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Hemofilia

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 10/02/2021

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Os genesque codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo docromossomo X. Uma mutação genética no gene do fator VIII produz hemofilia A,ocorrendo em cerca de 1 em 5.000 nascimentos do sexo masculino nos EstadosUnidos. Uma mutação no gene do fator IX causa hemofilia B, afetandoaproximadamente 1 em 25.000 nascimentos do sexo masculino nos Estados Unidos.Juntas, essas duas formas de hemofilia constituem cerca de 99% dos pacientescom deficiências hereditárias do fator de coagulação, com a hemofilia Acorrespondendo a 80% dos casos de hemofilia. As hemofilias A e B sãoclinicamente indistinguíveis uma da outra, e o teste de fator específico énecessário para identificar o tipo.

Como ashemofilias A e B são distúrbios ligados ao X, a hemofilia é predominantementeuma doença de homens, com as mulheres normalmente sendo portadorasassintomáticas, exceto em casos raros. Embora esses distúrbios sejam genéticose geralmente hereditários, cerca de um terço dos novos casos de hemofilia surgede uma mutação genética espontânea, e história familiar pode estar ausente.

 

Fisiopatologia

 

Asmanifestações de sangramento em pacientes com todas as formas de hemofilia sãodiretamente atribuíveis à diminuição dos níveis de atividade plasmática dequalquer fator VIII ou IX. Pacientes com níveis de atividade de fator de 0,3 a0,4 IU/mL (30 a 40% do normal) podem nunca estar cientes de que têm hemofiliaou podem manifestar sangramento incomum somente após cirurgia de grande porteou trauma grave. A menos que apresentem outra doença subjacente, os pacientescom hemofilia não têm problemas com pequenos cortes e escoriações, visto que ahemostasia dessas lesões é obtida por ativação plaquetária e a formação dotampão hemostático primário.

Osangramento é a principal complicação da hemofilia, mas, como resultado de exposiçãofrequente a produtos sanguíneos, muitos pacientes hemofílicos no passado foraminfectados com hepatite viral ou vírus HIV.

 

Achados Clínicos

 

Dependendoda gravidade da doença, tanto a hemofilia A quanto a B são caracterizadas porhematomas fáceis e sangramento recorrente espontâneo principalmente nasarticulações e nos músculos e menos comumente em outras áreas. Trauma ouprocedimento cirúrgico pode resultar em prolongamento e sangramento de difícilcontrole. Sangramento retardado após extrações dentárias e sangramentoespontâneo de nariz, faringe, trato gastrintestinal ou pulmões são incomuns.

Os pacientes apresentam-se com sangramentoscaracterísticos de distúrbio de hemostasia secundária, sendo os sangramentosarticulares (hemartrose) os mais comuns (70-80% dos episódios hemorrágicos). Éfrequente a descrição de desconforto local inespecífico ou parestesias("aura") precedendo a ocorrência do sangramento clinicamenteidentificável.

As hemartroses constituem as manifestações hemorrágicas mais comuns doshemofílicos, principalmente na forma grave. As articulações mais acometidas sãojoelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, articulações coxofemorais e punhos. As hemartroses são geralmente espontâneas ousem trauma evidente. O início da hemartrose pode ter uma fase denominadade aura, que dura aproximadamente 2 horas e que consiste na sensação decalor e de formigamento articular associados a ansiedade e inquietação. Aseguir, há leve desconforto e discreta limitação da movimentação articular,seguidos, após 1 ou mais horas, de dor, aumento do volume e da temperatura elimitação da movimentação da articulação acometida. Os pacientes idosos comarticulação previamente lesionada e membrana sinovial fibrosada, quandoapresentam hemartroses, podem ter aumento pequeno do volume articular, porém ador pode ser intensa. Após 8 a 12 horas do tratamento adequado, o pacienteobserva a melhora da dor e da sensação de pressão intra-articular. A hemartrosepode-se manifestar com irritabilidade, defesa e falta de movimentaçãoarticular, o que pode dificultar o diagnóstico e o tratamento precoce. Apersistência da dor e o aumento do volume articular, mesmo com o tratamentoadequado, em um paciente com febre e queda do estado geral, levam à suspeita depioartrite, que deve serinvestigada por meio de hemoculturas e punção, aspiração e exames laboratoriaisespecíficos do líquido articular.

