Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide Diagnóstico e Manejo

A síndromedo anticorpo antifosfolípide (SAF) é um distúrbio no qual trombose oucomplicações na gestação atribuíveis à insuficiência placentária ocorrem empacientes com evidências laboratoriais de anticorpos direcionados contraproteínas que se ligam a fosfolípides.

A síndrometem dois componentes principais:

-presença depelo menos um anticorpo antifosfolípide no plasma;

-ocorrênciade pelo menos uma das seguintes complicações clínicas: trombose venosa,trombose arterial ou complicações atribuíveis à SAF na gestação.

Cerca demetade dos pacientes apresenta SAF primária, enquanto a outra metade apresentaSAF associada a outra doença autoimune. A etiologia, a patogênese e as manifestaçõesclínicas da SAF foram discutidas em outra revisão. A seguir, discutiremos odiagnóstico e o manejo desses pacientes.

Diagnóstico

Asindicações de pesquisa de SAF são em pacientes com antecedente de tromboses oucomplicações gestacionais, sendo indicações formais:

-ocorrênciade um ou mais eventos tromboembólicos sem outra explicação, principalmente empacientes jovens;

-ocorrênciade um ou mais eventos adversos relacionados à gestação, como perda fetal após10 semanas de gestação, nascimento prematuro devido a insuficiência placentáriaou pré-eclâmpsia ou múltiplas perdas embriônicas (menos de 10 semanas degestação).

A triagemde SAF em formas assintomáticas, sem histórico de complicações prévias empacientes obstétricos, não se justifica devido à alta frequência de testesfalso-positivos. A maioria dos estudos estimou a prevalência de anticorposantifosfolípides (AAFL) entre populações obstétricas gerais em aproximadamente5%, e, entre pacientes obstétricas com perdas fetais recorrentes,aproximadamente 16 a 38% possuem AAFL. Gestantes com AAFL elevados apresentamcomplicações obstétricas, incluindo pré-eclâmpsia, placenta abrupta, abortoespontâneo, prematuridade, morte fetal intrauterina, restrição de crescimentointrauterino e oligodrâmnio, em números significativamente maiores do que gestantescom AAFL negativos. Em aproximadamente metade das pacientes, as perdas degravidez ocorrem no primeiro trimestre. Outras pacientes apresentam perdasposteriores, a maioria no segundo trimestre, mas algumas até mais tarde,incluindo o natimorto.

Na avaliaçãoda suspeita de SAF, deve-se lembrar antes dos exames complementares daavaliação da natureza, da frequência e das circunstâncias dos eventostromboembólicos prévios, dos eventos obstétricos e de outros fatores de riscopara sua ocorrência, além do uso de medicações como anticoncepcionais orais e dehistória familiar de trombofilia. O exame físico, infelizmente, não tem achadossugestivos do diagnóstico de SAF.

Exames Complementares

Odiagnóstico da SAF requer a demonstração de anticorpos contra fosfolípides e/oucofatores proteicos relevantes. Os anticorpos antifosfolípides incluem:

-anticorposque reconhecem complexos proteína-fosfolípides, como em ensaiosanticardiolipina (aCL);

-anticorposque reconhecem as proteínas diretamente, como nos ensaios anti-ß2glicoproteínaI (anti-ß2GPI); estes são mais associados à ocorrência de eventos clínicos queos anticorpos anticardiolipina ou o anticoagulante lúpico;

-um testede coagulação anormal em vários ensaios que relatam inibição de reações decoagulação dependentes de fosfolípides, esses testes são denominam anticoagulanteslúpicos e anticorpos reconhecem fosfolípides diretamente como na sífilis e nãoassociados a SAF, estes são os anticorpos anticoagulantes lúpico (aAL).

Osseguintes testes podem ser solicitados:

-aCL IgG eIgM pelo método ELISA;

-anti-ß2GPI pelo método ELISA.

A dosagemdos aAL necessita de três passos, que incluem:

 -demonstração de um teste de hemostasiadependente de fosfolípides como o TTPA prolongado;

 -misturar o plasma do paciente com plasmanormal não corrige a alteração;

 -adição de fosfolípides corrige a alteração.

Os testessão indicados geralmente uma semana após o evento tromboembólico, precisandoser confirmados com um segundo teste com > 12 semanas após o eventotromboembólico. Os testes são considerados alterados se:

-aALpositivo;

-aCL IgGou IgM > 40 unidades;

-anti-ß2GPI IgG ou IgM > 40 unidades.

