanos) grave de qualquer causa, incluindo a síndrome nefrótica, pode produzirfibrose da pele e de tecidos subcutâneos.

Achadosque sugiram outros distúrbios que produzem edema generalizado devem ser procuradosdurante o exame físico. As veias do pescoço devem ser cuidadosamente avaliadaspara determinar se as pressões cardíacas do lado direito aumentam devido aanormalidades cardíacas, pulmonares ou pericárdicas. Pressões venosas jugulareselevadas, atrito pericárdico, sinal de Kussmaul (ausência de declínioinspiratório na pressão jugular) e descidas proeminentes x e y sugerem doençapericárdica.

Pulsoparadoxal (queda exagerada da pressão arterial sistêmica = 10 mmHg cominspiração) sugere doença pericárdica ou pulmonar. Embora a ascite proeminenteindique frequentemente doença hepática e congestão pulmonar e derrames pleuraissugiram patologia cardíaca ou pulmonar, o líquido pode se acumular em cada umdesses locais em pacientes com síndrome nefrótica grave na ausência deanormalidades cardíacas ou hepáticas.

Muitosachados cutâneos que não sejam edema também estão associados à síndromenefrótica. Alguns podem sugerir certas doenças primárias subjacentes. Oxantelasma palpebral (xantomas da pálpebra periorbital) está frequentementeassociado à hipercolesterolemia e pode se tornar muito proeminente em pacientesnefróticos. Mais raros são os xantomas eruptivos, geralmente associados àhipertrigliceridemia extrema, que também pode ocorrer com a síndrome nefrótica.Várias anormalidades relativamente específicas da pele, das unhas e do courocabeludo estão associadas a várias condições reumatológicas que podem causar asíndrome nefrótica. Isso inclui erupção facial malar, alopecia cicatricial,telangiectasias, infartos vasculares e eritema nodoso. A sarcoidoseocasionalmente causa síndrome nefrótica, sendo associada ao eritema nodoso.

Icterícia,angioma, telangiectasia e eritema palmar aumentam a probabilidade de distúrbioshepáticos. As vasculites produzem uma série de manifestações cutâneas,incluindo erupções cutâneas leucocitoclásticas e infartos da pele. Váriosachados distintos das unhas ocorrem em pacientes nefróticos. Linhas brancastransversais, ou leuconíquia (às vezes chamadas de linhas de Muehrcke), podemse desenvolver durante períodos de hipoalbuminemia acentuada. A hipoalbuminemiacrônica também pode causar unhas brancas mais difusas ou unhas amareladas.Entretanto, nenhum desses achados das unhas é específico e pode ter outrascausas, como outra doença debilitante ou após quimioterapia.

Ahipoalbuminemia crônica pode causar desnutrição proteica, o que pode piorar oedema e cursar com anorexia, náuseas e vômitos.

A síndromeda unha-patela, caracterizada por unhas distróficas e patelas hipoplásicas,pode apresentar-se como síndrome nefrótica. Os olhos, além de edemaciados,podem estar inflamados ou mostrar evidências de esclerite com doençavasculítica sistêmica. O coração e o fígado devem ser cuidadosamenteexaminados. As extremidades devem ser cuidadosamente avaliadas quanto aevidências de artrite e trombos nas veias profundas, que ocorrem com maiorfrequência nesses pacientes.

Ospacientes com síndrome nefrótica, particularmente aqueles com glomerulonefritemembranosa, cursam com risco aumentado de eventos tromboembólicos, com riscoparticularmente aumentado quando os níveis de albumina são menores que 2,5 g/dL.

 

Exames Laboratoriais

 

Aproteinúria é prontamente detectada usando-se um teste de fitas reagentes deurina semiquantitativas. Os testes de proteínas com fitas reagentes são maissensíveis à albumina e reagem muito menos com globulinas na urina e cadeiasleves de imunoglobulina (proteína Bence Jones).

Osresultados dos testes com fitas reagentes apresentam as seguintes correlaçõesaproximadas com a concentração de proteínas:

? negativo:< 15 mg/dL;

? traço:15-30 mg/dL;

? 1 : 30-100 mg/dL;

? 2 : 100-300 mg/dL;

? 3 : 300-1000 mg/dL ;

? 4 : >1.000 mg/dL.

 

A urina alcalina,como nas infecções por bactérias geradoras de urease, pode produzir umresultado falso-positivo de proteína em fitas reagentes. Mais recentemente, ostestes com fitas reagentes específicos para albumina foram comercializados paradetectar microalbuminúria. Alguns também medem simultaneamente as concentraçõesde creatinina para que a proporção de albumina na urina/creatinina possa serestimada. Outro método para a determinação de proteínas na urina é sua reaçãocom o ácido sulfossalicílico, que precipita a maioria das proteínas na urina.

Se fordocumentada alta concentração de proteínas na urina, será necessária mensuraçãoquantitativa da excreção de proteínas. Isso geralmente é obtido com uma coletade urina de 24 horas. Como alternativa, pode ser usada a razão de concentraçãoproteína/creatinina (proteína/creatinina) em uma amostra matinal. Se se presumeque a taxa de excreção de creatinina é de cerca de 1 g/dia, então a proporçãode grama de proteína para 1 g de creatinina aproximará a excreção proteica de24 horas.