Os hematomas musculares constituem a segunda causa mais comum desangramento em pacientes hemofílicos, podendo ocorrer espontaneamente ouapós pequenos traumatismos. O sangramento de tecidos moles ou músculos podedissecar planos fasciais, em particular em região cervical (comprometimento dasvias aéreas), membros (síndromes compartimentais), olho (hematomaretro-orbital), coluna (hematoma epidural) e retroperitônio (choquecirculatório). Quando pequenos e superficiais, os hematomas são autolimitados enão apresentam maior significado clínico, exceto desconforto local. Contudo, empacientes com hemofilia grave, podem aumentar progressivamente e dissecar emtodas as direções, podendo causar compressão de estruturas nobres. Grandes hematomas podem produzir febre,leucocitose, dor e aumento de bilirrubina indireta. Se não tratadosadequadamente, podem resultar em organização fibrosa, com contratura muscular. Sangramentos de língua, da musculatura ou departes moles do pescoço ou da garganta podem levar à obstrução das vias aéreassuperiores, o que exige tratamento rápido. Hematomas de faringe e deretrofaringe podem ser secundários a faringites virais. Os hematomasmusculares, por ordem de frequência, acontecem mais panturrilha, coxa, glúteose grupo flexor do antebraço. Hematomas musculares no antebraço podem causarparalisia dos nervos medianos ou ulnar ou a contratura isquêmica da mão (síndromede Volkmann). Sangramentos napanturrilha podem levar à paralisia do nervo fibular ou de outros nervos ou adeformidade fixa em equino varo do tornozelo. 

O hematoma do músculo iliopsoas pode causar dor no quadrante inferiordo abdome, acompanhada de flexão da coxa e dificuldade em esticar os membrosinferiores. Quando esse quadro acontece do lado direito, pode simularapendicite aguda. O comprometimento do nervo femoral causa dor na face anteriorda coxa e, com o aumento da pressão sobre o nervo, parestesia, hiperestesia,diminuição da força muscular do quadríceps e, eventualmente, paralisia dosmúsculos flexores da coxa. Hemorragias retroperitoneais e intraperitoneais tambémsão comuns. Os hematomas não resolvidos ou subtratados corroem os ossosadjacentes, assemelhando-se a cistos ósseos ou malignidade, e podem comprimirnervos e vasos adjacentes, formando os chamados pseudotumores hemofílicos.

A hematúria é uma manifestação comum, ocorrendo em dois terços doshemofílicos, em geral após os 12 anos de idade. Na maioria das vezes, ahematúria é indolor, mas pode ocorrer dor nos flancos. Contudo, na presença decoágulos na pelve renal ou no ureter, pode haver dor lombar e abdominal. Emgeral, a hematúria não se associa a alterações do sistema geniturinário, mas,se for persistente e, principalmente, pós-traumática, deve ser investigada. Emgeral, a hematúria é autolimitada, podendo persistir por dias a semanas,independentemente do tratamento de substituição com concentrado de fator, poréma perda sanguínea raramente é suficiente para levar a anemia, e raramente éidentificado o local de sangramento na hematúria.

Sangramento gastrintestinal pode ocorrer, porém é menos frequente que ahematúria. Na maioria dos casos em que o sangramento é persistente, ourecorrente, existe uma lesão anatômica, mais comumente gastrite ouúlcera péptica, 5 vezes mais frequentes na população hemofílica. Porém, devidoàs hepatites crônicas secundárias ao vírus C, a presença de varizes de esôfago tambémé uma possibilidade diagnóstica.