Odiagnóstico laboratorial da APS (Antiphospholipid Syndrome) é frequentemente problemático, comlimitações significativas. Os ensaios aCL IgG e IgM são os mais sensíveis, masos menos específicos. Os testes anti-ß2GPI IgG e IgM são mais específicos, masmenos sensíveis. Os ensaios de aAL, dos quais o tempo diluído de veneno devíbora de Russell (dRVVT) é o mais comum, geralmente tendem a ser menossensíveis, mas mais específicos que os outros testes.

Os testesatuais infelizmente são inferiores ao que seria ideal nessas condições, porquesão testes empíricos e ainda não medem anticorpos direcionados contra epítoposespecíficos da doença ou parâmetros funcionais que se correlacionam com osmecanismos da doença. Apesar dessas limitações, a positividade para os trêsensaios de critérios é associada com risco aumentado para um futuro eventotrombótico.

Novostestes têm sido avaliados em estudos. A protrombina foi demonstrada como osegundo principal cofator para os AAFL. Em uma revisão sistemática daliteratura, 17 de 46 estudos mostraram associações significativas entreanticorpos antiprotrombina e trombose. Dos oito estudos que incluíram análisemultivariada, dois confirmaram os anticorpos antiprotrombina como fatores derisco independentes para trombose, e três outros estudos mostraram que osantibióticos antiprotrombina aumentaram o risco suportado pelos anticorpos aALou aCL. Um estudo recente indicou que a sensibilidade dos imunoensaiosantiprotrombina na SAF primária é muito baixa para garantir a inclusão nasrecomendações para o teste da SAF.

Testespara anticorpos contra fosfatidilserina foram considerados mais relevantes emestudos que anticorpos contra cardiolipina, porque estes estão presentes nasmembranas intracelulares, enquanto a fosfatidilserina é exposta em célulassincicializadas, em células apoptóticas e em plaquetas ativadas.

Estudosmais recentes indicam que ensaios para detecção de autoanticorpos quereconhecem protrombina complexada com fosfolipídio aniônico, fosfatidilserina,podem ter utilidade aprimorada para o diagnóstico de SAF, identificandopacientes suspeitos do distúrbio, mas com resultados negativos nos ensaiosconvencionais.

Em uma metanálisedo risco de tromboembolismo venoso associado a AAFL em indivíduos com AAFL semdoença autoimune subjacente ou trombose prévia, a probabilidade de apresentareventos posteriores era 1,6 vez maior para anticorpos aCL, 3,2 vezes maior paratítulos altos de aCL e 11,0 vezes maior para aAL.

Odiagnóstico da SAF pode ser realizado com critérios diagnósticos específicos:

Presençade pelo menos um dos seguintes:

-um oumais episódios de trombose venosa ou arterial que não trombose venosasuperficial;

-ocorrênciade um ou mais eventos adversos relacionados à gestação, como perda fetal após10 semanas de gestação, nascimento prematuro devido a insuficiência placentáriaou pré-eclâmpsia ou múltiplas perdas embriônicas (menos de 10 semanas degestação).

Presençade pelo menos um critério laboratorial:

-aCL IgGou IgM > 40 unidades por ELISA;

-B2GPi> 40 unidades;

-presença deaAL conforme o já sumarizado na revisão.

Diagnóstico Diferencial

Quando aoclusão vascular ocorre no cenário de um distúrbio autoimune conhecido, como olúpus eritematoso sistêmico (LES), a possibilidade de uma vasculite, em vez deuma condição trombótica, deve ser considerada. Pacientes com SAF catastróficapodem, a princípio, parecer ter outros distúrbios vaso-oclusivosmultissistêmicos, como púrpura trombocitopênica trombótica ou vasculitedisseminada, e também podem manifestar resultados laboratoriais de coagulaçãointravascular disseminada.

Odiagnóstico diferencial de um TTPA prolongado inclui deficiências hereditáriase adquiridas de fatores de coagulação, inibidores de proteínas de coagulação ea presença ou uso de anticoagulantes.

Quando umnível elevado de AAFL é detectado, deve-se excluir a possibilidade de umaetiologia infecciosa para os anticorpos; estes ocorrem frequentemente emsífilis, doença de Lyme, HIV-1 e hepatite C. Pacientes ocasionais podem ter AAFLelevados. Medicamentos antipsicóticos ou outros devem ser excluídos comoagentes causadores de títulos elevados de AAFL.

