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Alterações Neurológicas em Pacientes com Infecção pelo COVID-19

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 28/01/2021

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O vírus SARS-CoV-2causa uma síndrome clínica denominada Covid-19, e suas manifestações pulmonaresforam bem descritas. Há evidências crescentes de complicações neurológicas edoenças em pacientes com Covid-19. Dois coronavírus humanos semelhantes, quecausam a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) e a síndromerespiratória aguda grave (SARS-CoV-1), também foram associados a doençasneurológicas em casos raros. Na epidemia de2004 pelo SARS-CoV-1,foram relatados casos de polineuropatia, encefalite e acidente vascularisquêmico. Alguns relatos de casos descreveram complicações neurológicas empacientes com Covid-19. No entanto, não se sabe até que ponto o SARS-CoV-2danifica o sistema nervoso central (SNC) ou se os sintomas neurológicos sãoatribuíveis a mecanismos secundários.

Oscoronavírus (CoV) são RNA vírus grandes, envelopados e com sentido positivo,divididos em três gêneros: alfacoronavírus, betacoronavírus e gamacoronavírus.Esses vírus infectam humanos e numerosas espécies animais, geralmente causandoalterações de trato respiratório superior ou inferior, doença gastrintestinal,neurológica ou hepática. Atualmente, existem sete coronavírus que podeminfectar seres humanos, incluindo coronavírus humano (HCoV) 229E, HCoV-NL63,HCoV-HKU1, HCoV-OC43, MERS-CoV, SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2. O SARS-CoV-2, o SARS-CoV-1e o MERS-CoV estão associados a doenças graves em seres humanos. Embora ocoronavírus esteja tipicamente associado à doença do trato respiratório, estádemonstrado que pode infectar neurônios.

Opotencial neuroinvasivo do HCoV-OC43 foi particularmente bem estudado. Osoligodendrócitos, os astrócitos, a microglia e os neurônios são suscetíveis àinfecção aguda por HCoV-OC43, com infecção persistente. Nos modelos murinos, oHCoV-OC43 pode invadir o SNC por via intranasal, seguido de rápida disseminaçãopor todo o SNC. O dano neuronal parece ser causado por lesão direta, mediada porvírus e não imunomodificada. O dano no SNC causa uma série de distúrbiosneurológicos em camundongos, incluindo encefalite e paralisia flácidatransitória.

O receptor conversor da angiotensina 2 (ACE2)está presente nas células do sistema nervoso e musculoesqueléticas,demonstrando, portanto, potencial de invasão do SNC. Foi também reportadaa presença do SARS-CoV-2 no liquor por sequenciamento genético e no tecidocerebral de pacientes com Covid-19. Autópsias de pacientes cominfecção por Covid-19 identificaram degeneração neuronal, além de hiperemia eedema do tecido cerebral. A via de entrada dovírus pode ser hematológica (com quebra da barreira hematencefálica ? BHE) ouneuronal (por meio da migração retrógrada transsináptica por terminaissensoriais), o que talvez explique a hiposmia que tem sido comumente descritanesses pacientes.

Emhumanos, o histórico de infecção por HCoV-OC43 está associado à esclerosemúltipla (EM). Embora o mecanismo de desmielinização durante a infecção por HCoV-OC43seja desconhecido, pode ocorrer uma resposta imune adaptativa contra antígenosHCoV-OC43 que reagem de maneira cruzada com antígenos de mielina. Além dedoença desmielinizante, também houve relatos de casos pediátricos de criançascom imunossupressão grave em desenvolvimento de encefalite associada à infecçãopelo HCoV-OC43, com biópsias cerebrais com resultados positivos para o RNA doHCoV-OC43.

Durante apandemia de SARS de 2002-2003, foram relatadas complicações neurológicas em umsubconjunto de pacientes. Um grupo de Taiwan relatou três casos de síndrome deGuillain-Barré (SGB) variante axonal e cinco casos de acidente vascular cerebralisquêmico.

A síndromerespiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) surgiu pela primeira vez em 2012, e, desdeentão, aproximadamente 2.494 casos foram relatados, com taxa de mortalidade de34,4% dos casos. Diferentemente do SARS-CoV-1 e do SARS-CoV-2, o MERS-CoV seliga ao receptor dipeptidil peptidase 4 nas células para obter entrada. Váriosrelatos de casos sugerem que a MERS-CoV pode levar a complicações neurológicasem humanos. Em um estudo com 70 pacientes, 6 (9%) desenvolveram convulsões, 9(13%) relataram cefaleia e 18 (26%) apresentaram confusão mental.

Emborahaja relatos de complicações neurológicas em pacientes com Covid-19, não estáclaro se o SARS-CoV-2 é neurotrópico em humanos. A neuroinvasão viral pode seralcançada de maneira plausível por várias vias, incluindo transferênciatranssináptica através dos neurônios infectados, entrada pelo nervo olfativo,infecção do endotélio vascular ou migração de leucócitos através da BHE.

Existemevidências crescentes de que o coronavírus invade os terminais nervosos periféricos,se espalha ao longo das sinapses nervosas e obtém acesso ao SNC. Para adisseminação intracelular dentro de um neurônio, o transporte axonal rápido usamicrotúbulos axonais. Todos os vírus herpes simples, HIV e HCoV-OC43demonstraram usar transporte axonal rápido retrógrado para infectar o corpo celulardos neurônios.

Durante osurto de Covid-19, foram relatadas perda isolada do olfato (anosmia) e perda dopaladar (ageusia) com ou sem sintomas respiratórios. A entrada direta ao longodo nervo olfatório é outro mecanismo potencial para entrada do SARS-CoV-2 noSNC. Achados preliminares sugerem que os danos ao epitélio olfativo causamanosmia, e não lesão neuronal.

Existem doismecanismos possíveis para o SARS-CoV-2 ultrapassar a BHE. A BHE é composta deendotélio vascular, astrócitos, periócitos e matriz extracelular. As célulasendoteliais vasculares são unidas por junções estreitas e regulam apermeabilidade da BHE. O primeiro mecanismo é por meio da infecção e dotransporte através das células endoteliais vasculares que em todo o corpoexpressam ACE2 e correm o risco de infecção por SARS-CoV-2. Um estudo de casode autópsia demonstrou a presença de partículas virais de SARS-CoV-2 emendotélio capilar e neurônios de uma amostra de lobo frontal. Uma vez que ovírus obtém acesso ao tecido vascular e neuronal, ele pode iniciar um ciclo de reproduçãoviral e danificar ainda mais o tecido vascular e neuronal.

O segundomecanismo é a infecção de leucócitos que passam pela BHE, denominado ?mecanismode cavalo de Troia?. Esse mecanismo é bem descrito no HIV, em que célulasimunes infectadas passam do sangue através da BHE para infectar o vírus. Foidemonstrado que o vírus SARS-CoV-1 infecta linfócitos, granulócitos emonócitos, todos expressando ACE2.

Ainflamação sistêmica que caracteriza a Covid-19 provavelmente aumenta apermeabilidade da BHE, permitindo que células imunes infectadas, citocinas epossivelmente vírus cheguem ao SNC.

 

Manifestações Neurológicas

 

Asinformações sobre manifestações neurológicas em pacientes com Covid-19 sãoescassas. Atualmente, há um pequeno número de relatos de casos publicados eestudos clínicos. Um estudo em Wuhan, na China, relatou achados neurológicos em214 pacientes hospitalizados com Covid-19, que ocorreram em 36,5% dos casos. As principais manifestações do SNC foramtontura, cefaleia e alterações do nível e/ou conteúdo da consciência. Noentanto, outras manifestações neurológicas mais específicas, como acidentevascular encefálico (AVE), ataxia e convulsões, representaram 3,8% dos casos.