O sangramento intracraniano é a causa mais comum de morte porsangramentos em pacientes hemofílicos, podendo ser subdural, epidural,subaracnóideo ou intracerebral, ocorrendo após traumatismos ou espontaneamente.Hipertensão arterial pode aumentar o risco hemorrágico. Pacientes com hemofiliae cefaleia persistente devem ser investigados quanto à presença de sangramentointracraniano. A punção lombar somentepode ser realizada após reposição de fator para acima de 50% (0,5 U/mL).Hemorragias no canal espinal são raras, mas podem causar paraplegia. Emborapossa ocorrer sangramento intramedular, mas comumente há sangramento epidural,com compressão medular. Nervos periféricos podem ser comprimidos, em particularos nervos femorais e ulnar.

Epistaxe pode ocorrer em casos graves ou em casos leves com traumaassociado. Infecções das vias respiratórias altas, com congestão nasal,parecem predispor à ocorrência de epistaxe, que pode ser grave e de difícilcontrole. Podem ocorrer, ainda, sangramentos de mucosa oral, devido aferimentos locais, eventualmente, podendo ter piora e causar obstrução de viasaéreas principalmente em hemorragias de assoalho da boca.

Ferimentossuperficiais e punções venosas não costumam ser problemáticos, pois dependemquase exclusivamente da hemostasia primária; sangramento tardio é umapossibilidade.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico da hemofilia baseia-se na história clínica, no exame físicoe nos exames laboratoriais. O hemograma, em geral, é normal no pacientehemofílico. A presença ou não de anemia irá depender da presença e daintensidade de sangramentos e outras condições associadas. Após hemorragiaintensa, pode haver neutrofilia. A presença de plaquetose pode ocorrer no casode hemorragia aguda ou crônica.

Como osfatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, os testesque avaliam essa via estarão anormais (tempo de tromboplastina parcial ativado ?TTPA), havendo normalidade da contagem plaquetária, do tempo de sangramento edo tempo de protrombina. O diagnósticodefinitivo de hemofilia é feito por meio da dosagem do fator VIII e do fator IX,com níveis de fator VIII ou IX abaixo de 0,50 UI/mL (<50% do normal).Já pacientes com níveis de fator acima de 0,3 a 0,4 IU/mL (30 a 40% do normal)podem ter TTPA dentro do limite da normalidade.

Parapacientes com hemofilia estabelecida, exames para avaliação da hemostasia (tempode protrombina, TTPA) não são rotineiramente indicados. Em pacientes semdiagnóstico, a hemofilia é suspeitada quando o tempo de protrombina é normal,mas o TTPA é prolongado. O tempo de sangramento em ambas as formas de hemofiliaserá normal e, portanto, não é útil. Se houver suspeita de hemofilia A leve, podeser uma variante da doença de Von Willebrand caracterizado por ligação anormalde fator VIII. A doença de Von Willebrand deve ser excluída por testesespeciais de ligação ou análise genética.

 

Classificação

 

Ashemofilias podem ser classificadas em:

-Graves:quando os níveis plasmáticos do fator VIII ou IX são inferiores a 1% ou < 0,01IU/mL. Clinicamente, os pacientes apresentam sangramento espontâneo grave,difícil de controle se traumático.

 -Moderadas: quando os valores estão entre 1 e5% ou entre 0,01 e 0,05 IU/mL. Clinicamente, os pacientes apresentamsangramento associado a trauma, podendo eventualmente ocorrer sangramentosespontâneos.

-Leves:quando os valores estão entre 5 e 30 ou 40% ou 0,05 e 0,40 IU/mL. Clinicamente,há sangramento associado a trauma.

 

Tratamento

 

Emprimeiro lugar, devem-se realizar as medidas indicadas de suporte e de controlehemorrágico. Devem-se iniciar a reanimação indicada e o controle da hemorragia.

Naavaliação inicial, deve-se verificar a história do paciente. Muitos pacientes esuas famílias administram terapia com concentrado de fatores em ambienteambulatorial, e os pacientes são educados a se automedicar ao primeiro sintoma,antes que pouca evidência externa se desenvolva. Os pacientes podem ter umplano de manejo estabelecido para episódios de sangramento agudo, e centros dehemofilia geralmente mantêm um banco de dados que pode ser contatado parainformações específicas do paciente, especialmente se houver incerteza sobre anecessidade de substituição do fator.

