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Artrite reumatoide – Gary S Firestein

Última revisão: 14/05/2012

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Gary S. Firestein, MD

Professor of Medicine, Dean and Associate Vice Chancellor of Translational Medicine, UC San Diego School of Medicine, La Jolla, CA

 

 

Artigo original: Firestein GS. Rheumatoid arthritis. ACP Medicine. 2010;1-24.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

   

Definição da doença

A artrite reumatoide (AR) está entre as formas mais comuns de artrite inflamatória crônica. A AR afeta cerca de 1% dos indivíduos adultos e é 2 a 3 vezes mais prevalente entre as mulheres do que entre os homens. Em algumas populações, a AR pode ter início já na infância, contudo se manifesta usualmente na 5a ou 6a década da vida. Não há testes laboratoriais específicos para AR. O diagnóstico depende de uma constelação de sinais e sintomas que podem ser sustentados por sorologia e radiografias. O envolvimento das pequenas articulações das mãos e pés com frequência constitui a chave para o diagnóstico. Critérios clínicos específicos foram criados [Tabela 1], porém na prática o diagnóstico é estabelecido pela observação cuidadosa do padrão da atividade da doença ao longo do tempo. Os critérios de classificação foram revisados recentemente, e o novo sistema dá maior ênfase à sorologia e ao diagnóstico inicial para pacientes com pouquíssimas articulações apresentando inchaço e dor [Tabela 2]. As alterações radiográficas clássicas, como as erosões marginais, deixaram de ser consideradas, e passaram a ser incluídas as evidências de sinovite fornecidas pela ultrassonografia na ausência de sinais e sintomas. Ainda não está claro se os critérios revisados irão melhorar substancialmente a especificidade da classificação clínica.

 

Tabela 1. Critérios de 1987 da American Rheumatism Association para classificação da AR

Para fins de classificação, um paciente é considerado como tendo AR quando atende a pelo menos 4 dos 7 critérios descritos na tabela. Os primeiros 4 critérios devem ter duração mínima de 6 semanas. Pacientes que apresentam 2 diagnósticos clínicos não são excluídos. As denominações de AR clássica, definida ou provável não são adotadas.

Critérios

1.   Rigidez matinal: a rigidez matinal nas articulações e ao seu redor tem duração mínima de 1 hora antes que a melhora seja máxima

2.   Artrite em 3 ou mais áreas: ao menos 3 articulações apresentam concomitantemente inchaço de partes moles ou derrame articular (e não supercrescimento ósseo isolado) observáveis pelo médico. As 14 áreas articulares possíveis (direita e esquerda) são as articulações interfalangeanas proximais (IFP), metacarpofalangeanas (MCF), punho, cotovelo, joelho, tornozelo e articulações metatarsofalangeanas (MTF)

3.   Artrite nas articulações da mão: ao menos uma área articular apresenta o inchaço descrito anteriormente no punho, articulações MCF ou IFP

4.   Artrite simétrica: envolvimento simultâneo das mesmas áreas articulares (como ocorre na artrite envolvendo 3 articulações ou mais, anteriormente descrita) em ambos os lados do corpo (o envolvimento bilateral das articulações IFP, MCF ou MTF é aceitável sem simetria absoluta)

5.   Nódulos reumatoides: nódulos subcutâneos sobre as proeminências ósseas, superfícies extensoras ou regiões justa-articulares, que sejam detectados pelo médico

6.   Fator reumatoide sérico: demonstração de quantidades anormais de fator reumatoide sérico utilizando qualquer método que resulte positivo em menos de 5% dos controles normais

7.   Alterações radiográficas: alterações radiográficas típicas da AR detectadas por radiografia da mão e do punho, que devem incluir erosões ou descalcificação óssea inequívoca localizadas nas articulações envolvidas ou que sejam mais acentuadas nas adjacências dessas articulações (alterações de osteoartrose isoladas não qualificam)

Critérios de exclusão: a existência de qualquer um dos seguintes achados exclui o diagnóstico de AR:

       Erupção cutânea típica do LES

       Alta concentração (= 4 em 2 esfregaços) de células do LE. Entretanto, como as células do LE constituem um achado frequente em pacientes com AR clinicamente típica, é sugerido que estes pacientes sejam classificados à parte

       Evidência histológica de poliarterite nodosa com necrose segmentada das artérias, associada a uma infiltração leucocítica nodular que se estende perivascularmente, incluindo muitos eosinófilos

       Inchaço muscular persistente de dermatomiosite ou enfraquecimento dos músculos do pescoço, tronco e faringe

       Escleroderma definido (não limitado aos dedos da mão)

       Quadro clínico característico da febre reumática, com envolvimento articular migratório e evidência de endocardite, especialmente se acompanhado de nódulos subcutâneos, eritema marginado ou coreia (um título elevado de antiestreptolisina não exclui o diagnóstico de AR)

       Quadro clínico característico de artrite gotosa, com ataques agudos de inchaço, vermelhidão e dor em uma ou mais articulações, especialmente diante da responsividade à colchicina

       Tofos

       Quadro clínico característico de artrite infecciosa aguda de origem bacteriana ou viral, com foco de infecção aguda ou associação estreita com uma doença de etiologia infecciosa conhecida; calafrios; febre; envolvimento articular agudo que, a princípio, é usualmente migratório (sobretudo se houver organismos no líquido articular ou em caso de responsividade à terapia antibiótica)

       Bacilos tuberculínicos nas articulações ou evidência histológica de TB articular

       Quadro clínico característico de artrite reativa com uretrite e conjuntivite associadas ao envolvimento articular agudo que, inicialmente, costuma ser migratório

       Quadro clínico característico de síndrome do ombro-mão com envolvimento unilateral do ombro e da mão, bem como inchaço difuso da mão, seguido de atrofia e contraturas

       Quadro clínico característico de osteoartropatia hipertrófica com sincronização dos dedos da mão ou periostite hipertrófica, ou ambas, ao longo das diáfises dos ossos longos, especialmente quando há lesão intrapulmonar

       Quadro clínico característico de neuroartropatia com condensação e destruição dos ossos das articulações envolvidas, além dos achados neurológicos associados

       Ácido homogentísico na urina grosseiramente detectável por alcalinização

       Evidência histológica de sarcoide ou teste de Kveim positivo

       Mieloma múltiplo evidenciado por aumento marcante da concentração de plasmócitos na medula óssea ou pela presença da proteína de Bence Jones na urina

       Lesões cutâneas características de eritema nodoso

       Leucemia ou linfoma com células características no sangue periférico, medula óssea ou tecidos

       Quadro clínico característico de espondilite anquilosante, psoríase, colite ulcerativa ou enterite regional

AR = artrite reumatoide. IFP = interfalângicas proximais. MCF = metacarpofalângicas. MTF = metatarsofalângicas. LES = lúpus eritematoso sistêmico. LE = lúpus eritematoso. TB = tuberculose.

 

 

Tabela 2. Critérios classificatórios do ACR/EULAR de 2010 para AR: algoritmo baseado em escores para classificação de pacientes elegíveis (ponto de corte para AR: > ou = 6/10)

Critérios

Pontos

Envolvimento articular*

(0 a 5)

1 articulação de tamanho médio a grande

0

2 a 10 articulações médias a grandes

1

1 a 3 articulações pequenas (com ou sem envolvimento de articulações grandes)

2

4 a 10 articulações pequenas (com ou sem envolvimento de articulações grandes)

3

> 10 articulações§ (ao menos uma articulação pequena)

5

Sorologia¦¶

(0 a 3)

Negativa para fator reumatoide e anti-CCP

0

Positiva baixa para fator reumatoide ou para anti-CCP

2

Positiva alta para fator reumatoide ou para anti-CCP

3

Reagentes de fase aguda¦#

(0 a 1)

Normal para CRP e ESR

0

Anormal para CRP ou para ESR

1

Duração dos sintomas**

(0 a 1)

< 6 semanas

0

= 6 semanas

1

*O envolvimento articular refere-se a qualquer tipo de inchaço ou sensibilidade articular detectados ao exame, ou evidência de sinovite detectada por IRM ou ultrassonografia. As articulações interfalângicas distais, a primeira articulação carpometacarpal e a primeira articulação MTF são excluídas da avaliação. As categorias de distribuição articular são classificadas de acordo com a localização e o número de articulações envolvidas, com a inclusão na categoria mais alta possível baseada no padrão de envolvimento articular.

As articulações médias a grandes dizem respeito aos ombros, cotovelos, quadril, joelhos e tornozelos.

As articulações pequenas referem-se às articulações MCF, articulações IFP, articulações MTF (2 a 5), articulações interfalângicas do polegar e punhos.

§Nesta categoria, ao menos uma das articulações envolvidas deve ser pequena. As outras articulações podem incluir qualquer combinação de articulações grandes e articulações pequenas adicionais, bem como outras articulações não especificamente incluídas em outra categoria (p. ex., temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular).

¦Os pacientes não devem receber escores com base nestes critérios se houver disponibilidade de resultado de pelo menos um teste sorológico e um teste de detecção de reagentes de fase aguda. Nos casos em que não houver um valor disponível para um teste sorológico de detecção de reagentes de fase aguda, o teste deve ser considerado negativo/normal.

“Negativo” refere-se aos valores de UI inferiores ao LNS do ensaio e teste laboratoriais. “Positivo baixo” refere-se aos valores de UI superiores ao LNS, que são pelo menos 3 vezes maiores do que o LNS para o ensaio e teste laboratoriais. “Positivo alto” refere-se aos valores de UI que são mais de 3 vezes maiores do que o LNS para o ensaio e teste laboratoriais. Nos casos em que o fator reumatoide é disponibilizado somente como positivo ou negativo, um resultado positivo deve ser pontuado como positivo baixo para fator reumatoide.

# “Normal/anormal” é determinado pelos padrões laboratoriais locais.

** “Duração dos sintomas” refere-se ao autorrelato do paciente sobre a duração dos sinais ou sintomas de sinovite (p. ex., dor, inchaço, sensibilidade) das articulações clinicamente envolvidas no momento da avaliação.

Anti-CCP = anticorpos contra peptídeos citrulinados cíclicos. ACR = American College of Rheumatology. AR = artrite reumatoide. CRP = proteína C reativa. ESR = velocidade de sedimentação eritrocitária (erythrocyte sedimentation rate). EULAR = European League Against Rheumatism. IFP = interfalângicas proximais. IRM = imagem de ressonância magnética. LNS = limite normal superior. MTF = metatarsofalângica. MCF = metacarpofalângica. UI = unidades internacionais.

Os dados desta tabela foram reproduzidos com permissão de Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al., 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569-81.

 

Etiologia

É improvável que um único fator etiológico seja responsável por todos os casos de AR do adulto. Embora haja poucas evidências implicando uma causa infecciosa, organismos patogênicos foram sugeridos, e alguns organismos patogênicos específicos foram propostos como contribuidores para a manifestação da doença. Exemplificando, partículas similares a vírus foram isoladas de efusões sinoviais na AR, e alguns pacientes com AR exibem evidências de infecção recente pelo parvovírus B19.1 Alguns estudos demonstraram a inexistência de correlação entre AR e evidências de infecção prévia ou presença de genes do B19 no tecido sinovial, enquanto outros demonstraram a presença de proteínas do parvovírus B19 e de partículas virais infecciosas na sinóvia afetada pela AR.2 O B19 também pode infectar fibroblastos sinoviais mantidos em cultura e intensificar a invasão no interior da matriz cartilaginosa.

Outros vírus que também foram isolados do líquido sinovial incluem o vírus da rubéola e o vírus Epstein-Barr (EBV). A supressão da infecção por EBV pelos linfócitos oriundos de pacientes com AR está comprometida, possivelmente porque as células T produzem uma resposta insuficiente com baixos níveis de interferon-gama. Embora a infecção por EBV provavelmente não seja o evento inicial na AR, pode potencialmente contribuir para a estimulação imunológica persistente, atuando como ativador policlonal de células B e, assim, aumentando a produção de autoanticorpos.

Os linfócitos de alguns pacientes com AR respondem a uma região da glicoproteína gp110 do EBV, que contém a mesma sequência QKRAA encontrada no epítopo de suscetibilidade localizado nas cadeias DR-beta.3 Dessa forma, o mimetismo molecular pode acarretar autoimunidade em certos indivíduos infectados pelo EBV. Outras xenoproteínas, mais notavelmente a proteína J do DNA da Escherichia coli, também contêm QKRAA e podem contribuir para uma resposta contra o complexo principal de histocompatibilidade (MHC).

Os retrovírus também podem causar doenças similares à AR. A infecção sinovial pelo vírus linfotrófico de células T humanas de tipo I (HTLV-I, human T cell lymphotropic virus type I) está associada à artrite crônica. A transdução in vitro dos sinoviócitos com o gene tax do HTLV-I resulta em aumento do crescimento.4 Partículas retrovírus-símile observadas em algumas amostras sinoviais e a expressão de proteínas em dedo de zinco associada a infecções retrovirais fornecem algum suporte a esta hipótese.5

Muitos pacientes com AR apresentam evidências de autoimunidade bem antes do aparecimento da artrite clínica. Os fatores reumatoides e os anticorpos contra peptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP), por exemplo, podem ser detectados no sangue de pacientes vários anos antes da manifestação da doença.6 Tanto os anticorpos anti-CCP como os fatores reumatoides poderiam contribuir diretamente para a inflamação sinovial via fixação do complemento. Entretanto, sabe-se que a mera presença destes autoanticorpos não basta para induzir uma inflamação sinovial clinicamente evidente.7 Eles poderiam representar um epifenômeno que apenas reflete uma propensão ao desenvolvimento de autoimunidade ou, mais provavelmente, os anticorpos poderiam sinergizar com outros fatores patogênicos, tais como citocinas ou agonistas de receptor Toll-like (TLR, Toll-like receptor).

Embora seja indefinida, a causa precisa de AR provavelmente tem início com influências predeterminadas (como determinados genes ) combinadas com a exposição a estresses ambientais repetitivos. O resultado é a quebra gradual da tolerância imunológica, como aquela dirigida às proteínas citrulinadas, com evidências crescentes de autorreatividade.8 Os estímulos repetitivos que causam inflamação poderiam estar relacionados à ativação dos receptores identificadores de padrões conhecidos como TLR, localizados em macrófagos, células dendríticas, mastócitos e neutrófilos. Essa ativação poderia, então, acarretar uma inflamação articular inespecífica. Muitos produtos bacterianos, incluindo peptidoglicanas e lipopolissacarídeo, acumulam-se rapidamente na sinóvia9 e poderiam contribuir para o aparecimento da AR. Ligantes endógenos que ativam os TLR (p. ex., debris necróticos presentes em efusões sinoviais, proteínas do choque térmico e fibrinogênio) também podem contribuir para esse processo. As células apresentadoras de antígeno podem estar “carregadas” de antígenos articulares, como colágeno de tipo II ou vimentina citrulinada, e migrar para os órgãos linfoides centrais. Em seguida, ativam as células T, as quais, por sua vez, podem estimular células B autorreativas. Os linfócitos, então, reentram na circulação, voltam para a articulação e continuam a responder aos antígenos articulares naturais e modificados.

