FECHAR
Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide Diagnóstico e Manejo

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 19/11/2020

Comentários de assinantes: 0

A síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) é um distúrbio no qual trombose ou complicações na gestação atribuíveis à insuficiência placentária ocorrem em pacientes com evidências laboratoriais de anticorpos direcionados contra proteínas que se ligam a fosfolípides.

A síndrome tem dois componentes principais:

-presença de pelo menos um anticorpo antifosfolípide no plasma;

-ocorrência de pelo menos uma das seguintes complicações clínicas: trombose venosa, trombose arterial ou complicações atribuíveis à SAF na gestação.

 

Cerca de metade dos pacientes apresenta SAF primária, enquanto a outra metade apresenta SAF associada a outra doença autoimune. A etiologia, a patogênese e as manifestações clínicas da SAF foram discutidas em outra revisão. A seguir, discutiremos o diagnóstico e o manejo desses pacientes.

 

Diagnóstico

 

As indicações de pesquisa de SAF são em pacientes com antecedente de tromboses ou complicações gestacionais, sendo indicações formais:

-ocorrência de um ou mais eventos tromboembólicos sem outra explicação, principalmente em pacientes jovens;

-ocorrência de um ou mais eventos adversos relacionados à gestação, como perda fetal após 10 semanas de gestação, nascimento prematuro devido a insuficiência placentária ou pré-eclâmpsia ou múltiplas perdas embriônicas (menos de 10 semanas de gestação).

 

A triagem de SAF em formas assintomáticas, sem histórico de complicações prévias em pacientes obstétricos, não se justifica devido à alta frequência de testes falso-positivos. A maioria dos estudos estimou a prevalência de anticorpos antifosfolípides (AAFL) entre populações obstétricas gerais em aproximadamente 5%, e, entre pacientes obstétricas com perdas fetais recorrentes, aproximadamente 16 a 38% possuem AAFL. Gestantes com AAFL elevados apresentam complicações obstétricas, incluindo pré-eclâmpsia, placenta abrupta, aborto espontâneo, prematuridade, morte fetal intrauterina, restrição de crescimento intrauterino e oligodrâmnio, em números significativamente maiores do que gestantes com AAFL negativos. Em aproximadamente metade das pacientes, as perdas de gravidez ocorrem no primeiro trimestre. Outras pacientes apresentam perdas posteriores, a maioria no segundo trimestre, mas algumas até mais tarde, incluindo o natimorto.

Na avaliação da suspeita de SAF, deve-se lembrar antes dos exames complementares da avaliação da natureza, da frequência e das circunstâncias dos eventos tromboembólicos prévios, dos eventos obstétricos e de outros fatores de risco para sua ocorrência, além do uso de medicações como anticoncepcionais orais e de história familiar de trombofilia. O exame físico, infelizmente, não tem achados sugestivos do diagnóstico de SAF.

 

 

Exames Complementares

 

O diagnóstico da SAF requer a demonstração de anticorpos contra fosfolípides e/ou cofatores proteicos relevantes. Os anticorpos antifosfolípides incluem:

-anticorpos que reconhecem complexos proteína-fosfolípides, como em ensaios anticardiolipina (aCL);

-anticorpos que reconhecem as proteínas diretamente, como nos ensaios anti-ß2glicoproteína I (anti-ß2GPI); estes são mais associados à ocorrência de eventos clínicos que os anticorpos anticardiolipina ou o anticoagulante lúpico;

-um teste de coagulação anormal em vários ensaios que relatam inibição de reações de coagulação dependentes de fosfolípides, esses testes são denominam anticoagulantes lúpicos e anticorpos reconhecem fosfolípides diretamente como na sífilis e não associados a SAF, estes são os anticorpos anticoagulantes lúpico (aAL).

 

Os seguintes testes podem ser solicitados:

-aCL IgG e IgM pelo método ELISA;

- anti-ß2GPI pelo método ELISA.

 

A dosagem dos aAL necessita de três passos, que incluem:

 -demonstração de um teste de hemostasia dependente de fosfolípides como o TTPA prolongado;

 -misturar o plasma do paciente com plasma normal não corrige a alteração;

 -adição de fosfolípides corrige a alteração.

        

Os testes são indicados geralmente uma semana após o evento tromboembólico, precisando ser confirmados com um segundo teste com > 12 semanas após o evento tromboembólico. Os testes são considerados alterados se:

-aAL positivo;

-aCL IgG ou IgM > 40 unidades;

- anti-ß2GPI IgG ou IgM > 40 unidades.