A dosagemde proteinúria de 24 horas não permite estabelecer quais proteínas específicasda urina estão sendo excretadas. A eletroforese de proteínas em gel de agaroseda urina separa as classes de proteínas da urina (albumina, a1-globulina, a2-globulina,ß-globulina, ?-globulina) e permite a identificação de imunoglobulinasmonoclonais e cadeias leves. Os resultados da eletroforese também permitem aestratificação de pacientes nefróticos com proteinúria seletiva (principalmentealbumina) e aqueles com proteinúria não seletiva (albuminúria e globulinúria dealto grau). Essa diferenciação pode ter implicações prognósticas. Acaracterização de imunoglobulinas intactas, cadeias pesadas e cadeias leves érealizada com imunoeletroforese ou imunofixação.

Oscilindros hialinos são comuns em pacientes com síndrome nefrótica e sãocompostos principalmente de proteína Tamm-Horsfall, com uma pequena fração deproteínas séricas anormalmente filtradas e excretadas. Os achados histológicospodem ser indicativos de infecção renal e/ou intersticial, inflamação(vazamentos de leucócitos) ou inflamação glomerular, proliferação e/ou necrose.Esses distúrbios podem ser idiopáticos e isolados ao rim ou podem estarrelacionados a um processo de doença inflamatória sistêmica, como o LES.

Alipidúria é uma característica da síndrome nefrótica. Os lipídios visíveis nosedimento da urina podem ser vistos nas células dos túbulos excretados (corposgordurosos ovais), em cilindros lipoides.

Os estudoslaboratoriais iniciais devem incluir perfil químico de rotina (eletrólitos,glicose, ureia, creatinina, proteína total, albumina, cálcio, fosfato, enzimashepáticas), painel lipídico (colesterol total, triglicerídeos, colesterol delipoproteína de alta densidade, colesterol de lipoproteína de baixa densidade)e hemograma completo. A concentração de sódio pode ser reduzida artificialmente(pseudo-hiponatremia) nas grandes hiperlipidemias. Esse erro ocorreprincipalmente quando a concentração de sódio é mensurada por espectrofotometriade chama. A concentração de cálcio deve ser corrigida para a baixa concentraçãode albumina, e a mensuração direta da concentração de cálcio ionizado pode serútil.

Examesadicionais são direcionados pela apresentação clínica, pelos resultados dopaciente e pelas suspeitas do médico. Testes para sífilis, infecção pelo HIV ehepatite viral (hepatite B e C) geralmente são realizados. Se houver suspeitade doença vascular do colágeno, são indicados testes para ANA, anticorpoanti-DNA de fita dupla e níveis de complemento, como outros estudos maisespecíficos para outras alterações autoimunes. Embora a determinação da taxa desedimentação às vezes seja útil, ela geralmente é elevada em todos os pacientescom síndrome nefrótica, independentemente da causa.

Se houversuspeita de um distúrbio de paraproteinemia (incluindo amiloidose primária),deve-se realizar um estudo de imunoeletroforese ou imunofixação sérica. Quandoas características clínicas e históricas são sugestivas, devem ser obtidos títulosde crioglobulina e antiestreptolisina O.

Aavaliação da taxa de filtração glomerular (TFG) é obrigatória e geralmente érealizada com uma coleta de urina programada para o cálculo da depuração dacreatinina. Embora a TFG calculada a partir da concentração sérica decreatinina com uma das várias equações de estimativa possa ser útil, a coletade uma amostra de urina cronometrada para medição quantitativa de excreção deproteína e creatinina é indicada para todos os pacientes nefróticos que têmdificuldade em realizar coleta de urina de 24 horas.

Pode sernecessário um estudo radiológico de tórax para avaliar o tamanho cardíaco e apresença de doença pericárdica ou derrames pleurais, embora, se facilmenteacessíveis, um exame ecocardiográfico e ultrassonografia de tórax ao lado doleito possam fornecer as informações, sem irradiação ionizante. É necessáriorealizar ultrassonografia renal com estudo Doppler para determinar a anatomiarenal. Atenção especial deve ser direcionada à possibilidade de trombose daveia renal. A descoberta de um único rim, tamanho de rim assimétrico ou rinspequenos bilateralmente direcionará a avaliação subsequente. Os rins grandessão sugestivos de diabetes melito, amiloidose, HIV ou trombose da veia renal.Os pacientes devem realizar estudos de rastreamento de rotina, indicados para aidade, para malignidade, como mamografia e colonoscopia. No entanto, estudosextensos para descartar malignidade oculta não são indicados.

A biópsiarenal nem sempre é indicada em pacientes com síndrome nefrótica. Se a causaparecer aparente na história e nos estudos de laboratório, o tratamento podeser iniciado sem confirmação histológica. Em crianças pequenas com apresentaçãoclínica e bioquímica clássica, o diagnóstico de doença de glomerulonefrite porlesões mínimas geralmente pode ser assumido, e a terapia pode ser iniciada semconfirmação histológica. Esse particular diagnóstico é muito menos frequente emadultos; portanto, a terapia empírica é menos comum nesses pacientes. Noentanto, terapia empírica pode ser apropriada quando houver contraindicaçãopara a realização de biópsia ou se o paciente estiver relutante em se submetera um procedimento invasivo, e as características clínicas forem consistentescom nefropatia por lesões mínimas. Na maioria dos adultos com síndromenefrótica, no entanto, indica-se biópsia para definir a doença, melhorar oprognóstico e direcionar a intervenção terapêutica.

 

Bibliografia

 

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2-Zacchia M, Trepiccione F, Morelli F, et al. Nephroticsyndrome: new concepts in the pathophysiology of sodium retention. J Nephrol 2008; 21:836.

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