Outroestudo sistemático, na França, observou sintomas neurológicos em 49 de 58pacientes, incluindo sinais de confusão mental, encefalopatia e tratocorticospinal no exame.

Ossintomas neurológicos mais comuns da Covid-19 são cefaleia, anosmia e ageusia.Outros achados neurológicos incluem AVE, alteração da consciência, coma,convulsão e encefalopatia. Cefaleia é uma das queixas iniciais mais comuns empacientes com Covid-19. Em uma série de casos recentes, cefaleias eram umaqueixa predominante, juntamente com febre, tosse, dor de garganta e falta dear. A prevalência varia em diferentes estudos, mas pode afetar até um terço dospacientes. Embora a cefaleia seja uma manifestação bem descrita de meningite,encefalite, vasculite e hipertensão intracraniana, pouco se sabe sobre suaconexão fisiopatológica com a Covid-19. Mecanismos neuroinflamatórios mediados porcitocinas e quimiocinas que têm como alvo neurônios sensoriais nociceptivospodem fazer parte dessa fisiopatologia. A liberação de citocinas e quimiocinaspor macrófagos durante vários estágios da infecção por Covid-19 pode levar amecanismos semelhantes para a dor.

Aprevalência de anosmia e ageusia varia amplamente na literatura. Em um estudocom pacientes hospitalizados em Wuhan, a prevalência de hipogeusia e hiposmiafoi de 5,6% e 5,1%, respectivamente, enquanto 19,4% dos pacientes na Itáliaapresentaram alguma forma de disfunção quimiossensorial. Aproximadamente 88,5%e 88,0% dos pacientes na Alemanha relataram disfunção olfativa e gustativa,respectivamente. Dos pacientes sem congestão nasal, 79,7% tinham alteração docheiro. Anosmia também foi observada em outras infecções respiratórias, como agripe. Na Covid-19, a anosmia normalmente não é acompanhada por edema nasal ourinite. Dados os relatos de anosmia apresentando-se como um sintoma precoce da Covid-19,testes dedicados à anosmia podem oferecer o potencial de detecção precoce dainfecção pela Covid-19.

Foi relatadaalteração da consciência em 37% dos pacientes hospitalizados com Covid-19 noestudo de Mao et al. em Wuhan. Existem vários mecanismos possíveis deconsciência alterada em pacientes com Covid-19, incluindo infecção direta edano do parênquima, encefalopatia metabólica tóxica, e convulsões.

Acaracterística marcante da encefalopatia pela Covid-19 é a atenção prejudicada,e os pacientes podem apresentar confusão, letargia, delírio ou coma. Os fatoresde risco comuns que predispõem os pacientes ao delirium são idadeavançada, demência subjacente ou comprometimento cognitivo, comorbidadesmúltiplas, infecção, tratamento médico, estado funcional ruim e desnutrição.Muitos distúrbios metabólicos e endócrinos colocam os pacientes em riscoadicional de encefalopatia, incluindo hiponatremia ou hipernatremia,hipocalcemia ou hipercalcemia, disfunção renal, disfunção hepática ehipoglicemia ou hiperglicemia, entre outros. A sepse e a subsequente tempestadeinflamatória e de citocinas também podem contribuir para a encefalopatia comIL-6, IL-8, IL-10 e o fator de necrose tumoral a, que podem ter participação noaparecimento da confusão mental.

Pacienteshospitalizados com Covid-19 podem exibir numerosos distúrbios metabólicos,incluindo tempestade de citocinas, inflamação grave, sepse e disfunção renal. Adoença grave pela Covid-19 é caracterizada por aumento de IL-2, IL-6, IL -7,fator estimulador de colônias de granulócitos, proteína induzível porinterferon-? 10, proteína quimioatrativa de monócitos, proteína inflamatória demacrófagos 1-a e fator de necrose tumoral a. A tempestade de citocinasprovavelmente contribui significativamente para a encefalopatia metabólicatóxica em casos graves.