Tratamento

A presençade ensaios laboratoriais positivos de AAFL, isoladamente, não é uma indicaçãopara tratamento preventivo em gestantes sem histórico de perdas espontâneas nagravidez, outras complicações atribuíveis à gravidez, trombose ou LES. Osestudos também não demonstram benefício com uso de aspirina profilática empacientes com AAFL positivos.

Mulherescom histórico de três ou mais perdas espontâneas de gravidez e evidência deAAFL devem ser tratadas com uma combinação de aspirina em baixa dose (75 a 81mg/dia) e doses profiláticas de heparina não fracionada (5.000 U a cada 12horas por via subcutânea). O tratamento deve ser iniciado assim que a gravidezfor documentada e continuado até o parto, a fim de reduzir a taxa decomplicações tardias. A heparina é retirada quando o trabalho de parto começaou 24 horas antes de uma cesariana. A anticoagulação é retomada 6 semanas apóso parto, devido ao risco aumentado de TEV nesse período.

Emsituações de alto risco, a indução do parto precoce pode ser necessária. Aheparina não fracionada na dose profilática de 5.000 U a cada 12 horas por viasubcutânea deve ser iniciada aproximadamente 4 a 6 horas após o parto, secessar o sangramento significativo, e continuar pelo menos até que a pacienteesteja totalmente ambulatorial. Muitos médicos recomendam a continuação daterapia profilática por 6 semanas após o parto, mesmo que as pacientes nãotenham apresentado trombose. Para pacientes que apresentaram tromboembolismo, aprofilaxia por heparina ou terapia com anticoagulante oral é continuada porpelo menos 6 semanas após o parto.

         Umarevisão sistemática dos tratamentos administrados para manter a gravidez emmulheres com abortos anteriores e SAF concluiu que a heparina e a aspirina nãofracionadas combinadas podem reduzir a perda de gravidez em 54% em comparaçãocom a aspirina isoladamente.

Emboratenha sido relatado que a prednisona possa melhorar os desfechos das gestaçõesem mulheres com SAF, esses benefícios estão associados a toxicidadesignificativa. Os glicocorticoides ou a IgG intravenosa devem ser consideradosapenas em pacientes refratárias à terapia anticoagulante, com uma doença grave,plaquetopenia imune ou contraindicação significativa para a terapia comheparina. O tratamento com a combinação de prednisona e heparina está associadoa risco aumentado de osteopenia e fraturas vertebrais.

Duranteepisódio agudo de tromboembolismo venoso, o tratamento deve ser realizado comanticoagulação como geralmente recomendado, com preferência para o uso davarfarina em comparação com os novos anticoagulantes orais (NOACs), poisestudos demonstram que a eficiência destes últimos foi menor que a da varfarina.

Paraprevenção de trombose recorrente em pacientes com SAF, é necessária terapiaanticoagulante a longo prazo e talvez pelo resto da vida. Para essa prevençãosecundária, é recomendado o uso de varfarina com alvo de INR entre 2,0 e 3,0, emvez de alvos mais elevados de INR. Os pacientes com trombose arterial podemnecessitar de intensidade anticoagulante mais alta, com um estudo retrospectivomostrando que era necessária intensidade mais alta (INR > 3,0) para evitarrecidivas nesse grupo de pacientes, mas essa questão é controversa. Outros doisestudos não relataram benefício para a alta dose de varfarina, mas o número depacientes com trombose arterial não foi alto. A questão do tratamentoantitrombótico adequado do AVC associado a AAFL é ainda mais controversa. Umgrande estudo concluiu que não havia benefício para a anticoagulação comvarfarina em comparação com a terapia com aspirina.

Novosanticoagulantes orais, sejam inibidores diretos do fator Xa, sejam inibidoresde trombina, são eficazes no tratamento do tromboembolismo venoso, mas, em doisestudos recentes, falharam na prevenção de trombose em pacientes com SAF.

A terapiaanticoagulante convencional geralmente não é suficiente para o tratamento daSAF catastrófica; esses pacientes necessitam de tratamento agressivo devido à altamortalidade. O tratamento é direcionado aos eventos trombóticos e à supressãoda cascata de citocinas. Assim, a anticoagulação com heparina pode sercombinada com terapia imunossupressora na forma de glicocorticoides em altasdoses. Uma estratégia tripla de terapia de anticoagulação, glicocorticoides eimunoglobulina intravenosa ou plasmaférese ou ambos citados anteriormente temmelhores resultados. A ciclofosfamida é recomendada para pacientes com SAFcatastrófica e com características inflamatórias de LES ou AAFL e altostítulos. O rituximab pode ser útil em casos refratários ou recidivantes da SAFcatastrófica.

Bibliografia

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