Neste cenário, não há necessidade de nenhum agente etiológico único. Em vez disso, a inflamação inespecífica em um paciente que apresente determinado background genético em particular pode levar à formação de respostas locais dirigidas a muitos antígenos articulares. Os antígenos iniciadores poderiam até mesmo ser distintos dos antígenos responsáveis pela perpetuação da doença, pois a “disseminação antigênica” amplia o repertório de epítopos que podem ser modificados e reconhecidos.

 

Fatores genéticos e outros fatores de risco

A composição genética exerce papel importante na determinação da suscetibilidade à AR. Gêmeos idênticos apresentam 12 a 15% de concordância para a doença, enquanto a incidência de AR entre parentes de primeiro grau de pacientes com a condição é 2 a 3 vezes maior. A ligação genética mais proeminente na AR envolve um único peptídeo no MHC de classe II. Esse epítopo de suscetibilidade está associado à terceira região hipervariável das cadeias DR-beta, que contém uma sequência de aminoácidos específica de 70 a 74 (glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina, também conhecida como QKRAA), encontrada em DRB1*0401, DRB1*0404 e outros alelos.10 Esta sequência é encontrada na maioria dos pacientes com AR e está associada a um grau de severidade aumentado da doença, ainda que esta se desenvolva apenas em uma pequena fração de pacientes com QKRAA. Indivíduos que possuem esse epítopo apresentam um risco 4 a 6 vezes maior de desenvolver AR. Dados recentes sugerem que a associação ao MHC pode não ser um fator de risco independente para AR. Em vez disso, parece que o MHC está associado à produção de anticorpos anti-CCP que, por sua vez, constituem um fator de risco verdadeiro para a suscetibilidade e severidade da doença.11

É provável que a suscetibilidade à AR seja poligênica. Recentemente, estudos dirigidos e também amplos estudos genômicos identificaram numerosos alelos diferentes. Destes, apenas 2 parecem aumentar em pelo menos 2 vezes o risco de se desenvolver a doença. Por exemplo, certos haplótipos estendidos de peptidilarginina deiminase de tipo 4 (PADI-4, peptidylarginine deiminase type 4), que constitui um dos 4 genes PADI conversores de arginina em citrulina, também foram associados ao desenvolvimento de AR em populações asiáticas.12 Entretanto, esta associação não é encontrada nas populações do oeste europeu. O segundo alelo é um polimorfismo em PTPN22, um gene codificador de fosfatase que regula a função da célula T e também foi associado a várias doenças autoimunes, entre as quais a AR. O alelo associado à doença (R620W) paradoxalmente parece representar um polimorfismo de ganho de função. Sua ocorrência é bastante rara na Ásia, indicando que diferentes grupos étnicos e raciais podem ter genes distintos que os predispõem à AR. O fato de estes dois genes de suscetibilidade principais serem importantes apenas em populações étnicas e raciais específicas exemplifica as dificuldades encontradas quando se tenta atribuir um conjunto fixo de genes como sendo causadores de AR. É mais provável que combinações de muitos genes e influências ambientais sejam necessárias.13

Muitos genes adicionais foram implicados na AR, e pelo menos 30 foram identificados nos últimos anos. A maioria deles aumenta o risco relativo de se desenvolver AR em cerca de 1,2 vez. Os genes tendem a se agrupar em torno da função imunológica. Exemplificando, polimorfismos de genes envolvidos na sinalização das citocinas, como STAT4 e TRAF1, foram identificados e replicados em várias coortes.14 Outros relatam o recrutamento de células T (p. ex., quimiocinas como CCL21), coativação de células T (CD28 e CTLA-4), receptores Fc (FCGR2A) e muitos outros. Ainda não está claro qual combinação de genes é necessária ou se existem polimorfismos específicos relacionados de algum modo à responsividade dos pacientes a terapias dirigidas individuais, como aquelas à base de bloqueadores de fator de necrose tumoral (TNF), bloqueadores da coestimulação de células T e depleção de células B.

O ambiente também contribui para a suscetibilidade à doença, e é provável que episódios repetidos de inflamação exerçam algum papel na quebra da tolerância. Dentre as influências ambientais implicadas na AR, o tabagismo é a mais bem definida, talvez porque induz a citrulinação de proteínas nas vias aéreas inflamadas. Tabagismo e genes nitidamente interagem para aumentar o risco de se desenvolver AR.15 Embora o tabagismo e a presença de genes HLA-DR determinantes de suscetibilidade aumentem em algumas vezes as chances de desenvolvimento de AR, fumantes com QKRAA apresentam risco 40 vezes maior. O consumo de etanol parece mitigar essa interação, ainda que atue por mecanismos ainda indefinidos. O efeito do uso de anticoncepcionais orais é menos conhecido. Alguns estudos sugerem a inexistência de risco, enquanto outros apontam uma diminuição da prevalência de AR entre mulheres que utilizam esta forma de controle da natalidade. Também é possível que eventos estocásticos possam participar na etiologia da AR. Por exemplo, chances devidas ao acaso poderiam permitir que clones de células T patogênicas individuais escapassem da deleção tímica e possibilitassem o posterior desenvolvimento de autoimunidade mediante estimulação ambiental adequada.

 

Patogênese

Invasão e histopatologia sinovial

Na AR, o tecido sinovial torna-se acentuadamente hiperplásico, com pregas redundantes, vilos de aspecto frondoso e edema. Nos estágios mais iniciais, a proliferação de vasos sanguíneos e o dano endotelial são proeminentes. Pode haver hiperplasia do revestimento de íntima sinovial (região em contato direto com o líquido sinovial), mesmo diante de um infiltrado inflamatório subjacente discreto. Conforme a doença progride, a hiperplasia do revestimento de íntima se torna mais proeminente, resultando em um aumento de espessura de até 5 vezes em relação à espessura normal de 1 a 2 camadas celulares [Figura 1]. Em parte, a hiperplasia do revestimento sinovial é causada pela proliferação local de sinoviócitos de tipo B (similares a fibroblastos), bem como pela migração para a articulação de novos sinoviócitos de tipo A (similares aos macrófagos teciduais) oriundos da medula óssea e do sangue. As células de tipo B expressam a proteína de adesão caderina-11, que é responsável pela agregação de sinoviócitos e formação da camada de revestimento de íntima.16 A taxa de morte celular também determina a celularidade tecidual. Muitas células do revestimento de íntima contêm DNA danificado que normalmente leva à apoptose (morte celular programada). Relativamente poucas células completam este processo, talvez como resultado de uma apoptose defeituosa que acaba contribuindo para a hiperplasia.17

 

 

Figura 1. Corte de uma sinóvia proliferante oriunda de paciente com artrite reumatoide (AR) clássica, revelando hiperplasia do revestimento sinovial, bem como infiltração e agregação de linfócitos nas camadas subjacentes.

 

Na AR crônica, células inflamatórias (incluindo células T e B, macrófagos e plasmócitos) acumulam-se na região de revestimento subjacente. Os linfócitos são capazes de se organizar em agregados discretos, ainda que também possa haver infiltração difusa de células mononucleares ou de tecido fibroso relativamente acelular. A maioria das células T são células de memória CD4+ que possuem núcleo pequeno e citoplasma escasso. Embora as células sejam funcionalmente quiescentes, muitas expressam antígenos de superfície sugestivos de ativação prévia. Um aumento do número de vasos sanguíneos continua sendo um achado proeminente durante a fase crônica. Estudos de morfometria capilar sugerem que a rede capilar é mais desorganizada do que o normal, enquanto a massa tecidual excede a proliferação de vasos sanguíneos.

É comum a sinovite reumatoide ser acompanhada de efusões sinoviais aumentadas. A contagem de leucócitos (CSB) no líquido sinovial, na AR ativa, é de aproximadamente 10.000/mcL (cerca 70% dos leucócitos são neutrófilos). Em contraste com a sinóvia, existem mais células T CD8+ do que células T CD4+ nas efusões sinoviais. Os leucócitos polimorfonucleares são atraídos para o líquido articular, acompanhando um gradiente formado por substâncias quimiotáticas, entre as quais leucotrieno B4, fator ativador de plaquetas, fragmento C5a do complemento e quimiocinas (p. ex., interleucina-8 [IL-8]). Linfócitos, macrófagos e células de revestimento soltas são igualmente encontradas no líquido sinovial. Surpreendentemente, os neutrófilos são escassos na sinóvia de indivíduos com AR, ainda que sejam abundantes nas efusões.

O pannus – região invasiva da sinóvia que sofre erosão em cartilagem e osso [Figura 2] – contém macrófagos e células mesenquimais primitivas, porém é escasso em linfócitos. As células invasivas apresentam características distintivas, como expressão bastante elevada de molécula de adesão celular vascular-1 e CD55 (fator ativador de decaimento).18 As células-tronco mesenquimais também foram descritas no tecido sinovial de indivíduos com AR. Estas células expressam proteínas de superfície distintas (p. ex., receptores de proteína morfogênica óssea e endoglina) e são capazes de migrar para dentro da sinóvia diretamente pelos poros existentes no osso cortical ou através do sangue circulante.19

 

 

Figura 2. Na junção entre o osso e uma sinóvia inflamada proliferativa de indivíduo com AR, é possível observar regiões de erosão em forma de concha (seta). O corte foi corado com hematoxilina-eosina (barra de escala = 100 mm).

 

Os osteoclastos são responsáveis pelas erosões ósseas, enquanto os sinoviócitos fibroblasto-símiles agressivos representam as principais células a degradar cartilagens e outras estruturas de suporte das articulações.20 O ativador do receptor de fator nuclear-kappa-B (RANK, receptor activator of nuclear factor-kappa-B) e o ligante de RANK (RANKL) exercem, juntos, papel fundamental na ativação de osteoclastos e na destruição óssea, localmente. Papéis contribuintes são também exercidos pelo TNF, fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF, macrophage colony-stimulating factor), IL-6 e outras citocinas que sustentam a maturação osteoclástica. O sistema RANKL/RANK é equilibrado por seu inibidor natural, a osteoprotegerina (OPG). Na AR, as articulações são relativamente deficientes em OPG, e essa deficiência contribui para as erosões ósseas. Em modelos experimentais de artrite induzida em animais, a administração de OPG diminui acentuadamente a destruição óssea, mesmo que o componente inflamatório não seja afetado.21

O dano à cartilagem é atribuível à produção de várias famílias de enzimas, incluindo serina proteases e catepsinas, pelos sinoviócitos presentes no revestimento de íntima. As enzimas mais destrutivas são as metaloproteinases (p. ex., colagenase, estromelisina e gelatinase) e as catepsinas, que podem degradar as principais proteínas estruturais da articulação. Citocinas como a IL-1 e o TNF são indutoras potentes da expressão dos genes codificadores de metaloproteinase. Apesar de os inibidores de protease (como os inibidores teciduais de metaloproteinases) serem expressos pelo revestimento sinovial reumatoide, o equilíbrio entre proteases e inibidores parece favorecer as primeiras na AR. Os condrócitos presentes na cartilagem e os neutrófilos encontrados no líquido sinovial constituem todos fontes de proteases que contribuem para o dano articular.

A destruição da matriz extracelular pela sinóvia reumatoide pode ser resultante de uma resposta normal às diversas citocinas inflamatórias ou de anormalidades funcionais dos sinoviócitos.22 Na AR, os sinoviócitos exibem um fenótipo agressivo incomum, caracterizado pelo crescimento independente de adesão e pela perda da inibição por contato in vitro. Sinoviócitos de pacientes com AR mantidos em cultura e coimplantados com explantes de cartilagem em camundongos com imunodeficiência severa combinada invadem a matriz cartilaginosa. Isso não ocorre quando são empregados sinoviócitos oriundos de paciente com osteoartrose e fibroblastos dérmicos normais.23 É interessante notar que estas células anormais são capazes de migrar para a cartilagem em outras localizações, sendo essa característica uma reminiscência dos tumores metastáticos.24 Mutações somáticas envolvendo os genes codificadores de proteínas regulatórias essenciais, como o gene supressor tumoral p53, podem contribuir para o fenótipo transformado dos sinoviócitos.25 É provável que tais anormalidades sejam causadas pela elevada concentração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio na articulação reumatoide.

 

Imunidade celular

Os subgrupos de células T que povoam a sinóvia reumatoide fornecem pistas indicativas da desregulação imunológica observada na AR. A maioria das células T sinoviais apresenta fenótipo T auxiliar (helper) de tipo 1 (Th1), que é marcado pela expressão de receptores de quimiocinas, como CCR5 e CXCR3.26 As células Th1 regulam a hipersensibilidade de tipo tardio e produzem as citocinas de células T clássicas, como IL-2 e interferon-gama. As células T auxiliares de tipo 2 (Th2) e suas citocinas (p. ex., IL-4 e IL-5) são responsáveis por doenças atópicas e alergia, estando acentuadamente diminuídas ou até ausentes na articulação reumatoide.

Talvez o tipo celular novo mais interessante já descrito na AR sejam as células T auxiliares 17 (Th17), que produzem a citocina pró-inflamatória IL-17 e outras proteínas correlatas.27 Esta linhagem celular foi implicada na autoimunidade, especialmente em modelos murinos da doença. As células T indiferenciadas podem ser direcionadas para esse fenótipo por meio da exposição à IL-1, IL-6 e/ou IL-23, que estão presentes na sinóvia da AR. Por fim, as células T regulatórias (Tregs) são células que se diferenciam sob a influência do fator transformador do crescimento beta (TGF-beta, transforming growth fator-beta) e podem suprimir a ativação de outras células T presentes no ambiente local. A função Treg parece estar diminuída na AR, e essa inibição pode ser parcialmente revertida pelos agentes bloqueadores de TNF. Resta ainda esclarecer se uma função Treg defeituosa constitui um defeito primário na AR ou se resulta de um milieu de citocinas reumatoides.28

Os linfócitos T de pacientes com AR exibem fenótipo e função anormais. No tecido sinovial de indivíduos com AR, foi observado um fenótipo de célula T não usual (CD4+, CD28-) que poderia participar da imunidade inata e da imunidade adaptativa. As células T sinoviais e aquelas encontradas no líquido sinovial frequentemente são menos responsivas do que as células sanguíneas periféricas.29 Por exemplo, a proliferação de linfócitos que ocorre no líquido sinovial em resposta a mitógenos ou antígenos de memória (p. ex., toxoide do tétano) é significativamente menor do que a proliferação de células T sanguíneas. A produção de citocinas (p. ex., interferon-gama e IL-2) pelas células T do líquido sinovial in vitro também é baixa após a estimulação por mitógenos inespecíficos. O mecanismo das respostas de células T defeituosas na AR pode estar relacionado a um equilíbrio redox intracelular anormal, que interfere na transdução de sinal do receptor da célula T.30

Os antígenos micobacterianos e a proteína do choque térmico de 60kDa parecem ser exceções em relação às respostas de células T geralmente mais baixas observadas na AR, uma vez que a proliferação de linfócitos em resposta a tais antígenos é maior nas células provenientes de efusões reumatoides do que nas células T do sangue periférico. Entretanto, a resposta a estes antígenos não é específica para AR. De fato, a resposta é ainda mais proeminente na artrite reativa. O comprimento telomérico nas células T reumatoides é mais curto do que nas células T normais, sugerindo que as células T reumatoides passaram por ciclos de divisões múltiplas ou apresentam sinais de “envelhecimento” prematuro.