Atualmente,não há evidência direta de encefalite secundária ao SARS-CoV-2. Um casosuspeito de meningoencefalite em um paciente com Covid-19 foi relatado noJapão. O paciente apresentou cefaleia, febre e convulsões. Uma ressonânciamagnética mostrou restrição de difusão no lobo temporal direito, atrofiahipocampal e veniculite, e o RNA SARS-CoV-2 foi detectado no líquidocerebrospinal (LCS), mas não estava claro se algumas das característicasrelatadas pelo paciente poderiam estar presentes em outras causas.

Níveiselevados de citocinas pró-inflamatórias no LCS podem causar ruptura e aumentoda permeabilidade da BHE, que, por sua vez, pode levar à invasão viral.

Asconvulsões também podem levar à diminuição da consciência e foram relatadas emoutras infecções por coronavírus. Além disso, as crises subclínicas sãorelatadas em aproximadamente 10% dos pacientes com doença grave, e os pacientescom distúrbio primário das crises apresentam maior risco de convulsões e estadode mal epiléptico em situações de infecção grave.

O estudode Mao et al. relatou que 5% de uma coorte hospitalizada em Wuhan teve AVEagudo. Pacientes que desenvolveram doença cerebrovascular eram significativamentemais idosos, eram mais propensos a ter manifestações graves da doença por Covid-19,tiveram mais fatores de risco cardiovascular e apresentaram níveissignificativamente mais altos de proteína C-reativa e dímero-D, sugerindo umestado de hipercoagulabilidade. Um estudo em Nova York demonstrou que pacientesjovens (com menos de 50 anos) desenvolveram AVE de grandes vasos naconfiguração da Covid-19, sugerindo que todas as idades são vulneráveis.

Afisiopatologia do aumento do risco de doença cerebrovascular durante a infecçãopor Covid-19 é provavelmente multifatorial. Casos graves são caracterizados pormarcadores inflamatórios elevados e hipercoagulabilidade em comparação comcasos moderados e com maior probabilidade de AVE.

Mecanismosvirais mais específicos também podem aumentar o risco de AVC. A infecção dascélulas endoteliais vasculares e subsequentes danos à vasculatura podemaumentar o risco de infartos isquêmicos e hemorrágicos. Muitas infecções podemaumentar o risco de acidente vascular cerebral, geralmente por inflamaçãosistêmica, trombose ou vasculite. A autópsia em pacientes que tiveramSARS-CoV-1 demonstrou vasculite sistêmica e cerebral.

A síndromede Guillain-Barré (SGB), também conhecida como polineuropatia desmielinizanteinflamatória aguda, pode ocorrer após doença gastrintestinal ou respiratória. Relatosde SGB em pacientes com Covid-19 estão surgindo. Uma série de casos relatou 5casos de SGB na Itália após infecção por Covid-19. Em 4 casos, os pacientesapresentaram fraqueza nos membros inferiores e parestesias. Os pacientesdesenvolveram sintomas em média de 5 a 10 dias após o início dos sintomasvirais.

Foirelatado um caso clínico de mielite transversa aguda em Wuhan. O pacientedesenvolveu paralisia flácida nos membros inferiores com perda de pinça eparestesia abaixo do nível T10 e foi tratado com sucesso com corticosteroides eimunoglobulina intravenosa.

 

Medicações Específicas

 

Cloroquinae hidroxicloroquina

Acloroquina e a hidroxicloroquina, inicialmente desenvolvidas como fármacosantimaláricos, funcionam impedindo a acidificação dos endossomos, o queinterrompe as funções celulares e pode impedir a entrada viral por ligação àACE2. A hidroxicloroquina inibe o SARS-CoV-2 em estudos in vitro, masnenhum estudo demonstrou benefício in vivo. Os efeitos adversosneurológicos incluem irritabilidade, psicose, neuropatia periférica eneuromiopatia. A hidroxicloroquina é bem conhecida por exacerbar sintomas demiastenia grave e há muito tempo é contraindicada a pacientes com essa doença.Ele também reduz a debilidade das crises e interage com vários medicamentosantiepiléticos, incluindo lacosamida e lamotrigina.