Otratamento do sangramento em pacientes com hemofilia depende principalmente dareposição precoce dos fatores ou, para aqueles que têm deficiência leve defator VIII, de estimular o organismo a secretar o fator de coagulação dosdepósitos intracelulares. A reposição deve ser iniciada antes ou ao mesmo tempoque outras manobras de ressuscitação e diagnóstico para sangramentointracraniano, intratorácico, intra-abdominal, retroperitoneal, ocular ou dasvias aéreas. O sangramento no pescoço, na língua ou na retrofaringe podecomprometer as vias aéreas. Pacientes com suspeita de hemorragia intracranianaespontânea com cefaleia aguda grave ou após traumatismo craniano contuso devemreceber terapia de reposição de fator imediatamente antes da TC de crânio.Queixas de dorsalgia, lombalgia, dor na coxa, na virilha ou abdominal podem sersintomas de sangramento retroperitoneal. A hemorragia do músculo iliopsoas podecomprimir e danificar o nervo femoral, causar anemia ou perda de sangue ouproduzir choque circulatório.

Asmanifestações iniciais de sangramento podem ser sutis. Lesões simples, comoentorses de tornozelo e punho, podem inicialmente parecer benignas, e váriashoras podem se passar antes que a hemartrose seja aparente. Portanto, emborapossa não haver sinais físicos de sangramento em uma articulação, os pacientes relatamcom relativa segurança quando o sangramento estiver ocorrendo.

Otratamento imediato das hemartroses com reposição de fator e repouso da articulaçãopor 4 a 5 dias pode prevenir ou reduzir as sequelas de longo prazo daartropatia hemofílica. Se grande hemartrose já estiver presente, a consulta comortopedista para imobilização adequada, possível artrocentese e reabilitaçãopode melhorar o desfecho, uma vez que o sangramento tenha sido controlado.Síndromes compartimentais podem resultar de sangramentos dentro doscompartimentos fasciais das extremidades. As pressões compartimentais podem sermedidas com segurança após o paciente receber a reposição de fator.

Ao tratarpacientes com hemofilia por outras razões, alguns princípios gerais se aplicam.Não se deve colocar acesso venoso central ou linhas arteriais sem reposição defator. Regras semelhantes se aplicam a gasometria arterial, punção lombar eoutros procedimentos invasivos. Não utilizar injeções IM, a menos que areposição de fator seja administrada e mantida por vários dias. Se um pacientecom hemofilia precisar de transferência hospitalar, deve-se iniciar a reposiçãode fator antes da transferência e não atrase a reposição de fator comtentativas de obter imagens.

O regimede dosagem usado no paciente hemofílico é baseado no volume de distribuição dofator de coagulação, na meia-vida do fator e no nível hemostático do fatornecessário para controlar o sangramento. O fator de coagulação é dosado emunidades de atividade, com 1 UI de fator representando a quantidade presente em1 mL de plasma normal. Na hemofilia A, 1 UI de fator VIII por quilograma depeso corporal aumenta o nível plasmático em aproximadamente 0,02 UI/mL (2%). Ameia-vida do fator VIII é de aproximadamente 8 a 12 horas. Para hemofilia B, 1UI de fator IX por quilograma de peso corporal aumenta o nível plasmático emaproximadamente 0,01 UI/mL (1%). A meia-vida do fator IX é de aproximadamente16 a 24 horas.

Podemosutilizar as seguintes formas para calcular a reposição de fatores na hemofilia:

- Dose defator VIII necessária (U) = - peso X aumento desejado do FVIII (U/dL)

                                                                         2

- Dose de fator IX necessária (U) = pesoX aumento desejado no nível plasmático do fator IX (U/ dL).