A imunodesregulação foi observada nas células T do sangue periférico de pacientes com AR, em especial entre pacientes com AR infectados pelo EBV. Respostas autoimunes dirigidas contra antígenos específicos da articulação podem contribuir para o desenvolvimento de sinovite. Em alguns casos, este efeito poderia ser intensificado diante da conversão da arginina em citrulina pela PADI presente na articulação. Além do colágeno de tipo II, que está localizado na cartilagem hialina, outros antígenos articulares foram implicados. Exemplificando, a imunidade mediada pelas células T dirigida contra a proteína de cartilagem gp39, proteína de ligação da cartilagem e proteoglicanas foi implicada na AR. Muitos desses antígenos podem induzir artrite em camundongos ou ratos quando os animais são imunizados com o antígeno combinado a adjuvantes. Em alguns casos, as proteínas tornam-se mais imunogênicas ao serem citrulinadas.

 

Imunidade humoral

Anticorpos antipeptídeo citrulinado, fatores reumatoides e outros autoanticorpos

Anticorpos que se ligam a peptídeos citrulinados são essenciais à compreensão da etiologia e patogênese da AR. Muitas proteínas são citrulinadas no tecido sinovial (incluindo vimentina, fibrinogênio e fibronectina). A citrulinação também é observada em modelos experimentais de artrite induzida em animais.31 A PADI é a enzima responsável pela modificação pós-transducional da arginina, sendo que algumas isoformas (p. ex., PADI-2 e PADI-4) são superexpressas em tecidos de articulações inflamadas. Tais achados sugerem que a PADI tem o papel de contribuir para o desenvolvimento da AR. Embora os antígenos peptídeos citrulinados sejam em geral produzidos em outros sítios de inflamação (p. ex., nos pulmões de fumantes), os anticorpos dirigidos contra os peptídeos citrulinados são bem mais específicos para AR.32 Células B produtoras de anticorpos IgG e IgM anti-CCP são encontradas no tecido sinovial reumatoide. Títulos altos de anticorpos anti-CCP também apresentam correlação com a doença mais agressiva e destrutiva. Embora os anticorpos anti-CCP sejam relativamente específicos para AR, também podem ser detectados em outras doenças, como nas infecções (p. ex., tuberculose [TB]).

Os fatores reumatoides são imunoglobulinas dotadas da especificidade dos anticorpos pela região Fc da IgG. Os testes laboratoriais padrão empregados no diagnóstico clínico (ou seja, fixação do látex, aglutinação de hemácias de carneiro sensibilizadas, nefelometria e ensaio imunossorvente ligado à enzima) detectam apenas fatores reumatoide do isótipo IgM. Os testes são positivos em 70 a 80% dos pacientes com a forma clássica da AR, dependendo do método empregado. Embora os pacientes com AR clássica possam apresentar resultados de teste negativos, um resultado positivo com título elevado indica um prognóstico mais precário – um curso não remitente e um grau maior de dano articular.

Os fatores reumatoides não constituem um achado específico da AR. Títulos significativos são detectados em pacientes com doenças correlatas (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico [LES], esclerose sistêmica progressiva e dermatomiosite), bem como em pacientes com distúrbios inflamatórios crônicos não reumáticos e infecções. Idosos sadios, em particular as mulheres, com frequência apresentam resultados de teste positivos. O fator reumatoide pode ser um aspecto associado à resposta imune inicial a diversas proteínas, o qual pode facilitar a depuração de antígenos pelos macrófagos.

O fator reumatoide do tipo IgM é detectado com maior frequência. Fatores reumatoides de isótipos IgG e, menos frequentemente, IgA às vezes também são encontrados. A presença do fator reumatoide do tipo IgG está associada a uma taxa maior de erosões ósseas e complicações sistêmicas (p. ex., nódulos, vasculite necrotizante). Indícios da origem dos fatores reumatoides na AR são fornecidos pelos estudos que avaliaram suas sequências de aminoácidos e DNA. Com base na localização e nos tipos de mutações somáticas ocorridas nos genes codificadores das imunoglobulinas, a maturação do fator reumatoide na AR parece ser um fenômeno imune antígeno-dirigido.33 Entretanto, ainda não se sabe ao certo se a própria IgG atua como antígeno ou se outro epítopo relacionado é o responsável. Os fatores reumatoides podem ser sintetizados pelas células B e plasmócitos que infiltram a sinóvia de pacientes com AR, incluindo alguns indivíduos soronegativos.

Outros autoanticorpos também poderiam exercer algum papel na AR, incluindo os anticorpos dirigidos contra antígenos articulação-específicos, como gp39, RA33 e p205. Anticorpos dirigidos contra a glicose-6-fosfato isomerase (GPI, glucose-6-phosphate isomerase), um antígeno ubíquo, podem causar artrite em camundongos e também foram detectados em alguns pacientes com AR e outras artropatias inflamatórias.34

A importância das células B na AR foi recentemente sustentada pela constatação de que a depleção dessas células resulta em melhora clínica. Uma profunda depleção de células B periféricas é acompanhada de uma modesta redução dos níveis de fatores reumatoides e de anticorpos anti-CCP. Embora inexista uma correlação estreita entre produção de autoanticorpos e atividade da doença, a recorrência da sinovite após o tratamento está correlacionada ao retorno das células B periféricas e à elevação dos títulos de potenciais autoanticorpos. A falta de correlação poderia ser devida ao fato de os plasmócitos (que apresentam sobrevida longa) produtores de autoanticorpos não expressarem CD20 nem serem depletados. Estudos recentes de biópsias sinoviais obtidas de pacientes com AR tratados com rituximabe mostraram que as células B são depletadas na sinóvia, ainda que de forma não tão completa quanto no sangue periférico.35 A produção de autoanticorpos na sinóvia, bem como a depleção de células B, nem sempre estão correlacionadas com as respostas clínicas. Estes dados sugerem que as células B exercem outras funções, como apresentação de antígeno em órgãos linfoides centrais.

 

Ativação do complemento

O complemento é ativado pela interação dos fatores reumatoides com a IgG normal ou com outros complexos de anticorpos que são formados na articulação. A ativação do complemento inicia uma cadeia de eventos que inclui a produção de anafilatoxinas e fatores quimiotáticos. Os leucócitos polimorfonucleares, então, internalizam os complexos constituídos de fator reumatoide-IgG-complemento e liberam enzimas lisossômicas, entre outros produtos. Os complexos de fator reumatoide IgG que possuem IgG e componentes do complemento são prontamente detectados na sinóvia, líquido sinovial e lesões extra-articulares. Embora a sinóvia seja uma fonte rica de produção de complemento, os níveis detectados no líquido sinovial reumatoide são baixos devido ao consumo local. Depósitos de imunoglobulinas e complemento foram identificados na cartilagem avascular e em outros tecidos colagenosos de articulações reumatoides, podendo exercer algum papel na formação da lesão destrutiva da AR. Estes depósitos, que são altamente específicos para AR, podem ser atraentes para o pannus invasivo.

 

Citocinas

O perfil de citocinas da articulação reumatoide foi extensivamente estudado e tem contribuído para o desenvolvimento de novos tratamentos para AR. Entre as descobertas mais recentes, constatou-se que as citocinas de células T estão presentes em concentrações relativamente baixas, apesar de representarem a população celular mais abundante na sinóvia. Apesar da presença das células Th1, os níveis das citocinas Th1 clássicas (p. ex., IL-2 e interferon-gama) são relativamente baixos, enquanto as citocinas Th2 costumam ser difíceis de detectar.36 Conforme já mencionado, uma exceção importante constitui a família da IL-17 (isto é, IL-17A a F; a IL-17A usualmente é referida como IL-17), que pode sinergizar com o TNF e a IL-1, além de ser produzida pelas células Th17 presentes na articulação.37

As citocinas derivadas de macrófagos e fibroblastos são facilmente detectadas na articulação reumatoide.38 São exemplos: IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-32, IL-33, TNF, M-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), entre muitas outras. Algumas destas citocinas estão envolvidas na patogênese da AR e podem estabelecer redes parácrinas ou autócrinas capazes de perpetuar a artrite. Estudos recentes sugerem que a terapia anticitocina (incluindo a terapia com IL-1, TNF e IL-6) é efetiva para casos de AR, demonstrando a importância dos produtos de fibroblastos e macrófagos para o desenvolvimento da sinovite crônica. Soma-se a isto o fato de que estes produtos regulam a produção de proteases, angiogênese e pequenas moléculas de mediadores na inflamação, além de recrutar células adicionais para a articulação.

O TNF é especialmente importante, porque pode induzir a proliferação de sinoviócitos, produção de colagenase e liberação de prostaglandinas. A superexpressão generalizada de TNF pode induzir artrite em camundongos. A IL-15 é produzida por macrófagos, no entanto compartilha diversas atividades com a citocina derivada de células T, IL-2. A IL-15 aumenta a capacidade das células T de induzir a produção de TNF pelos macrófagos por um mecanismo antígeno-independente que envolve o contato célula-célula.39 A IL-18 também está presente na articulação de pacientes com AR e pode desviar as respostas de células T para Th1, enquanto a IL-1 e a IL-6 podem desviar as células para Th17. As células T também podem contribuir por meio do contato direto célula-célula com macrófagos ou fibroblastos, que podem induzir a expressão de genes codificadores de citocinas e metaloproteinases.

Citocinas derivadas de macrófagos, fibroblastos e células dendríticas também podem ajudar a organizar a microarquitetura sinovial em agregados de linfócitos. Exemplificando, fatores de sobrevida e diferenciação de células B (p. ex., BLyS e APRIL) são produzidos na sinóvia reumatoide.40 Além disso, citocinas (p. ex., LIGHT) e quimiocinas (p. ex., CXCL13 e CCL21) orquestram o recrutamento das células em estruturas que possuem centros germinativos.41 A apresentação de antígenos pode, então, ocorrer e intensificar a resposta imune sistêmica aos antígenos articulares.

 

Diagnóstico

O aparecimento e o curso da AR podem ser altamente variáveis, e a falta de um marcador biológico específico pode dificultar o diagnóstico no início da doença. Uma história cuidadosa e o exame físico, assim como a integração de dados clínicos e laboratoriais, com frequência são necessários. Embora o diagnóstico inicial seja importante para se prevenirem danos estruturais e possa limitar a mortalidade, é igualmente importante evitar um diagnóstico exagerado de AR. Até 40% dos pacientes com sinovite inflamatória apresentam remissão espontânea, sendo que os critérios diagnósticos geralmente requerem sinais e sintomas contínuos durante um período mínimo de 6 semanas para que o diagnóstico possa ser estabelecido. A presença de anticorpos anti-CCP constitui um dos melhores preditores de progressão para casos de AR estabelecida. Critérios diagnósticos foram formulados pelo American College of Rheumatology (ACR) e pela European League Against Rheumatism (EULAR) [Tabela 2].40

 

Manifestações clínicas

O início da AR em indivíduos adultos pode ser agudo ou insidioso. Neste último caso, as manifestações sistêmicas podem preceder os sintomas evidentes de artrite durante alguns meses. Em alguns pacientes, eventos externos (p. ex., infecções significativas, procedimentos cirúrgicos, trauma ou parto) antecedem o surgimento clínico da doença. Ainda não se sabe como estes eventos se relacionam com a patogênese. As pequenas articulações das mãos e dos pés usualmente estão envolvidas na fase inicial, embora articulações grandes (p. ex., joelhos e tornozelos) às vezes sejam afetadas primeiro. Em cerca de 10% dos casos, a monoartrite de uma articulação grande pode prenunciar a evolução da condição para AR poliarticular.

Um início insidioso seguido de progressão para envolvimento poliarticular constitui o curso mais comum. A maioria dos pacientes apresenta certo grau de rigidez articular, especialmente pela manhã após acordar, que pode ser acompanhado ou preceder o inchaço ou dor articular. Estes sintomas representam características marcantes da atividade da doença e ajudam a distinguir a AR de outras doença inflamatórias, como a osteoartrose. Entretanto, rigidez e inchaço articular não são específicos da AR, podendo ocorrer em outros tipos de artrite inflamatória. É queixa comum de pacientes com AR uma rigidez matinal que dura mais de 30 minutos (muitas vezes, com duração de várias horas).

O exame das articulações revela graus variáveis de inchaço, calor na região localizada sobre a articulação afetada, sensibilidade à apalpação e limitação da amplitude de movimentos ativos e passivos. O inchaço pode ser causado pelo espessamento, edema e aumento da vascularização na sinóvia; pela formação de efusões sinoviais; ou por combinações desses fatores. Nas articulações pequenas, como as articulações MCF, pode ser difícil detectar efusões. A ocorrência de espessamento sinovial leva à perda dos pontos de referência anatômicos e pode obscurecer os picos e vales formados pelas articulações. Nas articulações grandes, especialmente os joelhos, é geralmente fácil demonstrar a presença das efusões. Diferente das artrites inflamatórias agudas (p. ex., gota e artrite séptica), a AR tende a não causar eritema marcante, e o inchaço usualmente não se estende muito além da articulação, ainda que a tenossinóvia também possa ser envolvida. Em pacientes idosos, a manifestação mais proeminente pode ser um inchaço difuso das mãos acompanhado de dor e rigidez marcante na ausência de eritema. Em pacientes com envolvimento predominante das articulações proximais, como os ombros, pode ser difícil distinguir a AR da polimialgia reumática, especialmente em pacientes sem fator reumatoide.

A AR, em sua manifestação clássica, é simétrica. Quando a AR é progressiva e não remitente, quase cada uma das articulações periféricas pode ser eventualmente afetada, ainda que a coluna torácica, lombar e sacral em geral sejam preservadas. Esta manifestação clínica é observada, talvez, em 10% dos pacientes. Em cerca de 75% dos casos, a intensidade da doença aumenta e diminui ao longo de vários anos. Nos demais casos, é possível que ocorram remissões completas sem evidências de inflamação. As remissões podem ser apenas parciais, com persistência de uma doença clínica branda mesmo que o paciente apresente melhora nítida. Quando o curso é progressivo, os períodos de remissão podem se tornar mais breves, com diminuições dos sintomas e achados menos impressionantes.

Um curso relativamente favorável, com remissões longas, tende a estar associado a idade inferior aos 40 anos, início agudo restrito a poucas articulações, duração da doença inferior a 1 ano e resultados de teste negativos para fator reumatoide e anticorpos antipeptídeos contendo citrulina (anti-CCP). Ao contrário, um prognóstico desfavorável em geral está associado a início insidioso, sintomas constitucionais (p. ex., perda de peso, febre baixa e fadiga profunda), aparecimento rápido de nódulos reumatoides e títulos altos de fator de reumatoide e anticorpos anti-CCP. A homozigozidade para a sequência QKRAA no locus HLA-DR também está associada a uma doença mais severa com manifestações extra-articulares. A duração e a intensidade da inflamação estão correlacionadas a uma incapacitação prolongada, sendo que há uma relação significativa entre elevações persistentes dos níveis de proteína C reativa (PCR) e um resultado precário. O aparecimento de erosões ósseas no início do curso da doença também prenuncia mau prognóstico.