 

Tocilizumabe

 

Otocilizumabe é um anticorpo monoclonal do receptor da IL-6 que pode atenuar aliberação de citocinas em pacientes com doença inflamatória grave. Existemdados retrospectivos limitados que sugerem possíveis benefícios. Ele apresenta baixapenetração no SNC. Os efeitos adversos neurológicos incluem cefaleia e tontura,e houve raros relatos de microangiopatia trombótica cerebral multifocal.

 

Remdesivir

 

Oremdesivir é um inibidor da RNA polimerase dependente de RNA viral. Dados invitro mostraram que é um potente inibidor do SAR-CoV-2, e dados clínicosiniciais mostraram algum benefício. Níveis elevados de citocinas pró-inflamatóriasno LCS podem causar ruptura e aumento da permeabilidade da BHE, que, por sua vez,pode levar à invasão viral, o que explicaria o benefício da medicação.

 

Considerações Especiais para Pacientes Sob Tratamento Neurológico

 

Muitospacientes sob tratamento neurológico têm condições e comorbidades complexas quepodem colocá-los em risco aumentado de desenvolver doença grave de Covid-19.Pacientes com mais de 65 anos, pacientes institucionalizados, com doençapulmonar, doença cardíaca, doença hepática, obesidade, diabetes, doença renalque requer diálise ou imunossupressão correm maior risco de doença grave em Covid-19.

Pacientescom esclerose múltipla em uso de terapias modificadoras da doença queapresentam efeitos imunossupressores podem apresentar risco aumentado dedesenvolver a doença grave Covid-19. A National MS Society divulgourecomendações para todos os pacientes com EM, em geral, para continuarem comterapias modificadoras da doença. Ela aconselha que os corticosteroides sãoseguros para tratar recidivas agudas da EM em pacientes sem Covid-19. Se umpaciente estiver em alto risco de exposição ao SARS-CoV-2, e for decidida terapiaimunossupressora adicional, a National SM Society recomenda que os médicospesem os riscos e os benefícios de mudar o paciente para uso de interferons,acetato de glatiramer ou natalizumab.

Pacientescom distúrbios neuromusculares correm risco particular de deterioração com a Covid-19.Muitos distúrbios neuromusculares são tratados com medicamentosimunossupressores, que podem aumentar o risco de desenvolver doença grave de Covid-19.Além disso, pacientes com miastenia grave ou síndrome miastênica de LambertEaton podem apresentar fraqueza muscular respiratória, o que pode colocá-los emrisco adicional de complicações graves na Covid-19. Recomenda-se manter ostratamentos contínuos. Para aqueles que recebem terapia imunossupressora,recomendam-se visitas extras com distanciamento social e telemedicina.

Aepilepsia não aumenta o risco de um paciente contrair SARS-CoV-2 ou coloca ospacientes em maior risco de doença grave. Quase todos os medicamentosantiepiléticos não são imunossupressores e são seguros para pacientes com Covid-19.Infecções virais e febre podem desencadear convulsões em pacientes comepilepsia. Os médicos devem antecipar crises convulsivas, prescrevermedicamentos para tratamento a curto prazo e fornecer aos pacientes um planodetalhado.

 

Bibliografia

 

1-ZubairAS et al. Neuropathogenesis andneurologic manifestations of the coronavirus in the age of coronavirus disease.Jama Neurol 2020.

2- Wu Y, Xu X, ChenZ, et al. Nervous system involvement after infection with Covid-19 and othercoronaviruses [published online ahead of print, 2020 Mar 30]. Brain Behav Immun.2020;S0889-1591(20)30357-3. 

3-Helms, Julie, etal. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection.New England Journal of Medicine (2020).

4- Mao, Ling, et al. Neurologicmanifestations of hospitalized patients with coronavirusdisease 2019 in Wuhan, China. JAMA neurology (2020).

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