 

O diagnóstico laboratorial da APS (Antiphospholipid Syndrome) é frequentemente problemático, com limitações significativas. Os ensaios aCL IgG e IgM são os mais sensíveis, mas os menos específicos. Os testes anti-ß2GPI IgG e IgM são mais específicos, mas menos sensíveis. Os ensaios de aAL, dos quais o tempo diluído de veneno de víbora de Russell (dRVVT) é o mais comum, geralmente tendem a ser menos sensíveis, mas mais específicos que os outros testes.

Os testes atuais infelizmente são inferiores ao que seria ideal nessas condições, porque são testes empíricos e ainda não medem anticorpos direcionados contra epítopos específicos da doença ou parâmetros funcionais que se correlacionam com os mecanismos da doença. Apesar dessas limitações, a positividade para os três ensaios de critérios é associada com risco aumentado para um futuro evento trombótico.

Novos testes têm sido avaliados em estudos. A protrombina foi demonstrada como o segundo principal cofator para os AAFL. Em uma revisão sistemática da literatura, 17 de 46 estudos mostraram associações significativas entre anticorpos antiprotrombina e trombose. Dos oito estudos que incluíram análise multivariada, dois confirmaram os anticorpos antiprotrombina como fatores de risco independentes para trombose, e três outros estudos mostraram que os antibióticos antiprotrombina aumentaram o risco suportado pelos anticorpos aAL ou aCL. Um estudo recente indicou que a sensibilidade dos imunoensaios antiprotrombina na SAF primária é muito baixa para garantir a inclusão nas recomendações para o teste da SAF.

Testes para anticorpos contra fosfatidilserina foram considerados mais relevantes em estudos que anticorpos contra cardiolipina, porque estes estão presentes nas membranas intracelulares, enquanto a fosfatidilserina é exposta em células sincicializadas, em células apoptóticas e em plaquetas ativadas.

Estudos mais recentes indicam que ensaios para detecção de autoanticorpos que reconhecem protrombina complexada com fosfolipídio aniônico, fosfatidilserina, podem ter utilidade aprimorada para o diagnóstico de SAF, identificando pacientes suspeitos do distúrbio, mas com resultados negativos nos ensaios convencionais.

Em uma metanálise do risco de tromboembolismo venoso associado a AAFL em indivíduos com AAFL sem doença autoimune subjacente ou trombose prévia, a probabilidade de apresentar eventos posteriores era 1,6 vez maior para anticorpos aCL, 3,2 vezes maior para títulos altos de aCL e 11,0 vezes maior para aAL.

O diagnóstico da SAF pode ser realizado com critérios diagnósticos específicos:

Presença de pelo menos um dos seguintes:

-um ou mais episódios de trombose venosa ou arterial que não trombose venosa superficial;

-ocorrência de um ou mais eventos adversos relacionados à gestação, como perda fetal após 10 semanas de gestação, nascimento prematuro devido a insuficiência placentária ou pré-eclâmpsia ou múltiplas perdas embriônicas (menos de 10 semanas de gestação).

Presença de pelo menos um critério laboratorial:

-aCL IgG ou IgM > 40 unidades por ELISA;

-B2GPi > 40 unidades;

-presença de aAL conforme o já sumarizado na revisão.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Quando a oclusão vascular ocorre no cenário de um distúrbio autoimune conhecido, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), a possibilidade de uma vasculite, em vez de uma condição trombótica, deve ser considerada. Pacientes com SAF catastrófica podem, a princípio, parecer ter outros distúrbios vaso-oclusivos multissistêmicos, como púrpura trombocitopênica trombótica ou vasculite disseminada, e também podem manifestar resultados laboratoriais de coagulação intravascular disseminada.

O diagnóstico diferencial de um TTPA prolongado inclui deficiências hereditárias e adquiridas de fatores de coagulação, inibidores de proteínas de coagulação e a presença ou uso de anticoagulantes.

Quando um nível elevado de AAFL é detectado, deve-se excluir a possibilidade de uma etiologia infecciosa para os anticorpos; estes ocorrem frequentemente em sífilis, doença de Lyme, HIV-1 e hepatite C. Pacientes ocasionais podem ter AAFL elevados. Medicamentos antipsicóticos ou outros devem ser excluídos como agentes causadores de títulos elevados de AAFL.

 

Tratamento

 

A presença de ensaios laboratoriais positivos de AAFL, isoladamente, não é uma indicação para tratamento preventivo em gestantes sem histórico de perdas espontâneas na gravidez, outras complicações atribuíveis à gravidez, trombose ou LES. Os estudos também não demonstram benefício com uso de aspirina profilática em pacientes com AAFL positivos.