A gestação muitas vezes alivia os sintomas de AR durante o 2o ou 3o semestre, por meio de mecanismo ainda pouco conhecido. Uma possível explicação é a de que a placenta produz grande quantidade de alfafetoproteína ou citocinas supressoras IL-10 ou TGF-beta. Dados recentes sugerem a existência de uma correlação entre a presença de DNA fetal na circulação materna e a subsequente remissão durante a gestação.42 O risco de desenvolvimento de AR parece ser menor entre mulheres que já estiveram grávidas.

 

Exame físico e doença articular específica

Mão e punho. O envolvimento das mãos e punhos constitui o achado mais característico da AR. Inchaço e sensibilidade são geralmente notados primeiro nas articulações MCF e IFP [Figura 3]. O inchaço fusiforme nas articulações IFP é típico. As articulações interfalângicas distais costumam ser poupadas. A força preênsil diminui por causa da dor e da desorganização mecânica. A tenossinovite flexora é uma ocorrência comum, sendo que a progressiva limitação da flexão impede a movimentação de empunhadura.

 

 

Figura 3. A mão e o punho são localizações comuns de sinovite na artrite reumatoide (AR). O inchaço marcante no punho e nas articulações metacarpofalângicas (MCF) é causado pela proliferação sinovial. Os dedos também podem apresentar modesto desvio ulnar.

 

Dependendo da localização e do grau de severidade das lesões reumatoides, o paciente pode desenvolver níveis variáveis de desvio ulnar e subluxação das articulações MCF. Estas deformidades são causadas, em grande parte, por danos e desvio radial no punho. Conforme as anomalias envolvendo o punho progridem, os tendões extensores aplicam torque através das articulações MCF e tendem a empurrar os dedos da mão, originando a clássica posição de desvio ulnar. Outras alterações nas falanges incluem: (1) hiperextensão da articulação IFP e flexão da articulação interfalângica distal (conhecida como deformação em pescoço de cisne), e (2) flexão da articulação IFP e extensão da articulação interfalângica distal (deformidade em “casa de botão”). Várias deformidades também afetam o polegar e interferem nos movimentos de preensão e pinçamento. Em casos extremos, os dedos da mão se tornam acentuadamente deformados e deteriorados, em consequência da destruição da cartilagem e do osso.

No início da AR, é possível notar um inchaço relativamente indolor na parte dorsal do punho. Mais frequentemente, o punho fica dolorido e constitui uma fonte de limitações funcionais (p. ex., incapacidade de remover a tampa de uma jarra). No aspecto volar, a compressão mediana do nervo decorrente da expansão sinovial pode levar ao desenvolvimento da síndrome do túnel do carpo. Na superfície dorsal, a proliferação sinovial pode causar erosão e ruptura dos tendões extensores dos dedos da mão, deixando o paciente incapaz de estender ativamente as articulações MCF. A diminuição da dorsiflexão e da flexão plantar do punho causada pela fusão dos ossos carpais é comum na doença severa. A subluxação volar e o desvio radial são deformidades igualmente comuns. O estiloide ulnar com frequência é um dos primeiros sítios de erosão óssea.

 

Cotovelo e ombro. A sinovite da articulação do cotovelo, bem como a inflamação e aparecimento de nódulos na bursa do olecrano são observados com frequência em pacientes com AR estabelecida [Figura 4]. Inicialmente, o paciente pode apresentar contraturas por flexão de intensidade leve. Nas fases tardias da doença, contraturas por flexão mais severas causam incapacitação funcional, sobretudo quando associadas à diminuição da movimentação de abdução e rotação do ombro. Uma dor acompanhada de diminuição da amplitude de movimentos geralmente é causada pela sinovite na articulação glenoumeral. Em alguns casos, a presença de efusões significativas na região anterior é evidente. É comum a dor no ombro acarretar dificuldades para dormir durante a noite, bem como incapacitação funcional. Na AR crônica, o espaço articular se contrai e é frequente a ocorrência de ruptura do manguito rotador. A verdadeira artrite da articulação glenoumeral usualmente pode ser distinguida da dor acromioclavicular, tendinite do manguito rotador e bursite do subdeltoide durante o exame físico.

 

 

Figura 4. Nódulos reumatoides comumente se formam próximo à superfície extensora do cotovelo. Podem estar fixos ao periósteo subjacente ou permanecer livremente móveis.

 

Quadril. O quadril é afetado mais tardiamente do que a maioria das outras articulações. Na osteoartrose, a cabeça femoral tende a migrar superiormente dentro do acetábulo, porém na AR a destruição simétrica da cartilagem leva à migração axial. A doença reumatoide em estágio final, com a típica perda de cartilagem, causa protrusão acetabular da cabeça do fêmur [Figura 5].

 

 

Figura 5. (a) Uma radiografia da pelve de um paciente com artrite reumatoide (AR) soropositiva clássica foi obtida no início do curso da doença. (b) Outra radiografia obtida depois de 4 anos mostra a ocorrência de uma acentuada protrusão acetabular e reabsorção das cabeças femorais, ambas características da doença.

 

Joelho. A artrite do joelho é uma ocorrência comum e em alguns casos constitui uma manifestação primária que ocorre no início da AR. Inchaço e espessamento da sinóvia, bem como formação de efusões, são fáceis de detectar. A artrocentese fornece rapidamente amostras de líquido sinovial para análise. Em certas ocasiões, efusões significativas expandem-se no interior da bolsa suprapatelar. A atrofia da musculatura localizada em torno do joelho, sobretudo no quadríceps, e o enfraquecimento resultante podem ser detectados ainda no começo. Uma sinovite persistente geralmente limita a deambulação, como consequência de destruição da cartilagem, afrouxamento dos ligamentos, instabilidade articular e contraturas.

Os cistos de Baker do espaço poplíteo estão alinhados à membrana sinovial e usualmente se comunicam com a cavidade da articulação do joelho. A alta pressão gerada durante a flexão do joelho pode ser propagada posteriormente e causar ruptura ou dissecção dos cistos. Como resultado, o paciente apresenta inchaço, dor e eritema na região da panturrilha, mimetizando uma trombloflebite. O rompimento dos cistos não é específico da AR; ocorre igualmente em outras formas de sinovite inflamatória. O diagnóstico dos cistos poplíteos pode ser confirmado por ultrassonografia ou imagem de ressonância magnética (IRM). Em geral, o tratamento do cisto é dirigido à sinovite do joelho subjacente. Costuma-se aplicar injeções de corticosteroides dentro do joelho, em vez de no interior do cisto.

 

Tornozelo e pé. É comum haver inflamação nas articulações do tornozelo e nas pequenas articulações dos pés. Dor mediante realização de flexão ou extensão resultam de artrite tibiotalar, ao passo que dor associada aos movimentos de inversão e eversão é causada pela doença subtalar. As articulações metarsofalângicas constituem os sítios de ocorrência da sinovite inicial que, por sua vez, causa dor na bola do pé durante a sustentação de carga [Figura 6]. Na fase tardia da doença, o paciente apresenta subluxação com protrusão das cabeças metatarsais, hálux vago e colapso do arco.

 

 

Figura 6. Erosões (setas) visíveis nas cabeças metatarsais e em algumas das falanges são observadas nesta radiografia do pé de um paciente que apresenta a forma clássica soropositiva da artrite reumatoide (AR).

 

Coluna cervical. As articulações da coluna torácica, lombar e sacral geralmente são poupadas no indivíduo adulto com AR. Entretanto, a doença da coluna cervical é uma ocorrência frequente e pode resultar em dor severa ou complicações neurológicas. A lesão que tem sido alvo de maior atenção é a subluxação atlantoaxial e a consequente separação ao nível da articulação atlanto-odontoide [Figura 7]. Esta deformidade é mais bem observada nas radiografias laterais obtidas com o pescoço flexionado, de modo que a separação da margem anterior do processo odontoide em relação à margem posterior do arco anterior do atlas pode exceder 3 mm. Quando a separação é severa, o processo odontoide pode sofrer protrusão para dentro do forame magno e pressionar a medula espinal, causando parestesia ou mesmo enfraquecimento muscular nos braços e mãos. Frequentemente, o próprio processo odontoide sofre uma erosão que minimiza as complicações associadas à pressão, mas produz instabilidade. A cirurgia profilática para correção da subluxação geralmente não é recomendada, por causa da elevada morbidade e mortalidade associada ao procedimento. A fixação cirúrgica é indicada diante da manifestação de sinais e sintomas neurológicos relacionados à compressão da medula espinal. Se o paciente necessitar de outros procedimentos cirúrgicos, o anestesiologista deve ser alertado quanto à existência da subluxação atlantoaxial, a fim de minimizar as complicações associadas à intubação.

 

 

Figura 7. A borda anterior do processo odontoide (O) está anormalmente separada da margem posterior do arco do atlas (A) nesta radiografia lateral da coluna cervical de um paciente com artrite reumatoide (AR). Subluxações envolvendo os corpos vertebrais cervicais inferiores (setas) também são visíveis.

 

Outras lesões envolvendo a coluna cervical também são observadas, incluindo subluxação em múltiplos níveis, erosões em placas terminais ou articulações apofisárias e, ainda, a fusão dessas articulações. O tratamento da dor na coluna cervical na ausência de uma subluxação significativa pode ser uma tarefa frustrante. É possível aplicar uma tração leve, mas é preciso atentar sempre para a instabilidade dessas lesões, o que requer o monitoramento cuidadoso quanto a possíveis complicações, tais como compressão medular e disfunção neurológica. O uso de colares macios pode proporcionar algum alívio temporário, mas seu uso excessivo pode exacerbar o problema em decorrência do enfraquecimento da musculatura cervical.

 

Outras articulações. A sinovite das articulações temporomandibulares pode produzir dor à mastigação e limitar a movimentação da mandíbula. Mediante um grau suficiente de destruição articular, a subluxação posterior da mandíbula pode provocar o recuo do queixo. A artrite esternoclavicular é incomum, porém ocorre em pacientes que apresentam artrite amplamente disseminada. Na artrite cricoaritenoide aguda, rouquidão e dor durante a deglutição podem acompanhar a sensibilidade sobre a laringe.

 

Manifestações extra-articulares

A AR é uma doença sistêmica, embora caracteristicamente afete estruturas localizadas dentro e ao redor das articulações. As manifestações sistêmicas dessa condição incluem febre branda, anorexia, perda de peso, fadiga e enfraquecimento muscular. O envolvimento orgânico específico costuma ocorrer no contexto da AR severa, com títulos elevados de fator reumatoide e formação de nódulos subcutâneos..

 

Nódulos reumatoides. Os nódulos reumatoides constituem a manifestação extra-articular mais comum e ocorrem em cerca de 15% dos pacientes. Quase todos os pacientes que apresentam desenvolvimento de nódulos são soropositivos para fator reumatoide e anticorpos anti-CCP, além de apresentarem doença erosiva [Figura 8]. Os nódulos usualmente são subcutâneos e com frequência são encontrados em áreas expostas à pressão (p. ex., sobre as superfícies extensoras do antebraço, bursa do olecrano, articulações (nós) dos dedos, regiões isquiais, tendão de Aquiles e ponte do nariz (quando o paciente usa óculos). Os nódulos também ocorrem em vísceras. Os nódulos reumatoides são firmes e tanto podem ser livremente móveis quanto podem estar fixos ao tecido conectivo (p. ex., periósteo ou tendões). Seu tamanho varia de alguns milímetros a mais de 2 centímetros de diâmetro, e não é raro formarem aglomerações. Os nódulos tipicamente apresentam um aspecto emborrachado ou arenoso, podendo ser indistinguíveis dos tofos gotosos ao exame físico. A lesão contém um centro de necrose fibrinoide (mistura de fibrina e outras proteínas, tais como colágeno degradado) circundado por uma zona de histiócitos que tende a estar radialmente disposta. Linfócitos e plasmócitos formam uma camada externa. A patogênese dos nódulos provavelmente é similar à da sinovite, com envolvimento vascular inicial e produção local de citocinas.

Não há nenhuma terapia específica para os nódulos, além do tratamento da artrite subjacente. Muitas vezes, a remoção cirúrgica é inefetiva, pois os nódulos podem reaparecer. Em geral, esse tipo de terapia é reservado para casos nos quais haja comprometimento funcional severo ou problemas estéticos evidentes. O aparecimento de grupos de nódulos pode indicar a doença ativa. Em alguns casos, a produção de um nódulo exuberante (nodulose reumatoide) representa uma complicação da terapia à base de metotrexato. Os nódulos reumatoides são inespecíficos para a AR, ocorrendo também em outras doença do tecido conectivo (p. ex., LES) ou de forma isolada (p. ex., granuloma anular).

 

 

Figura 8. Um nódulo reumatoide típico contém uma área de necrose fibrinoide (centro) cercada de histiócitos em paliçada (setas). Na periferia, existem células arredondadas (principalmente linfócitos). A coloração utilizada é a hematoxilina-eosina (escala da barra = 300 mm).

 

Olho. A síndrome sicca, que integra a síndrome de Sjögren, constitui a manifestação ocular mais frequente da AR. Os sintomas incluem sensação de presença de grãos arenosos, acúmulo de material mucoide ressecado (especialmente logo após acordar pela manhã) e diminuição da produção de lágrimas. A relativa escassez de lágrimas é demonstrada pela umidificação reduzida de uma tira de papel de filtro, no teste de Schirmer. O ressecamento não se limita aos olhos e envolve também outras glândulas exócrinas, inclusive aquelas presentes no nariz, boca, reto e vagina. Em casos severos, pode haver uma aumento marcante das glândulas lacrimais e salivares, embora isso seja mais comum na síndrome de Sjögren primária do que na AR.

As bases genéticas da AR com ressecamento ocular e da síndrome de Sjögren primária são diferentes, pois a segunda está associada ao antígeno HLA-DR3, em vez de ao antígeno HLA-DR4.43 Em pacientes que apresentam síndrome primária sem inflamação articular, observa-se uma frequência maior de parotite recorrente, fenômeno de Raynaud, púrpura, linfadenopatia, miosite e envolvimento renal. Em pacientes com síndrome de Sjögren, as glândulas lacrimais e salivares são caracterizadas histologicamente pela infiltração de linfócitos e distorção de estruturas ductais. Pacientes com síndrome de Sjögren muitas vezes apresentam títulos elevados de anticorpos anti-Ro (também denominados anti-SS-A). O exame de uma biópsia das glândulas salivares menores localizadas na ponta da língua pode ajudar a estabelecer o diagnóstico.

A esclerite, além de ser dolorosa, pode acarretar perfuração da esclera e cegueira. A epiesclerite é comum e em geral pode ser tratada com o uso de corticosteroides tópicos. A perda da matriz em torno do limbo e a liquefação corneal também podem conduzir à perfuração. Uveíte e irite não são mais frequentes em indivíduos adultos com AR do que nas populações-controle.

