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Linfoma de Burkitt

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 18/02/2021

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O linfomade Burkitt (LB) é uma forma agressiva de linfoma de células B não Hodgkin caracterizadopela translocação e desregulação do gene MYC no cromossomo 8. Existem três formasdistintas de apresentação: endêmico (africano), esporádico ou não endêmico e associadoà imunodeficiência. As formas são histologicamente idênticas e apresentamevolução clínica similar, apesar de algumas diferenças em apresentação clínica,epidemiologia e achados genéticos.

A formaendêmica é encontrada na África Equatorial Oriental, com pico de incidência de4 a 7 anos, e é quase duas vezes mais frequente no sexo masculino. A incidênciade LB é cerca de 50 vezes maior na África Equatorial em comparação com osEstados Unidos, representando 30 a 50% dos casos de câncer em crianças naÁfrica Equatorial.

O LBesporádico é definido como casos fora das regiões endêmicas da África. Éresponsável por 1 a 2% de todos os pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) e30% dos linfomas na faixa pediátrica nessas populações. A incidência também émaior em homens do que em mulheres, em uma proporção de 3 a 4:1, e a idademédia na apresentação é de 30 anos.

Aincidência de LB relacionada à imunossupressão aumentou durante a epidemia de aids.Os pacientes apresentam contagem relativamente alta de linfócitos CD4, geralmentemaior que 200 céls./mm3, e a incidência não mudou com a terapia antirretroviral.

 

Fisiopatologia

 

Acaracterística comum de todos os três tipos de LB é a ativação do gene c-MYC, resultantede translocações envolvendo o braço longo do cromossomo 8, que carrega o gene MYC.Essas translocações geralmente envolvem também o braço longo do cromossomo 14,que carrega o complexo de genes de cadeia pesada de imunoglobulina, mas podeenvolver o cromossomo 2 ou 22, que carrega o complexo de genes de cadeia levekappa ou lambda de imunoglobulina, respectivamente. A ativação constitutiva do MYCaumenta a expressão de uma série de genes que codificam proteínas envolvidas naproliferação celular. Até um terço dos casos também pode ter alteraçõesenvolvendo o braço curto do cromossomo 17 em 17p13.1, envolvendo o gene TP53que codifica p53. A perda da função p53 pode ser selecionada em células de LBque de outra forma seriam induzidas a sofrer apoptose em resposta a um aumentosignificativo da expressão do MYC.

Aevidência de infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) é encontrada essencialmenteem todos os pacientes com a forma de LB endêmica, em um terço dos pacientes comLB associado à imunossupressão e em um quinto dos pacientes com a forma nãoendêmica da doença.

 

Achados Clínicos

 

A forma endêmica(africana) geralmente se apresenta como tumoração nos ossos da mandíbula ou faciais,com envolvimento primário dos linfonodos sendo menos comum. O LB pode se espalharpara sítios extranodais, especialmente para a medula e meninges, ovários,testículos e mesentério. Quase todos os casos são positivos para EBV.Envolvimento primário dos linfonodos é relativamente raro.

A formanão endêmica ou americana se apresenta como uma massa abdominal emaproximadamente 65% dos casos, geralmente com grandes tumorações e ascite.Locais extranodais, como rins, gônadas, mama, medula óssea e sistema nervosocentral (SNC), podem estar envolvidos. O envolvimento da medula e do SNC é maiscomum na forma não endêmica. Os pacientes com frequência apresentam comosintomas de apresentação obstrução intestinal e sangramento digestivo. Alinfadenopatia, quando presente, é geralmente localizada.

A síndromede lise tumoral é muito comum após a quimioterapia de indução, mas também podeocorrer espontaneamente antes da terapia, especialmente em pacientes com altacarga tumoral. A lise tumoral espontânea é um indicador de mau prognóstico. Asíndrome cursa com hiperuricemia e hiperuricosúria, hipercalemia,hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidose metabólica e ácido úrico e nefropatiacom insuficiência renal como resultado da natureza hiperproliferativa dascélulas de LB.

Nas formasassociadas à imunodeficiência, há principalmente os sintomas associados à imunodeficiência.Esses pacientes apresentam com maior frequência envolvimento linfonodal, demedula óssea e de SNC.

 

Exames Complementares

 

Pacientescom doença volumosa podem ter células de LB na medula e no sangue com citopeniasassociadas. O envolvimento da medula é caracteristicamente extenso, comsubstituição por linfoblastos do tipo Burkitt com razão nuclear: citoplasmáticamuito alta, borda azul profunda do citoplasma e frequentemente vacuolizaçãocelular proeminente.

Casosraros, geralmente do sexo masculino, podem apresentar-se principalmente comenvolvimento da medula e do sangue. Esses casos são denominados de leucemiade células de Burkitt.

A lactato desidrogenaseé frequentemente elevada como reflexo da alta renovação celular, especialmenteem pacientes com doença volumosa. As células de LB são células B maduras quetipicamente expressam CD19, CD20, CD22, CD79a e IgM de superfície. As células deLB não apresentam expressão de CD5 ou CD23.