Tabela 1:Necessidade de reposição de fatores de coagulação em diferentes situações empacientes hemofílicos

 

Tipo de hemorragia

Nível de fator

(UI/dL)

Dose inicial

(UI/kg)

Frequência das doses (horas)

Duração da reposição (dias)

 

 

FVIII

FIX

 

 

Hemartrose

30-50

15-25

30-50

24

1-2

Hematoma muscular

30-50

15-25

30-50

24

1-2

Epistaxe

30-50

15-25

30-50

24

Até resolução

Hemorragia digestiva

50

15-25

30-50

12-24

Até resolução

Língua/retrofaringe

80-100

40-50

80-100

12

7-10

Hemorragia de sistema nervoso central

80-100

40-50

80-100

12

7-10

Hematúria

30-50

15-25

30-50

24

Até resolução

Pequenas hemorragias

20-30

10-15

20-30

24

Até resolução

 

Asabrasões e lacerações da pele geralmente não requerem reposição de fator,podendo ser tratadas com pressão local e trombina tópica. Altos níveis dereposição de fator são necessários em sangramentos maiores até que osangramento pare. Doses repetidas geralmente são administradas como terapia em bolusrepetida a cada 8 a 24 horas, ou de 6 a 12 horas em pacientes com menos de 6anos de idade.

Parasangramentos de menor gravidade em tecidos moles, músculos ou articulações, umaquantidade menor de reposição de fator é necessária; geralmente três dosesdurante 1 a 2 dias são suficientes para controlar o sangramento. Além dareposição de fator, sangramento de extremidades e articulações podem sebeneficiar de imobilização seguida de fisioterapia. A crioterapia não tembenefício comprovado em hemartroses.

Osangramento oral da hemofilia é mais comum em crianças do que em adultos. Parahemorragia oral, a área deve ser identificada e limpa de coágulos, e umasolução de trombina tópica deve ser pulverizada no local ou aplicada emconjunto com uma esponja de gelatina absorvível saturada. As doses repetidasdevem ser limitadas porque a aplicação repetitiva de trombina tópica podeinduzir anticorpos ao fator V, resultando em uma síndrome de sangramento gravee trombose, que raramente pode ser fatal. Pode ser necessária a reposição defator, administrada de acordo com a gravidade do sangramento. Os agentesantifibrinolíticos, como o ácido aminocaproico e o ácido tranexâmico, sãoterapias adjuvantes úteis, com baixa taxa de efeitos adversos. Para lesõesmuito superficiais da mucosa, pode ser possível controlar o sangramento apenascom terapia antifibrinolítica. A dose em adultos de ácido aminocaproico é de 6gramas a cada 6 horas, administrada por via oral ou intravenosa. A dose paraadultos de ácido tranexâmico é de 10 mg/kg IV, 3 vezes por dia, durante 2 a 8dias.

Pacientescom hemofilia A leve (níveis de fator de 5% do normal ou mais) que apresentamsangramento leve nem sempre precisam de reposição de fator. Em vez disso, elespodem ser tratados com desmopressina, liberando fator de Von Willebrand doslocais de armazenamento endotelial, promovendo aumento do fator VIII no plasma.Uma preparação intranasal concentrada está disponível e pode ser usada em casa.O fator IV ou desmopressina intranasal aumenta o nível de fator VIII. Otratamento com desmopressina pode ser repetido em 24 horas, mas, com o usorepetitivo, os estoques de fator VIII do paciente se esgotarão, e,subsequentemente, o efeito será menor. A desmopressina é um agenteantidiurético, portanto, pode ser necessária a restrição de fluidos durante ouso. A dose habitual é de 0,3 micrograma/kg IV por 30 minutos diluído emsolução fisiológica, com dose máxima de 20 microgramas. A desmopressinaintranasal pode ser utilizada na forma de um spray único de 150microgramas em uma narina.

Ahematúria é comum nesses pacientes, mas normalmente não é grave. O repouso e ahidratação são importantes para amenizar o sangramento, e a reposição de fatoré indicada para hematúria macroscópica. Os hemofílicos apresentam riscoaumentado de nefrolitíase, sugerindo que a imagem renal é indicada parapacientes com sintomas de cólica renal ou hematúria de início recente.