 

Pulmão. A forma mais comum de envolvimento pulmonar, na AR, é a pleurisia com efusões. Evidência de pleurite são encontradas com frequência durante a autópsia, contudo a pleurisia sintomática ocorre em menos de 10% dos pacientes. Os aspectos clínicos incluem o início gradativo e os graus variáveis de dor e dispneia. As efusões geralmente apresentam concentrações proteicas maiores que 3 a 4 g/dL, bem como concentrações de glicose inferiores a 30 mg/dL. Este último achado foi atribuído à existência de um defeito primário no transporte da glicose. A contagem de leucócitos raramente é maior que 5.000/mcL, e há predominância de linfócitos. Em muitos casos, os níveis de lactato desidrogenase estão acentuadamente elevados. Em certas ocasiões, o conteúdo lipídico também é elevado. Os níveis de complemento usualmente são baixos, e o paciente apresenta fator reumatoide. O exame da biópsia pleural geralmente revela a existência de fibrose ou granulomas inespecíficos. Na maioria dos casos, efusões pleurais se resolvem espontaneamente, em alguns meses. Ocasionalmente, torna-se necessário realizar aspirações repetidas para aliviar a dispneia. Quando as efusões são problemáticas, é útil realizar instilações de glicocorticoides.

Outra forma de envolvimento pulmonar é a formação de nódulos reumatoides, que ocorre no parênquima pulmonar e na superfície da pleura. A faixa de tamanho desses nódulos varia do mínimo detectável a vários centímetros de diâmetro. Podem ser únicos ou múltiplos e, às vezes, apresentam cavitação. Utilizando radiografia pode ser difícil distinguí-los das lesões tuberculosas ou malignas, e por vezes é necessário realizar avaliações adicionais, incluindo o exame de biópsia.

A AR também pode estar associada a uma fibrose pulmonar progressiva, sintomática e intersticial. Essa forma de fibrose pulmonar produz tosse e dispneia em conjunto com alterações radiográficas de padrão reticular difuso (pulmão em forma de favo de mel), estando usualmente associada a títulos elevados de fator reumatoide. A lesão é histologicamente indistinta da fibrose pulmonar idiopática. As radiografias de tórax mostram a ocorrência de espessamento pleural, nódulos, infiltrados difusos ou irregulares e um defeito ventilatório restritivo que se caracteriza por taxa de difusão de monóxido de carbono diminuída. Estas anormalidades com frequência estão associadas ao tabagismo, outras manifestações extra-articulares e doença ativa. O paciente também pode desenvolver bronquiolite obliterante – uma forma incomum de obstrução das vias aéreas que geralmente apresenta etiologia viral ou tóxica.

 

Coração. O envolvimento cardíaco observado na AR é um evento comum, mas raramente é sintomático, exceto pela acentuada aterosclerose. Evidências ecocardiográficas de efusão ou espessamento pericárdico foram encontradas em cerca de 1/3 dos pacientes estudados.44 Os achados da autópsia incluem nódulos reumatoides, pericardite curada ou ativa, miocardite, endocardite e fibrose valvular.

A pericardite sintomática é mais frequente entre pacientes com doença soropositiva severa. As manifestações evidentes incluem dor torácica, atrito e efusões pleurais associadas. As efusões pericárdicas assemelham-se a efusões pleurais, na AR. O tamponamento cardíaco é raro, assim como a pericardite constritiva.

Os nódulos reumatoides e a inflamação nas válvulas e sistema condutor podem causar distúrbios de condução, incluindo o bloqueio atrioventricular total. A regurgitação aórtica secundária à aortite e a dilatação da raiz aórtica podem acarretar insuficiência cardíaca congestiva.

 

Sangue. A anemia branda de doença crônica é característica da AR ativa, embora os níveis de hemoglobina usualmente sejam maiores que 10 mg/dL. Os fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) com frequência provocam perda de sangue gastrintestinal (GI) com consequente deficiência de ferro. Embora seus níveis não estejam reduzidos na AR, a administração de eritropoetina alivia a anemia.

A constelação de AR com esplenomegalia e leucopenia é conhecida como síndrome de Felty.45 A contagem de leucócitos média no soro dos pacientes com essa condição usualmente é de 1.500 a 2.000/mcL, sendo que a contagem média de granulócitos é de 500 a 1.000/mcL. Não é comum haver trombocitopenia severa. As infecções, particularmente na pele, na região perianal e nos pulmões, ocorrem com frequência e geralmente são causadas por organismos comuns. Outros achados encontrados em pacientes com síndrome de Felty incluem hepatomegalia, linfadenopatia e ulcerações cutâneas crônicas.

A neutropenia resulta de uma excessiva marginação vascular de leucócitos, do aumento da destruição periférica de leucócitos pela ação de anticorpos IgG e IgM antigranulócitos e de efeitos inibitórios das células T sobre a granulopoiese. Alguns casos de síndrome de Felty estão associados à expansão oligoclonal ou monoclonal de linfócitos grandes granulares no sangue e representam uma forma de leucemia crônica.46 A esplenectomia produz aumento na contagem de leucócitos em muitos casos, porém esse aumento se mantém em apenas 30% dos pacientes. O cloreto de lítio pode aliviar a neutropenia, assim como o tratamento da artrite ativa, com a utilização de fármacos modificadores da doença (p. ex., metotrexato). O tratamento à base de fatores estimuladores de colônias recombinantes, como fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor), pode aumentar as contagens de granulócitos periféricas de pacientes com síndrome de Felty. O fármaco deve ser administrado por período prolongado, pois sua descontinuação resulta em recaída.

 

Envolvimento neuromuscular. É comum haver enfraquecimento da musculatura localizada ao redor das articulações, em decorrência da sinovite ativa. A neuropatia mais comum consiste na compressão do nervo mediano produzida pela sinovite do punho. O paciente também pode apresentar aprisionamento do nervo ulnar no cotovelo ou dos ramos do nervo sural no túnel tarsal.

A mononeurite múltipla é observada em pacientes com doença severa que apresentam vasculite necrotizante e, frequentemente, depósitos de imunocomplexos nas paredes dos vasos sanguíneos que suprem os nervos envolvidos.47 Em casos mais brandos, é possível observar apenas perda axonal segmentar e desmielinização sem anormalidades vasculares. Há registros de meningite asséptica resultante de uma reação de hipersensibilidade a AINH.

 

Vasos sanguíneos. A vasculite em pequenos vasos sinoviais representa uma característica marcante da AR em fase inicial, porém a inflamação vascular mais disseminada que afeta as artérias musculares de médio calibre também ocorre em homens idosos com doença avançada, nódulos reumatoides e títulos elevados de fator reumatoide. O envolvimento de vasos maiores é distinto da doença com envolvimento de vasos pequenos. Esse tipo de envolvimento inclui a vasculite leucocitoclástica ou os infartos nas pregas da unha. O curso e prognóstico da vasculite reumatoide sistêmica são similares àqueles da poliarterite nodosa. Clinicamente, pacientes com vasculite reumatoide apresentam polineuropatia (mononeurite múltipla), ulceração cutânea, púrpura e infartos cutâneos (dos quais alguns evoluem para gangrena). Manifestações de isquemia visceral, incluindo perfuração intestinal, infarto do miocárdio e infartos cerebrais, são igualmente comuns. O tratamento em geral requer a administração de ciclofosfamida, doses altas de corticosteroides ou ambos. Esta temida complicação tornou-se bastante rara, talvez em consequência do aprimoramento da terapia destinada à doença subjacente.

 

Outros sistemas. À parte das lesões gástricas e duodenais causadas pelos AINH, as complicações GI raramente ocorrem na AR. Os nódulos reumatoides podem envolver a faringe e o esôfago. Elevações discretas dos níveis de enzimas hepáticas são comuns e geralmente estão relacionadas ao fármaco utilizado. Outras anormalidades hepáticas, em particular as elevações dos níveis séricos de fosfatase alcalina e 5’-nucleotidase, ocorrem na síndrome de Sjögren. Estas lesões hepatobiliares são atribuídas às respostas imunes dirigidas contra antígenos salivares e biliares que apresentam reação cruzada. A infecção pelo vírus da hepatite C também está associada ao desenvolvimento da síndrome sicca. É incomum a AR causar lesões renais específicas, sendo que os AINH e o amiloide são os agentes mais frequentemente responsáveis.

 

Testes laboratoriais

Avaliação de imagem

Como na AR a patologia articular inicial está confinada à sinóvia, as radiografias-padrão muitas vezes não são úteis. A osteopenia periarticular das articulações MCF e IFP localizadas nas mãos pode ser evidente decorridos alguns meses do aparecimento da condição. O estreitamento do espaço articular, que é causado pela perda da cartilagem articular, indica o dano irreversível desse tipo de cartilagem. A AR deve estar ativa há pelo menos 6 meses para que esse defeito ocorra. A visualização artroscópica da cartilagem articular (p. ex., no joelho) identifica o dano à cartilagem com significativa antecedência, porém tais achados não são valiosos para a abordagem da AR. A esclerose subcondral representa um aspecto da osteoartrose, mas isso não ocorre em relação à AR. Uma proeminente periostite com formação de osso novo é bem mais comum na artrite psoriática ou na síndrome da artrite reativa.

As erosões ósseas visualizadas por radiografia são mais bem observadas nas margens da articulação, onde a sinóvia é refletida próximo à fixação da cápsula. Nesta região (conhecida como “área nua”), o osso não conta com a proteção de uma camada de cartilagem e é atacado diretamente pelos osteoclastos e sinóvia invasora. Pode ser difícil distinguir as erosões associadas à AR daquelas observadas na gota. Nesta, as erosões tendem a apresentar bordas mais pontudas e margens ósseas mais projetadas, enquanto na AR as erosões geralmente são pequenas e têm formato irregular. Radiotransparências similares a cistos podem ser observadas nas articulações maiores. Porções inteiras de osso adjacentes às articulações, como as terminações metacarpais e os processos estiloides ulnares, podem ser reabsorvidas. A destruição da cartilagem causada pela AR tende a ser uniformemente distribuída junto a uma articulação. Exemplificando, os compartimentos medial e lateral da articulação do joelho sofrem estreitamento na AR, embora o compartimento medial seja mais frequentemente afetado na osteoartrose. A progressão das erosões que ocorre na AR é um processo demorado. Raramente é necessária repetição das radiografias antes de 12 meses. Os danos evidenciados nas radiografias muitas vezes ocorrem durante os primeiros 2 a 5 anos e podem evoluir inexoravelmente na ausência de tratamento.

A ressonância nuclear magnética (RNM) e a ultrassonografia podem distinguir o pannus sinovial da cartilagem e líquido sinovial e, assim, conseguem detectar o pannus conforme ele invade as estruturas articulares. O uso de materiais de contraste endovenosos (p. ex., gadolínio) permite avaliar com acurácia a invasão e o volume sinovial. A RNM substituiu a artrografia na investigação de articulações grandes, como as dos joelhos.48 Alguns estudos mostraram que a RNM de alta resolução é efetiva na avaliação de erosões em articulações pequenas.49 Entretanto, o uso da RNM e da ultrassonografia para monitorar a resposta à terapia ainda é experimental, devido à falta de padrões uniformes para se julgar o dano. Embora a maioria das erosões persista ou evolua, até 1/4 delas são curadas de modo espontâneo.50 A vantagem da ultrassonografia reside na possibilidade de sua execução na sala de exame, por um reumatologista. Além da confirmação da sinovite, é possível detectar o fluxo sanguíneo aumentado utilizando-se ultrassonografia de Doppler.51

 

Avaliação laboratorial clínica

Pacientes com AR costumam apresentar anemia normocítica normocrômica leve e contagem de plaquetas elevada. A contagem de leucócitos geralmente é normal, embora ocorra neutropenia associada à esplenomegalia na síndrome de Felty. A velocidade de hemossedimentação (VHS) e os níveis de PCR usualmente são elevados em pacientes com AR ativa, sendo úteis para fins de monitoramento da atividade da doença e da resposta à terapia. Os resultados dos exames sorológicos bioquímicos são normais, ainda que o uso de AINH ou de metotrexato possam provocar aumento dos níveis de enzimas hepáticas. A urinálise geralmente é normal.

Cerca de 80 a 85% dos pacientes com AR são soropositivos para fator reumatoide. O desenvolvimento de soropositividade, quando ocorre, antecede o fim do 1º ano da doença. De 1 a 5% dos indivíduos sadios apresentam resultado positivo no teste de detecção de fator reumatoide, sendo observados percentuais mais altos entre idosos. Na ausência de achados clínicos de AR, o fator reumatoide por si só não é sugestivo do diagnóstico de AR. Muitas condições inflamatórias crônicas além da AR estão associadas à positividade nos testes de detecção de fator reumatoide, ainda que os títulos usualmente sejam mais baixos.

Em comparação com o fator reumatoide, o teste de detecção de anticorpos contra peptídeos citrulinados parece ser mais específico para a AR (85 a 90%) e igualmente sensível.52 Os testes comerciais realizados pela maioria dos laboratórios empregam peptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) como substrato, em vez de peptídeos citrulinados nativos encontrados em pacientes. Muitas proteínas citrulinadas são detectadas por meio de testes de detecção de anticorpos anti-CCP, tais como vimentina, fibrinogênio e fibronectina. Ademais, foram descritos anticorpos específicos que detectam vimentina mutante e vimentina citrulinada (que podem ser encontradas na articulação reumatoide).53 O teste de detecção de anticorpos anti-CCP é útil como teste diagnóstico e fator prognóstico, especialmente na doença indiferenciada em fase inicial ou em pacientes com hepatite C que costumam apresentar positividade para o fator reumatoide.

Outros testes sorológicos comumente utilizados para diagnosticar as doenças reumáticas possuem importância limitada na AR. Os anticorpos antinúcleo (ANA ou FAN) frequentemente estão presentes em baixos títulos. Quando são detectados, os anticorpos anti-DNA quase sempre são dirigidos contra o DNA de fita única, em vez do DNA nativo de fita dupla. Pode haver positividade para anticorpos contra antígenos associados à síndrome de Sjögren (SS-A e SS-B). Os níveis séricos de complemento permanecem normais nos casos de AR sem complicação. A hipocomplementemia sugere a ocorrência de vasculite reumatoide sistêmica. Os testes sorológicos para vírus podem ajudar a identificar pacientes com artrite pós-rubéola ou infecção pelo parvovírus B19. As sorologias para hepatite B e C também podem fornecer informação útil, pois estas infecções podem causar uma poliartrite simétrica que mimetiza a AR.