 

Diagnóstico

 

Todos oscasos de LB têm translocação entre o braço longo do cromossomo 8, o local doc-Proto-oncogene MYC (8q24), e um dos três parceiros de translocação: a cadeiapesada de Ig na região no cromossomo 14, o lócus de cadeia leve ? no cromossomo2 ou o lócus de cadeia leve ? no cromossomo 22. As translocações envolvendoc-MYC podem ser detectadas por hibridização fluorescente in situ.

 

Estadiamento

 

Embora praticamentetodos os linfomas sejam estadiados com um conjunto uniforme de parâmetros, oestadiamento do LB utiliza um sistema diferente.



Tabela 1 Sistemade estadiamento Murphy para linfoma de Burkitt

 

Estágio I:

-Sítio nodal ou extranodal único, excluindo mediastino ou abdome

Estágio II:

-Tumor extranodal único com envolvimento nodal regional

-Dois tumores extranodais em um lado do diafragma

-Tumor gastrintestinal primário com ou sem nódulos mesentéricos associados

-Duas ou mais áreas nodais em um lado do diafragma

Estágio IIR:

-Doença intra-abdominal completamente ressecada

Estágio III:

-Dois tumores extranodais únicos em lados opostos do diafragma

-Todos os tumores intratorácicos primários

-Todos os tumores paraespinais ou epidurais

-Todas as doenças intra-abdominais primárias extensas

-Duas ou mais áreas nodais em lados opostos do diafragma

Estágio IIIA:

-Doença abdominal localizada, não ressecável

Estágio IIIB:

-Doença abdominal multiorgânica generalizada

Estágio IV:

-Sistema nervoso central inicial ou envolvimento da medula (<25%)

 

 

Tratamento

 

O LB é umtumor altamente agressivo. No entanto, o tratamento com quimioterapia commúltiplos agentes resulta em excelentes taxas de remissão em longo prazo esobrevida em longo prazo de até 85% das crianças. A resposta é rápida e difusa;assim, não existe papel da radioterapia no manejo desses pacientes. Ospacientes geralmente necessitam de quimioterapia agressiva com profilaxia deenvolvimento do SNC, e esquemas menos intensos não costumam ser adequados. Oideal é iniciar o tratamento até 48 horas após diagnóstico.

Aestratificação de risco permite que pacientes com doença limitada sejamtratados de forma menos intensiva do que casos mais avançados e ainda obterrespostas muito altas.

Não existemmuitos estudos comparando diretamente os regimes quimioterápicos, com a maioriaempregando ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, metotrexato, ifosfamida,etoposídeo, citarabina em alta dose, rituximab, mas sempre com quimioterapiaintratecal. Existem três principais esquemas quimioterápicos recomendados:

 

-esquemas intensose de curta duração, como CODOX-M (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e metotrexatoem altas doses) mais IVAC (ifosfamida, citarabina, etoposide e metotrexateintratecal);

-terapia comfases de indução, consolidação e manutenção com pelo menos dois anos de duração? nesse caso, esquemas incluem CALBG 9251 (ciclofosfamida, prednisona,ifosfamida, metotrexato em altas doses, vincristina, dexametasona e doxorrubicinaou etoposide/citarabina e tripla terapia profilática intratecal com metotrexato,citarabina e hidrocortisona);

-terapia infusionalcom esquema EPOCH (etoposide, vincristina, doxorrubicina e prednisona oral) comrituximab.

 

O esquemapreferido da maioria dos autores é o CODOX-M mais IVAC, que, apesar das altasrespostas, tem a desvantagem de ser altamente tóxico e exigir permanênciahospitalar prolongada. Em geral, durações mais curtas de quimioterapia (ouseja, 6 meses ou menos) são tão boas quanto mais longas (18 meses). Ospacientes com LB têm alta taxa de proliferação, então os ciclos subsequentes dequimioterapia devem ser iniciados assim que ocorre a recuperação hematológica.Esperar por um período fixo entre os ciclos pode levar a novo crescimento decélulas tumorais resistentes entre os ciclos.

Dada aalta taxa de proliferação do tumor e o efeito da quimioterapia, o tratamentoinicial para síndrome de lise tumoral deve ser iniciado especialmente empacientes com altos níveis de LDH ou doença volumosa e inclui:

- hidrataçãocuidadosamente monitorada (cerca de 3 litros de solução salina por dia);

- alopurinolou rasburicase ? o último especialmente útil em tumores espontâneos ou de altorisco de lise devido ao rápido início de ação;

- hemofiltraçãovenovenosa contínua, que tem sido muito útil para permitir

quimioterapiaconcomitante em dose completa, evitando a síndrome de lise e insuficiênciarenal.

 

Na era daterapia antirretroviral altamente ativa, os pacientes HIV-positivos com LBdevem ser tratados de forma semelhante aos pacientes imunocompetentes.

 

Bibliografia

 

1-EvansAG, Friedberg JW. Burkitt Lymphoma,Williams Hematology 2016.

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