Mulheres com histórico de três ou mais perdas espontâneas de gravidez e evidência de AAFL devem ser tratadas com uma combinação de aspirina em baixa dose (75 a 81 mg/dia) e doses profiláticas de heparina não fracionada (5.000 U a cada 12 horas por via subcutânea). O tratamento deve ser iniciado assim que a gravidez for documentada e continuado até o parto, a fim de reduzir a taxa de complicações tardias. A heparina é retirada quando o trabalho de parto começa ou 24 horas antes de uma cesariana. A anticoagulação é retomada 6 semanas após o parto, devido ao risco aumentado de TEV nesse período.

Em situações de alto risco, a indução do parto precoce pode ser necessária. A heparina não fracionada na dose profilática de 5.000 U a cada 12 horas por via subcutânea deve ser iniciada aproximadamente 4 a 6 horas após o parto, se cessar o sangramento significativo, e continuar pelo menos até que a paciente esteja totalmente ambulatorial. Muitos médicos recomendam a continuação da terapia profilática por 6 semanas após o parto, mesmo que as pacientes não tenham apresentado trombose. Para pacientes que apresentaram tromboembolismo, a profilaxia por heparina ou terapia com anticoagulante oral é continuada por pelo menos 6 semanas após o parto.

         Uma revisão sistemática dos tratamentos administrados para manter a gravidez em mulheres com abortos anteriores e SAF concluiu que a heparina e a aspirina não fracionadas combinadas podem reduzir a perda de gravidez em 54% em comparação com a aspirina isoladamente.

Embora tenha sido relatado que a prednisona possa melhorar os desfechos das gestações em mulheres com SAF, esses benefícios estão associados a toxicidade significativa. Os glicocorticoides ou a IgG intravenosa devem ser considerados apenas em pacientes refratárias à terapia anticoagulante, com uma doença grave, plaquetopenia imune ou contraindicação significativa para a terapia com heparina. O tratamento com a combinação de prednisona e heparina está associado a risco aumentado de osteopenia e fraturas vertebrais.

Durante episódio agudo de tromboembolismo venoso, o tratamento deve ser realizado com anticoagulação como geralmente recomendado, com preferência para o uso da varfarina em comparação com os novos anticoagulantes orais (NOACs), pois estudos demonstram que a eficiência destes últimos foi menor que a da varfarina.

Para prevenção de trombose recorrente em pacientes com SAF, é necessária terapia anticoagulante a longo prazo e talvez pelo resto da vida. Para essa prevenção secundária, é recomendado o uso de varfarina com alvo de INR entre 2,0 e 3,0, em vez de alvos mais elevados de INR. Os pacientes com trombose arterial podem necessitar de intensidade anticoagulante mais alta, com um estudo retrospectivo mostrando que era necessária intensidade mais alta (INR > 3,0) para evitar recidivas nesse grupo de pacientes, mas essa questão é controversa. Outros dois estudos não relataram benefício para a alta dose de varfarina, mas o número de pacientes com trombose arterial não foi alto. A questão do tratamento antitrombótico adequado do AVC associado a AAFL é ainda mais controversa. Um grande estudo concluiu que não havia benefício para a anticoagulação com varfarina em comparação com a terapia com aspirina.

Novos anticoagulantes orais, sejam inibidores diretos do fator Xa, sejam inibidores de trombina, são eficazes no tratamento do tromboembolismo venoso, mas, em dois estudos recentes, falharam na prevenção de trombose em pacientes com SAF.

A terapia anticoagulante convencional geralmente não é suficiente para o tratamento da SAF catastrófica; esses pacientes necessitam de tratamento agressivo devido à alta mortalidade. O tratamento é direcionado aos eventos trombóticos e à supressão da cascata de citocinas. Assim, a anticoagulação com heparina pode ser combinada com terapia imunossupressora na forma de glicocorticoides em altas doses. Uma estratégia tripla de terapia de anticoagulação, glicocorticoides e imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese ou ambos citados anteriormente tem melhores resultados. A ciclofosfamida é recomendada para pacientes com SAF catastrófica e com características inflamatórias de LES ou AAFL e altos títulos. O rituximab pode ser útil em casos refratários ou recidivantes da SAF catastrófica.

 

Bibliografia

 

1-Rand JH, Wolgast L. The antiphospholipid syndrome in Williams Hematology 2017.

2-Tektonidou MG et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019; 78: 1296.

3-Keeling D et al. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2012; 157:47.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A
Av. Jerônimo de Ornelas, 670, Sala 501
Porto Alegre, RS 90.040-340
Cnpj: 11.012.848/0001-57
(51) 3093-3131
info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal

×

Em função da pandemia do Coronavírus informamos que não estaremos prestando atendimento telefônico temporariamente. Permanecemos com suporte aos nossos inscritos através do e-mail info@medicinanet.com.br.