A análise do líquido sinovial fornece dados de suporte, contudo raramente é diagnóstica. Na AR, o líquido sinovial usualmente apresenta coloração palha e é levemente turvo. Pedaços de fibrina e, em alguns casos, pequenas frondes de sinóvia, podem ser aspirados. As contagens de leucócitos variam de 2.000 a 20.000/mcL, eventualmente podendo ser mais altas.3 Nas contagens diferenciais, a maioria das células (50 a 80%) são neutrófilos e as demais são linfócitos (principalmente células T) e monócitos. Os níveis de glicose no líquido sinovial geralmente são normais, distinguindo a AR da infecção aguda. Os níveis de complemento no líquido sinovial costumam ser baixos nas articulações inflamadas, apesar da produção abundante de proteínas do complemento pela sinóvia. Os testes de detecção de fator reumatoide, ANA, proteína total ou lactato desidrogenase no líquido sinovial não são significativamente úteis. O exame de biópsias sinoviais, seja cego ou artroscopicamente dirigido, pode ser utilizado em estudos clínicos para avaliar a resposta à terapia. Entretanto, sua utilidade para o diagnóstico diferencial ou na previsão da resposta à terapia ainda é limitada.

 

Diagnóstico diferencial

Pacientes com outras doenças reumáticas muitas vezes apresentam uma artrite poliarticular simétrica semelhante à AR. Títulos elevados de ANA e de anticorpos anti-DNA de fita dupla, níveis séricos de complemento baixos e envolvimento significativo de um órgão importante (especialmente a nefrite) são fatores indicativos do diagnóstico de LES. Um exame físico cuidadoso frequentemente ajuda o clínico a distinguir outras doenças reumáticas. Pacientes idosos com polimialgia reumática podem apresentar sinovite periférica, embora uma proeminente rigidez muscular proximal e um VHS bastante alto (muitas vezes acima de 80 a 100 mm/h) sejam úteis como achados diferenciais. A artrite viral mediada pela deposição de imunocomplexos, como ocorre na infecção pelo vírus da hepatite B ou rubéola, geralmente apresenta a mesma distribuição que a AR, porém é temporária.

Distúrbios metabólicos, como as artropatias da gota e por deposição de pirofosfato de cálcio, podem mimetizar a AR. Radiografias podem indicar a existência de erosões gotosas características ou de condrocalcinose. A detecção de cristais no líquido sinovial permite distinguir estes distúrbios da AR. A artrite séptica também é relativamente fácil de identificar via exame clínico e avaliação do líquido sinovial.

As espondiloartropatias soronegativas podem representar um desafio, em termos de diagnóstico, quando são acompanhadas de doença poliarticular periférica. Em geral, podem ser distinguidas pela falta de simetria, distribuição das articulações afetadas (usualmente, os membros inferiores são afetados com mais frequência dos que os membros superiores, assim como é mais comum que as articulações grandes sejam mais afetadas do que as pequenas), ausência de fator reumatoide, detecção radiográfica de alterações ósseas proliferativas e lesões cutâneas características. Entretanto, em certos casos, a artrite psoriática está associada a um quadro clínico quase idêntico ao da AR.

A rigidez matinal e o envolvimento do punho e das articulações MCF são incomuns na osteoartrose, que tipicamente afeta as articulações sustentadoras de carga e as articulações interfalângicas distais. Pacientes com osteoartrose usualmente são soronegativos para fator reumatoide e não apresentam erosões marginais. As efusões sinoviais são não inflamatórias, exibem contagem de CSB inferior a 2.000/mcL e predominância de células mononucleares.

As articulações reumatoides são mais suscetíveis à infecção bacteriana do que as articulações normais, e uma sepse sobreposta pode não ser evidente de imediato. Pode ser difícil distinguir os sinais usuais (p. ex., eritema localizado, dor aumentada e limitações da movimentação) da sinovite reumatoide subjacente ou estes sinais podem estar suprimidos pela terapia antirreumática. Múltiplas articulações podem estar infeccionadas ao mesmo tempo. O diagnóstico requer artrocentese e cultura.

 

Tratamento

O tratamento ideal requer atenção para com o curso variável do distúrbio. É possível elaborar previsões estatísticas sobre o resultado a partir dos aspectos clínicos e anormalidades laboratoriais, porém é comum haver remissões e exacerbações, e os riscos associados aos fármacos e à cirurgia devem ser considerados sob a luz dessa incerteza. O paciente deve saber quais são os riscos associados ao uso e ao não uso do fármaco. A sinovite ativa que persiste por 1 ano ou mais após o aparecimento da AR pode causar danos irreversíveis à cartilagem, destruição articular e aumento da mortalidade. Assim, todo esforço possível deve ser conduzido no sentido de suprimir a sinovite durante os primeiros meses.

Além de permitir que os pacientes compreendam a doença, o tratamento envolve esforços no sentido de aliviar a dor e o desconforto, preservar a força e a função articular, evitar deformidades e cuidar das complicações sistêmicas. A intervenção cirúrgica é importante não só para substituir articulações destruídas, mas também, conforme o caso, para restaurar a função ou prevenir novos danos.

 

Terapia farmacológica

Fármacos são utilizados para proporcionar alívio da dor, controlar a inflamação e alterar a história natural da doença. Somente dados empíricos sustentam o uso de alguns fármacos atualmente disponíveis, como a sulfassalazina e os agentes antimaláricos. O mecanismo de ação desses agentes é desconhecido. Em estudos formais sobre terapias farmacológicas individuais, são tomadas medidas sistemáticas do número de articulações inflamadas, extensão do inchaço e amplitude da movimentação articular. Quantificações laboratoriais (p. ex., ESR, CRP e valores de hematócrito) e avaliações de aspectos subjetivos (p. ex., dor e rigidez matinal) também são realizadas. A informação obtida é, então, globalmente avaliada, ainda que algumas avaliações baseadas em algoritmos de parâmetros laboratoriais e sinais articulares estejam sendo exploradas como estratégias alternativas. As Tabelas 3 e 4 listam algumas moléculas pequenas e agentes biológicos que são empregados no tratamento da AR.

 

Tabela 3. Comparação de vários tratamentos antirreumáticos – fármacos à base de moléculas pequenas

Fármaco

Taxa de resposta; início da ação

Magnitude da eficácia

Principais toxicidades

Dosagem

Azatioprina

30 a 50%; 2 a 3 meses

++

Imunossupressão da medula óssea, infecção, colestase

50 a 150 mg/dia

Ciclosporina

30%; 2 a 3 meses

++

Rim, hipertensão, hipertricose, infecção, imunossupressão

2,5 a 5 mg/kg/dia

Hidroxicloroquina

30 a 50%; 2 a 6 meses

++

Retinopatia, miopatia, hiperpigmentação

200 mg 2 x/dia

Leflunomida

50%; 2 a 3 meses

+++

Fígado, teratogênica, infecção, imunossupressão, GI, erupção cutânea

10 a 20 mg/dia

Metotrexato

> 70%; 6 a 12 semanas

+++

Fígado, teratogênica, hematológica, úlceras orais, alopecia

7,5 a 25 mg/semana

AINH

> 75%; < 2 semanas

+

Úlceras gástricas e duodenais, renal

Variável

Prednisona

> 90%; < 1 semana

+++

Atrofia da pele, cataratas, osteoporose, necrose avascular, infecção, imunossupressão

5 a 10 mg/dia

Sulfassalazina

> 30%; 2 a 3 meses

++

Dispneia, hemólise associada à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, fígado

1 g 2 x/dia ou 3 x/dia

AINH = anti-inflamatórios não hormonais. GI = gastrintestinal. + = benefício leve. ++ = benefício moderado. +++ = benefício acentuado.

 

Tabela 4. Comparação de vários tratamentos antirreumáticos – fármacos biológicos

Fármaco

Taxa de resposta; início da ação

Magnitude da eficácia

Principais toxicidades

Dosagem

Bloqueadores de TNF: etanercepte, infliximabe, adalimumabe, golimumabe, certilizumabe

50 a 70%; 2 a 12 semanas

+++

Reações no sítio de inoculação ou reações à infusão, infecções, imunossupressão,possibilidade de desenvolvimento de linfoma em crianças

Variável

Inibidores de IL-6: tocilizumabe

50 a 70%; 2 a 12 semanas

+++

Reações à infusão, infecções, imunovigilância, TFH elevados, perfurações intestinais, alterações lipídicas

4 a 8 mg/kg IV a cada 4 semanas

Inibidor de IL-1: anakinra

30%; 1 a 3 meses

+

Reações no sítio de inoculação, infecção

100 mg/dia, SC

depletador de células B: rituximabe

50 a 70%; 4 a 12 semanas

+++

Reações à infusão. Infecção intensificada

500 a 1.000 mg IV q. 2 semanas X 2

Bloqueador da coestimulação de células T: abatacepte

50 a 70%; 4 a 12 semanas

+++

Reações no sítio de inoculação, infecções, imunovigilância

500 a 1.000 mg IV q. 4 semanas

IL = interleucina. IV = via intravenosa. SC = via subcutânea. TFH = testes de função hepática. TNF = fator de necrose tumoral.

 

Princípios gerais

O tratamento apropriado da AR tem evoluído rapidamente. Os algoritmos de tratamento anteriores, baseados em uma escala gradual de abordagem, foram substituídos por abordagens terapêuticas mais agressivas. Nenhum algoritmo isolado captura toda a complexidade do tratamento da AR, devido à extensiva farmacopeia, embora seja possível elaborar diretrizes gerais [Figura 9].

 

 

Figura 9. Algoritmo proposto para o tratamento farmacológico da artrite reumatoide (AR). As linhas sólidas indicam as opções de tratamento padrão. A maioria dos pacientes requer um agente de segunda linha, usualmente o metotrexato. A maioria dos reumatologistas avança a terapia à base de metotrexato para terapia de combinação, em vez de administrar séries de agentes isolados ao paciente. Diante da ineficácia do inibidor de fator de necrose tumoral (TNF), seja como monoterapia ou combinado ao metotrexato, é possível tentar outro inibidor de TNF. Similarmente, se uma alternativa de terapia de combinação de primeira linha falhar em proporcionar benefícios clínicos satisfatórios, a terapia do paciente pode ser avançada diretamente para a próxima linha de terapia de combinação (p. ex., metotrexato e abatacept).

AINH = anti-inflamatórios não hormonais.

 

A maioria dos pacientes – especialmente aqueles com AR positiva para anticorpos anti-CCP ou fator reumatoide – precisam ter a terapia rapidamente avançada de AINH para um agente de segunda linha, mais frequentemente o metotrexato. Como os sintomas de AR não são devidamente controlados pelo uso isolado de metotrexato em 70% dos pacientes, o clínico geralmente de depara com a opção de instituir uma terapia “adicional” ou testar uma série de agentes isolados (p. ex., sulfassalazina, antimaláricos, leflunomida ou um inibidor de TNF). Nos Estados Unidos, a maioria dos reumatologistas prefere aumentar a dose de metotrexato rapidamente para 20 a 25 mg/semana e, então, adicionar outro agente em 2 a 3 meses, caso seja necessário. A rigidez matinal com duração superior a 30 minutos, dor contínua ou evidência de sinovite ativa detectada ao exame físico constituem indicações para o avanço da terapia, mesmo que o paciente tenha apresentado melhora significativa com o uso de metotrexato. Tipicamente, seria adicionado um inibidor de TNF, leflunomida ou sulfassalazina (com ou sem hidroxicloroquina). É preciso ter cautela, sobretudo, com o uso da combinação de metotrexato e leflunomida, devido à hepatotoxicidade.

São poucos os dados que demonstram a superioridade de uma combinação de fármacos em relação a outra, apesar da crescente tendência na direção do uso de inibidores de TNF no início do tratamento.54 De fato, alguns dados sugerem que o tratamento agressivo inicial com metotrexato mais um inibidor de TNF durante o 1º ano da doença pode conduzir a uma remissão duradoura da doença, que permite a suspensão da terapia. Costuma-se reservar o uso de prednisona para pacientes que necessitam de terapia adjuvante “de ponte” para terem melhorada a capacidade de realizar atividades do dia a dia. A terapia à base de prednisona é mantida até que o uso de um fármaco isolado ou de uma terapia combinada permita afunilar ou suspender o tratamento. Novos agentes dirigidos à IL-6 (tocilizumabe), células T (abatacepte) e células B (rituximabe) são efetivos e minimizam a destruição articular. O anakinra, um inibidor de IL-1, foi aprovado para uso; no entanto, é raramente empregado por apresentar eficácia limitada.55

Uma variedade de estratégias de tratamento está sendo investigada. Uma destas estratégias envolve um protocolo de terapia farmacológica em etapas decrescentes. Esse protocolo consiste na administração inicial de uma combinação de fármacos seguida do término programado, ou da administração gradualmente decrescente, dos fármacos utilizados de modo individual no regime. Outra estratégia de tratamento combina o uso de doses altas de corticosteroides, que são administradas em doses afuniladas ao longo de vários meses, à administração de metotrexato e sulfassalazina em doses estáveis. Foi demonstrado que esta forma de terapia de combinação proporciona melhora rápida.56 Alguns dados sugerem que o tratamento inicial com terapia tripla (p. ex., sulfassalazina, hidroxicloroquina e metotrexato) é bastante efetiva.57

Métodos orientados por algoritmo utilizando moléculas pequenas tradicionais sugerem que a maioria dos pacientes, no cenário clínico de uma comunidade, pode alcançar a remissão da doença ou produzir respostas próximas da remissão.58 Comparações entre o uso de agentes biológicos adicionados ao metotrexato ou combinações de metotrexato com sulfassalazina mais hidroxicloroquina sugerem a existência de diferenças relativamente mínimas a longo prazo. O estudo de Swefot descobriu uma vantagem na utilização inicial dos inibidores de TNF, em comparação ao uso dos tradicionais fármacos antirreumáticos modificadores de doença (DMARD, disease-modifying antirheumatic drugs).59 Por outro lado, o estudo Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis (TEAR) não encontrou nenhuma vantagem (dados não publicados, 2009). Estudos de longa duração se fazem necessários para determinar se os agentes biológicos proporcionam melhores resultados do que o uso agressivo dos agentes tradicionais.

Embora o número de casos de doença resistente ao tratamento esteja diminuindo, existe uma fração recalcitrante a todos os fármacos já mencionados. Agentes imunossupressores, como a azatioprina ou a ciclosporina, podem ser utilizados, ainda que o índice terapêutico seja estreito. Abordagens experimentais também podem ser consideradas, desde que supervisionadas pelos conselhos de revisão institucionais.

 

Anti-inflamatórios não hormonais (AINH)

O uso da aspirina em casos de AR tem diminuído substancialmente em decorrência da disponibilização de AINH mais modernos. Os compostos de salicilato não acetilados, como salicilato de colina e trissalicilato de colina de magnésio, produzem menos irritação gástrica do que aspirina, porém exercem um efeito anti-inflamatório mais fraco.

A eficácia dos AINH é comparável à de doses anti-inflamatórias de aspirina, porém acrescida de algumas vantagens (p. ex., menos efeitos GI, melhor farmacocinética e complacência melhorada como consequência da facilidade de dosagem). O misoprostol (análogo da prostaglandina), inibidores de bomba de prótons e, em menor grau, bloqueadores do receptor H2 podem suprimir a toxicidade GI dos AINH 60 e devem ser considerados para pacientes que usam inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo e possuem história de úlcera duodenal ou gastrite.