Um dospontos mais importantes na abordagem de pacientes com hemofilia é a presençados chamados inibidores de fator. Os inibidores de fator são anticorpos contra fatoresde substituição e tendem a ocorrer mais comumente em hemofílicos graves. Aincidência de desenvolvimento de inibidores é de 30% na hemofilia A grave e de 5%na hemofilia B. Os inibidores não interferem apenas na eficácia da terapia dereposição de fator, mas também podem causar anafilaxia durante a administraçãode fator em pacientes com hemofilia B. O uso de reposição de fator em pacienteshemofílicos com inibidores é orientado pela concentração do inibidor e pelotipo de resposta do paciente aos concentrados de fator. Os médicos dodepartamento de emergência devem perguntar a esses pacientes se eles têminibidores conhecidos.

Oprincípio fundamental no tratamento de pacientes com inibidores é a consultacom hematologista. No caso de pacientes com níveis baixos de anticorposinibidores (< 5 unidades de ensaio do inibidor Bethesda) que não respondemaos anticorpos, alguns hematologistas podem recomendar a administração de umadose aumentada de fator em uma tentativa de superar o anticorpo existente. Asterapias alternativas incluem o complexo coagulante anti-inibidor (FEIBA®) efator de coagulação VIIa (recombinante). O complexo coagulante anti-inibidor,derivado de plasma humano, contém fatores II, IX e X, principalmente nãoativado, e fator VII, principalmente na forma ativada, fator VII ativado, deplasma humano ou recombinante. O fator Xa, em conjunto com o fator Va, cálcio efosfolipídeo, promove a conversão da protrombina em trombina, o que, em últimainstância, leva à formação de um tampão hemostático composto de fibrina.

Ahemofilia adquirida ocorre quando autoanticorpos contra o fator VIII resultamna inativação desse fator e em tendência hemorrágica. O padrão de sangramentona hemofilia adquirida é geralmente mucocutâneo disseminado e sangramentointerno, sendo as hemartroses menos comuns, uma diferença da hemofiliacongênita. O tratamento do sangramento agudo utiliza produtos de fator quecontornam os anticorpos inibidores, como o complexo coagulante anti-inibidor oufator de coagulação VIIa (recombinante).

Ahemofilia adquirida no pós-parto é uma condição rara com potencial hemorrágicograve. O risco é maior na primeira gestação, e a apresentação ocorre tipicamentedois meses após o parto, sendo o sangramento vaginal persistente o sintomamanifesto mais comum. O tratamento para hemorragia é com complexo coagulanteanti-inibidor ou fator de coagulação VIIa (recombinante). A produção deautoanticorpos cessa espontaneamente ao longo de muitos meses, atingindo a remissãocompleta. A recorrência com gestações subsequentes é incomum.

 

Indicações de Internação e Seguimento

 

Muitospacientes hemofílicos são capazes de avaliar a gravidade do sangramento,administrar a terapia de reposição e monitorar a resposta em casa. Essespacientes provavelmente podem receber alta após o tratamento inicial no departamentode emergência para articulações típicas de tecidos moles ou hemorragia nasal.As indicações relativas para admissão hospitalar incluem o tratamento querequer doses de reposição de múltiplos fatores ou necessidade de tratamento dador parenteral. Pacientes com sangramento no SNC, pescoço, faringe,retrofaringe ou retroperitônio ou aqueles com síndrome compartimental potencialdevem ser internados. Dada a complexidade do tratamento para esse subgrupo depacientes, recomenda-se a consulta ou transferência para um centro detratamento de hemofilia.

 

Bibliografia

 

1-hemofilia A and B. Williams Manual of Hematology2017.

2-Srivastava A, et al. Guidelines forthe management of hemophilia. Haemophilia. 2013 Jan;19(1):e1-47. doi:10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x.

3-National Hemophilia Foundation. Guidelines forEmergency Department Management of Individuals with Hemophilia and OtherBleeding Disorders. Disponível em:www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/MASAC-Recommendations/Guidelines-for-Emergency-Department-Management-of-Individuals-with-Hemophilia.

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