Farmacocinética à parte, existem poucas diferenças farmacológicas entre os vários AINH . O sulindac pode estar associado a uma toxicidade renal menor do que aquela produzida por outros AINH , contudo sua relevância clínica é incerta. A maioria dos AINH atualmente disponíveis para uso bloqueia tanto a ciclo-oxigenase 1 (COX-1) constitutivamente expressa como a ciclo-oxigenase 2 (COX-2) induzível, embora a relativa seletividade pela COX-2 possa ser favorável no caso de certos compostos (p. ex., meloxicam e diclofenaco). O celecoxibe, um inibidor seletivo de COX-2, também é efetivo como agente anti-inflamatório e analgésico. Este fármaco possivelmente apresenta menos efeitos colaterais GI do que os inibidores de COX não seletivos. Além disso, não bloqueia a função plaquetária e pode ser utilizado nas situações em que o uso de AINH é contraindicado. Tanto os agentes seletivos como os não seletivos, todavia, podem alterar o fluxo renal e a taxa de filtração glomerular. O celecoxibe é administrado a uma dose de 100 a 200 mg por via oral, 1 a 2 vezes/dia. Outros inibidores de COX-2 altamente seletivos foram retirados do mercado por causa do risco aumentado de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, embora o etoricoxibe seja disponibilizado para uso em alguns países. Há também uma potencial toxicidade cardiovascular associada ao uso de AINH não seletivos. A extensão desse risco é controversa; atualmente, nos Estados Unidos, é exigido que o rótulo dos AINH venha sinalizado com “tarja preta”. Mesmo assim, um estudo de caso-controle recentemente conduzido observou que o tratamento com AINH não seletivos estava associado à diminuição do risco de desenvolvimento de infarto agudo do miocárdio .61 De fato, observou-se uma redução consistente do risco de infarto agudo do miocárdio com o uso de todos os DMARD, incluindo metotrexato e inibidores de COX-2, porém esse efeito não foi obtido com o uso dos agentes biológicos. O risco de infarto agudo do miocárdio aumentou com o uso de glicocorticoides. Ao prescreverem AINH , os clínicos devem ponderar os potenciais riscos cardiovasculares vs. os benefícios previstos e considerar aspectos como a dosagem e a existência de comorbidades.

O avanço da terapia com AINH para agentes de segunda linha é recomendado quando: (1) os sintomas não apresentarem melhora satisfatória após uma breve abordagem com AINH ; (2) o paciente apresentar doença soropositiva agressiva; ou (3) houver evidência radiográfica de erosões ou destruição articular. A tendência atual é utilizar tratamentos mais agressivos, sendo que a maioria dos pacientes necessita de farmacoterapia adicional.

 

Metotrexato

O metotrexato é um dos fármacos de segunda linha mais efetivos. Ele não só alivia os sinais e sintomas de AR, como também diminui o VHS e eleva os valores de hematócrito.62 O metotrexato retarda a taxa de erosão óssea na AR, talvez ao promover a diminuição da expressão de enzimas destrutivas (p. ex., colagenase) na sinóvia.63

O metotrexato costuma ser administrado em doses orais semanais, que geralmente começam com 7,5 a 10 mg e, quando necessário, são aumentadas para 20 a 25 mg dentro de um período de 2 a 3 meses. A resposta à terapia pode ser observada em 4 a 6 semanas [Figura 9]. Aumentos adicionais da dose oral para até 50 mg/semana não resultam em melhora significativa dos resultados de pacientes irresponsivos à dose de 25 mg/semana. Entretanto, a troca da via de administração oral pela via subcutânea (SC) pode atingir alguns pacientes irresponsivos.64 Mais de 70% dos pacientes apresentam algum tipo de resposta ao metotrexato e metade dos pacientes continua sob tratamento com o fármaco por no mínimo 5 anos.65 Contudo, 2/3 dos pacientes apresentam sinovite residual significativa mesmo sob terapia com dose máxima de metotrexato. A eficácia continua sendo excelente mesmo após anos de uso. Remissões totais são incomuns. O benefício requer terapia contínua, sendo que a inflamação usualmente reaparece semanas após a interrupção do tratamento. É necessário monitorar os parâmetros hematológicos e hepáticos a cada 4 a 8 semanas. A ação primária do metotrexato é anti-inflamatória quando são administradas as doses utilizadas na AR, embora tenha sido relatado um caso de imunossupressão que resultou em pneumonia por Pneumocystis. Há relatos de melhora da sobrevida como resultado da diminuição da mortalidade cardiovascular entre pacientes tratados com metotrexato.66

Os fatores de risco para toxicidade incluem alcoolismo, diabetes, obesidade, idade avançada e doença renal. O principal aspecto preocupante é a fibrose hepática, embora a toxicidade da medula e a esterilidade também sejam efeitos colaterais importantes. O metotrexato é um potente agente teratogênico e não deve ser utilizado por mulheres em idade fértil, a menos que estas adotem formas contraceptivas confiáveis. A doença pulmonar intersticial idiossincrática pode se desenvolver até mesmo em baixas doses. Outras reações adversas ao metotrexato incluem náusea, estomatite, leucopenia, diarreia e elevações dos níveis séricos de aminotransferase. Algumas destas toxicidades (especialmente úlceras orais) podem ser minimizadas pela administração profilática de ácido fólico (1 mg/dia).67 A hepatotoxicidade com consequente desenvolvimento de fibrose ou cirrose clinicamente significativa é bastante incomum. Do mesmo modo, a maioria dos centros abandonou o monitoramento de rotina à base de exames de biópsia de fígado.68 No entanto, todos os pacientes tratados com metotrexato necessitam de monitoramento por testes de função hepática (TFH). Uma biópsia deve ser realizada se o paciente desenvolver anomalias persistentes detectadas em testes sanguíneos para enzimas hepáticas, que não se resolvam prontamente com a interrupção do fármaco. Outros medicamentos que interferem no metabolismo do folato (p. ex., trimetoprima) devem ser utilizados com cautela por pacientes sob tratamento com metotrexato. Alguns polimorfismos de nucleotídeo único em genes associados ao metabolismo ou transporte do metotrexato podem aumentar o risco de toxicidade.69

 

Fármacos antimaláricos e sulfassalazina como agentes únicos ou de combinação

A hidroxicloroquina, um fármaco antimalárico, é útil como terapia de segunda linha para AR.70 Sua taxa de resposta é algo menor do que a do metotrexato, e a intensidade da melhora obtida é também menor. Entretanto, sua relativa segurança a torna a escolha ideal para pacientes com doença em fase inicial branda ou para uso como agente aditivo na terapia combinada. Ocorrem reações adversas aos agentes antimaláricos, particularmente retinopatia que pode levar a diminuição irreversível da visão. Esta reação é rara e pode ser minimizada com a realização de exames oftalmológicos regulares e com a manutenção de uma dose inferior a 6,5 mg/kg/dia.

A sulfassalazina também é útil na AR.71 Este fármaco é efetivo em até 50% dos pacientes à dosagem de 2 a 3 g/dia administrada em doses divididas. Tipicamente, os pacientes desenvolvem apenas efeitos colaterais moderados, em especial perturbações GI. Embora a sulfassalazina seja bem tolerada, em casos raros pode haver leucopenia durante o 1º ano de uso, sendo que essa complicação determina a suspensão de sua utilização. Mais de 30% dos pacientes continuam tomando sulfassalazina durante no mínimo 5 anos.72

Um percentual significativo de pacientes com AR não apresenta alívio sintomático satisfatório com o uso de um único DMARD. Esta falta de resposta estimulou investigações clínicas para estudar regimes de combinação.73 Um estudo prospectivo examinou o uso de azatioprina e metotrexato de forma isolada e em combinação; constatou que esses regimes são seguros, porém não proporcionam benefícios adicionais.74 Um estudo conduzido ao longo de 2 anos mostrou que uma combinação de metotrexato, sulfassalazina e hidroxicloroquina (“terapia tripla”) é mais efetivo do que qualquer um desses agentes utilizados de modo isolado.75 Em alguns estudos, o avanço para a terapia tripla foi quase tão efetivo quanto ou equivalente à adição de um bloqueador de TNF ao regime utilizado por indivíduos irresponsivos ao metotrexato.

 

Leflunomida

A leflunomida bloqueia a di-hidro-orotate redutase, que é necessária à síntese de pirimidinas por linfócitos em proliferação. O fármaco ativo é, na verdade, um metabólito da leflunomida conhecido como A771726. Estudos randomizados controlados mostraram que a leflunomida é quase tão efetiva quanto o metotrexato no tratamento da AR ativa.76 Além de ser clinicamente efetiva, a leflunomida retarda a progressão radiográfica da AR.

A meia-vida da leflunomida e de seus metabólitos é de 2 semanas. Por isso, é preciso ter cuidado nas situações em que se observa toxicidade. A dose inicial geralmente é de 20 mg/dia. A leflunomida pode ser utilizada combinada ao metotrexato, embora neste caso a dose inicial de leflunomida geralmente seja de 10 mg/dia. Os pacientes devem ser seguidos com bastante cautela quanto ao desenvolvimento de hepatotoxicidade.77

Os efeitos adversos incluem diarreia, hepatotoxicidade, erupções cutâneas, úlceras orais e perda de cabelo reversível. É necessário monitorar periodicamente as enzimas hepáticas. Em estudos animais, a leflunomida foi associada a defeitos de nascimento. Portanto, este agente não deve ser utilizado por mulheres grávidas nem por mulheres em idade fértil que não adotem métodos anticoncepcionais confiáveis. A colestiramina oral deve ser utilizada com o objetivo de facilitar a remoção do fármaco em caso de gestação ou infecção séria. A colestiramina produz esse efeito ligando-se aos metabólitos envolvidos na recirculação êntero-hepática.

 

Fármacos biológicos

Inibidores de citocinas. Inibidores de TNF. O bloqueio do TNF com o uso de receptores solúveis ou anticorpos monoclonais pode suprimir os sinais e sintomas da AR.78 Atualmente, existem 5 agentes bloqueadores de TNF aprovados para uso nos Estados Unidos e em vários outros países. O primeiro deles é o etanercepet, que consiste no produto da fusão do receptor do TNF à porção Fc da IgG1. A proteína resultante é de origem totalmente humana e induz mínima formação de anticorpos. O etanercepte, assim como outras terapias dirigidas ao TNF, é benéfico para pacientes que apresentam resposta parcial ao metotrexato, sendo administrado em doses de 25 mg 2 vezes/semana ou de 50 mg/semana, por via SC, seja como terapia de combinação ou monoterapia.78 O exame de biópsias seriadas da sinóvia de pacientes tratados com inibidores de TNF revela acentuada diminuição do infiltrado inflamatório e da produção de citocinas.79 Entretanto, a presença ou ausência de TNF na sinóvia não é considerada um fator preditivo confiável da resposta clínica.

Existem 3 anticorpos monoclonais que foram aprovados para uso na AR: um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino, denominado infliximabe, e dois anticorpos monoclonais humanos – golimumabe e adalimimabe. Um quarto agente terapêutico à base de anticorpo, produzido a partir do fragmento Fab de um anticorpo anti-TNF humanizado e peguilado para aprimoramento das propriedades farmacocinéticas, também teve seu uso aprovado. Existem diferenças farmacológicas mínimas entre o etanercepte e os anticorpos monoclonais. O etanercepte liga-se tanto ao TNF como à linfotoxina, enquanto os anticorpos monoclonais apresentam maior afinidade pelo ligante de TNF e se ligam apenas ao TNF. Entretanto, o impacto clínico dessa diferença ainda é obscuro, e as taxas de resposta clínica são similares entre todos os bloqueadores de TNF.

O infliximabe é utilizado combinado ao metotrexato para tratamento da AR. Essa combinação parece permitir o uso prolongado do infliximabe com menor formação de anticorpos neutralizantes.80 O infliximabe é administrado por infusão endovenosa. A dose recomendada é 3 a 10 mg/kg a cada 8 semanas.

O adalimumabe apresentou eficácia semelhante àquela do infliximabe e do etanercepte na AR. Geralmente, esse fármaco é administrado à dose de 40 mg por via SC, a cada 2 semanas. Em cerca de 10% dos pacientes, a frequência de administração deve ser aumentada para 1 vez/semana. O adalimumabe também pode ser utilizado combinado ao metotrexato. Em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego, no qual os pacientes receberam adalimumabe e metotrexato como terapia de combinação, 49% dos pacientes com AR em fase inicial e agressiva apresentaram remissão da doença após 2 anos.81

O golimumabe é um anticorpo humano anti-TNF, que é administrado por via SC a doses de 50 mg/mês combinado ao metotrexato.82 O certolizumabe pegol consiste em um fragmento Fab anti-TNF, que é administrado por via SC com dose de carga de 200 mg a cada 2 semanas, seguida da administração de 200 mg a cada 4 semanas, como agente único ou combinado aos tradicionais fármacos compostos de moléculas pequenas (p. ex., metotrexato).83

A resposta clínica aos inibidores de TNF pode ser dramática, e o paciente pode apresentar melhora da sensação de bem-estar dentro de alguns dias. Tipicamente, pacientes que respondem aos inibidores de TNF percebem a diminuição da dor e da rigidez decorridas algumas semanas do início da terapia. Cerca de 2/3 dos pacientes apresentam uma melhora de pelo menos 20% no número de articulações inchadas e sensíveis, enquanto mais da metade desses indivíduos apresenta uma melhora de mais de 50%. Concomitante com a minimização dos sintomas, ocorre queda dos níveis de citocina no soro e no líquido sinovial, bem como declínio dos níveis de marcadores sanguíneos da inflamação (isto é, VHS e PCR). Embora o efeito clínico apareça mais cedo com o uso dos inibidores de TNF do que com o metotrexato, após um período de terapia de 3 meses, nenhum benefício significativo além daqueles produzidos pelo metotrexato foi demonstrado. Se um paciente falhar em responder a um inibidor de TNF ou se a eficácia diminuir com o passar do tempo, então é razoável experimentar um segundo ou um terceiro agente antes de mudar para outra classe de fármacos.

Além de propiciar melhora sintomática, os inibidores de TNF previnem ou retardam a destruição óssea e cartilaginosa que ocorre na AR. Ainda mais intrigante talvez seja a observação de que a progressão radiográfica é prevenida até mesmo em pacientes que não apresentam melhora clínica. Esta observação pode ter implicações importantes para o uso clínico disseminado destes agentes, caso estudos de longa duração confirmem tais achados. Por enquanto, todavia, estes agentes são utilizados em geral somente após a realização de uma tentativa adequada com metotrexato.

Como o TNF é importante para as defesas do hospedeiro e possivelmente para a vigilância antitumoral, o comprometimento destas funções em pacientes tratados poderia aumentar o risco de infecção e até de desenvolvimento de câncer. A reação adversa mais comum ao etanercepte é uma reação inflamatória local no sítio de injeção, embora a ocorrência de infecções bacterianas, fúngicas e micobacterianas graves também tenham sido observadas com o uso dos inibidores de TNF.84 Quando ocorre TB, é comum haver doença extrapulmonar, e o prognóstico é relativamente precário. Por isso, esses agentes devem ser utilizados com cautela por pacientes com infecções ativas. Antes de se iniciar a terapia à base de agente anti-TNF, deve ser realizado um teste cutâneo ou um teste sanguíneo, como o QuantiFERON (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia) e, quando houver indicação, deve ser obtida uma radiografia torácica para excluir a possibilidade de TB ativa. O tratamento profilático com isoniazida deve ser iniciado, se houver indicação. Esse processo de varredura diminui em até 90% o risco de reativação de TB.85 Também é preciso ter cuidado no caso de pacientes com hepatite viral, especialmente hepatite B.86 Uma análise retrospectiva sugere que os bloqueadores de TNF podem ser utilizados por pacientes com hepatite C, embora seja essencial realizar um monitoramento cuidadoso. Vacinas com organismos vivos não devem ser aplicadas em pacientes tratados com inibidores de TNF, contudo outros tipos de vacinas, como a vacina contra influenza, são bem tolerados e costumam produzir respostas adequadas, ainda que mais atenuadas.

Mais intrigante ainda é a indução da formação de ANA e anti-DNA, bem como o desenvolvimento de LES franco em alguns casos de pacientes com AR submetidos à terapia anti-TNF. As síndromes desmielinizantes e anemia aplástica foram observadas em um pequeno número de pacientes que estavam recebendo inibidores de TNF. Estes agentes parecem exacerbar a esclerose múltipla. Este achado possivelmente está relacionado ao papel protetor que o TNF pode exercer sobre o sistema nervoso central.87

Alguns aspectos preocupantes foram levantados com relação ao risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e câncer por pacientes tratados com inibidores de TNF. Entretanto, essa questão é confundida pelo fato de a prevalência do linfoma ser maior entre pacientes com AR do que nos indivíduos normais, e é controversa a extensão que o uso de inibidores de TNF aumenta esse risco. Uma metanálise sobre os anticorpos anti-TNF sugere que há aumento do risco de desenvolvimento de tumores sólidos.88 Estudos subsequentes empregando amplos registros de pacientes falharam em confirmar a ocorrência de aumento significativo do risco de câncer.89 Entretanto, é essencial considerar se a melhora do controle sobre a atividade da doença proporcionada pelos inibidores de TNF diminui a mortalidade associada à AR em geral, mesmo diante da possibilidade de o uso desses agentes estar associado a um leve risco de desenvolvimento de certas malignidades. Os dados obtidos até o momento sugerem que os inibidores de TNF provavelmente melhorem a sobrevida, apesar de sua potencial toxicidade.

Inibidor de IL-6: tocilizumabe. A IL-6 exerce papel fundamental nas respostas imunes inata e adaptativa, bem como na resposta de fase aguda. É também altamente expressa pelos fibroblastos e macrófagos presentes na camada de revestimento da íntima sinovial nas articulações reumatoides. O anticorpo monoclonal humanizado, tocilizumabe, liga-se às formas solúvel e membrana-associada do receptor de IL-6 e, assim, impede a ligação da IL-6. A administração de 4 a 8 mg de tocilizumabe/kg por via endovenosa a cada 4 semanas é efetiva em casos de pacientes com AR e apresenta atividade modificadora da doença quando combinado ao metotrexato.84 A eficácia clínica é similar àquela dos bloqueadores de TNF. É igualmente efetivo no caso de pacientes que apresentam resposta inadequada aos inibidores de TNF, embora seja um pouco menos eficiente do que nos pacientes que não utilizaram previamente os bloqueadores de TNF. Vários alertas de segurança foram observados em estudos clínicos, tais como níveis aumentados de enzimas hepáticas, neutropenia e perfurações intestinais. Os lipídios também se encontram alterados, havendo aumento dos níveis de lipoproteínas de baixa e alta densidades. O efeito das alterações nos lipídios sanguíneos sobre o risco cardiovascular permanece incerto.

Inibidor de IL-1: anakinra. O inibidor natural da IL-1, IL-1ra (anakinra), apresenta apenas uma modesta atividade anti-inflamatória na AR.90 O anakinra também parece apresentar atividade modificadora da doença, a qual é evidenciada por diminuição da progressão radiográfica. O anakinra é administrado por via SC à dose de 100 mg/dia, seja isolado ou combinado ao metotrexato. O efeito colateral mais comum é a reação no local da injeção, embora também tenha sido relatada aumentada incidência de infecções. O uso de anakinra combinado aos inibidores de TNF resulta em aumento das complicações infecciosas e, por esse motivo, é contraindicado.

 

Terapia dirigida à célula T

Bloqueio da coestimulação da célula T: abatacepte. A ativação das células T naive requer 2 sinais. O primeiro sinal é produzido pelo engajamento do receptor da célula T ao peptídeo exibido pelas moléculas de MHC de classe II nas células apresentadoras de antígeno. O segundo sinal consiste em um sinal coestimulatório. Existem numerosos pares de ligantes coestimulatórios, porém o mais bem caracterizado deles é o par CD80/86 (nas células dendríticas) e CD28 (nas células T). Outra molécula, o ativador de linfócito T citotóxico-4 (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte activator-4), também é expressa pelas células T. Devido à sua alta afinidade pelo CD80/86, o CTLA-4 pode competir com o CD28 pela ligação ao CD80/86. Aproveitando a vantagem proporcionada por essa propriedade, o CTLA-4 foi montado em uma proteína de fusão com a porção Fc de imunoglobulina para criar a molécula CTLA-4-Ig – ou abatacepte. Essa proteína interfere nas interações CD80/86-CD28 e bloqueia a ativação das células T. O tratamento com abatacepte combinado ao metotrexato produz melhora de 20% nos critérios de resposta estabelecidos pelo ACR [Tabela 5] em cerca de 2/3 dos pacientes, sendo que metade destes indivíduos apresenta melhora de 50% ou mais.91 Estes resultados são similares àqueles obtidos por outros biólogos, com respostas máximas produzidas em 12 a 24 semanas. O abatacepte também diminui a taxa de destruição óssea e cartilaginosa na AR. Por seu mecanismo de ação distinto, o abatacepte também é efetivo em pacientes irresponsivos aos inibidores de TNF. Combinações de inibidores de TNF e abatacepte são contraindicadas, porque essa forma de terapia de combinação está associada a um risco acentuadamente aumentado de infecções. O exame de biópsias sinoviais de pacientes tratados com abatacepte mostra que a inflamação sinovial é apenas discretamente reduzida, porém indica que há supressão da produção de citocinas produzidas por células T (p. ex., interferon-gama), de modo consistente com o mecanismo de ação do fármaco.

Os principais aspectos relacionados à segurança da terapia de combinação utilizando abatacepte e metotrexato são o risco aumentado de infecção e, possivelmente, a falha da imunovigilância, que, por sua vez, pode acarretar risco aumentado de desenvolvimento de neoplasias. O abatacepte é administrado a uma dosagem de 500 a 1.000 mg por via endovenosa, a cada 2 semanas, durante um período de 1 mês, e subsequentemente a intervalos de 4 semanas.

 

Tabela 5. Definição de melhora da AR segundo o ACR2

Melhora de 20% na contagem de articulações apresentando sensibilidade e inchaço, mais

Melhora de 20% em 3 das 5 medidas restantes do conjunto central estabelecido pelo ACR:

1.   Avaliações de paciente globais

2.   Avaliações médicas globais

3.   Dor

4.   Incapacitação

5.   Reagente de fase aguda

AR = artrite reumatoide. ACR = American College of Rheumatology.

 

Terapia dirigida às células B

Depleção de células B: rituximabe. Células B maduras expressam a molécula de superfície CD20 e são depletadas quando expostas ao anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20, rituximabe. Este anticorpo tem sido amplamente utilizado em casos de linfoma de células B e também é efetivo na AR. As taxas de resposta alcançadas com o uso de rituximabe combinado ao metotrexato são similares às taxas de resposta obtidas com o uso de abatacepte combinado aos inibidores de TNF. A melhora geralmente ocorre dentro de 2 a 3 meses após a primeira infusão.92 Além da melhora dos critérios de resposta do ACR, o rituximabe também diminui a taxa de destruição articular. Assim como o abatacept, o rituximabe é efetivo em pacientes irresponsivos aos inibidores de TNF. O tratamento à base de rituximabe (ou seja, 2 doses de 500 a 1.000 mg/m2, via infusão intravenosa (IV), administradas com intervalo de 2 semanas) depleta rapidamente as células B periféricas na AR por até 1 ano. O exame das biópsias mostra que as células B também são depletadas na sinóvia, embora a extensão da depleção seja inferior àquela ocorrida no sangue e nem sempre esteja correlacionada com a resposta clínica. Após o tratamento, os níveis de fator reumatoide e de anticorpos anti-CCP sofrem um declínio modesto. As exacerbações da doença muitas vezes estão associadas à elevação temporária dos títulos e reaparecimento das células B na circulação. Uma produção persistente de autoanticorpos poderia ser devida à falta de depleção de plasmócitos, pois estas células não expressam CD20.

Reações à infusão são comuns e envolvem febre, calafrios e hipotensão. A possibilidade de reação à infusão poderia ser minimizada pelo tratamento concomitante com corticosteroides (100 mg de metilprednisolona por via IV, administradas no momento da infusão). Assim como ocorre com outros agentes biológicos, o uso de rituximabe pode estar associado a um risco aumentado em pacientes que apresentam infecção bacteriana. Há relatos de infecção oportunista pelo vírus JC, com consequente encefalopatia multifocal progressiva.93

 

Glicocorticoides

Os glicocorticoides são agentes anti-inflamatórios potentes. Quando utilizados de modo sistêmico, diminuem o inchaço, a dor e a rigidez matinal articular, além de melhorarem a capacidade funcional. Infelizmente, as doses necessárias à manutenção dessas melhoras em geral são altas o bastante para estarem associadas à produção de efeitos colaterais duradouros (p. ex., osteoporose, osteonecrose e suscetibilidade aumentada à infecção, cataratas, miopatia e má cicatrização de feridas). A terapia em dias alternados usualmente não pode ser utilizada para amenizar estes efeitos adversos, pois os pacientes com AR costumam ser sintomáticos nos dias em que não recebem a medicação. O senso convencional é de que os glicocorticoides não alteram o curso da doença nem afetam o grau final de danos às articulações ou outras estruturas. Entretanto, algumas evidências indicam que a administração de baixas doses de prednisona nas fases iniciais da AR pode retardar a progressão radiográfica.94 Embora haja diferenças de opinião consideráveis quanto ao uso mais apropriado dos esteroides na AR, estes fármacos tipicamente são empregados como terapia de “ponte” para casos de doença severa, enquanto se aguarda uma resposta terapêutica de outros agentes de segunda linha. Entretanto, o uso de glicocorticoides sistêmicos mesmo em baixas dosagens está associado a uma perda óssea acelerada. Uma suplementação de cálcio (1.000 a 1.500 mg/dia) e vitamina D (400 a 800 UI/dia) pode ser fornecida a mulheres em pós-menopausa, que precisam da terapia diária à base de prednisona, mesmo que em baixas doses. Varreduras de absorciometria por raios X de dupla energia devem ser utilizados para monitorar a densidade mineral óssea, enquanto os bisfosfonatos devem ser utilizados para tratar ou prevenir a osteoporose em casos de pacientes suscetíveis.

A administração intra-articular de glicocorticoides também é útil nos casos de exacerbações limitadas. A administração destes agentes exige o emprego de uma técnica asséptica cuidadosa. O procedimento envolve a injeção de um agente anestésico local (p. ex., lidocaína) e a aplicação de uma preparação de glicocorticoide insolúvel (p. ex., 20 a 40 mg de triancinolona hexacetonida) dentro de uma articulação grande. Quantidades menores (5 a 10 mg) podem ser injetadas dentro das articulações pequenas, bursas e bainhas tendíneas. Estas injeções locais usualmente resultam em alívio da dor e da inflamação dentro de alguns dias, sem produção frequente de efeitos colaterais sérios. Provavelmente, o risco de infecção é de 1 em cada 10.000 procedimentos. Os efeitos benéficos podem durar semanas ou meses (em média, 3 a 6 meses), contudo a administração de injeções repetidas pode resultar em aumento da destruição da cartilagem, osteonecrose e ruptura de tendão. Assim, a administração intra-articular de glicocorticoides é útil apenas em certas ocasiões, para aliviar a inflamação em 1 a 2 articulações que estejam particularmente sintomáticas.

 

Outros agentes imunossupressores

Geralmente, os agentes imunossupressores não são empregados de maneira ampla no tratamento do AR. Os agentes alquilantes, em particular a ciclofosfamida, bem como os antimetabólitos, como a azatioprina, têm sido utilizados em casos de pacientes com doença progressiva severa que falharam em responder às medidas já descritas. Estes fármacos diminuem a inflamação e possivelmente reduzem a frequência de novas erosões em outras articulações. A ciclofosfamida também é efetiva no controle da vasculite reumatoide. A toxicidade hematológica e a toxicidade GI podem ser severas. A cistite hemorrágica é um distúrbio agravante associado à terapia à base de ciclofosfamida. A azatioprina é mais segura, apesar de sua modesta eficácia. O potencial perigo adicional de indução de neoplasias e anomalias cromossômicas também restringe a utilidade destes agentes.

A ciclosporina é um fármaco imunossupressor de ação mais dirigida, em comparação com a azatioprina ou com a ciclofosfamida, porque tem como alvo as células T. Tem sido utilizada extensivamente em casos de rejeição a aloenxertos. Os efeitos colaterais comumente associados a seu uso são hipertensão e diminuição da depuração da creatinina, que em geral estão relacionados à dosagem cumulativa. Na AR, doses de 2,5 a 5 mg de ciclosporina/kg/dia potencialmente podem ser utilizadas, mas requerem monitoramento estreito quanto à toxicidade renal.95 Apesar dos poderosos efeitos imunossupressores desse fármaco, uma minoria dos pacientes apresenta resposta clínica significativa.

 

Outros fármacos constituídos de moléculas pequenas

Em alguns estudos, a minociclina aparentemente proporcionou benefícios a pacientes com AR.96 Seu mecanismo de ação é desconhecido e pode estar relacionado à capacidade dos análogos da tetraciclina de inibir as metaloproteinases. Outras terapias novas apresentaram diversos grau de sucesso. Tentativas de induzir tolerância por meio da administração oral de colágeno de tipo II ou da proteína de cartilagem gp39 não proporcionaram benefícios significativos. Uma dieta suplementada com óleo de peixe, que contém ácidos graxos do tipo ômega-3, diminui a síntese dos metabólitos inflamatórios do araquidonato e pode ser útil para pacientes selecionados.97 Novas moléculas pequenas com ação inibitória sobre a sinalização das quinases, como a tirosina quinase esplênica (Syk) ou a Janus quinase (Jak), também apresentaram eficácia em nível biológico em estudos clínicos.98,99

 

Medicina alternativa

Terapias alternativas, incluindo os extratos de cartilagem, aparentemente produzem efeitos semelhantes aos do placebo. Entretanto, o poder dos efeitos produzidos pelo placebo não deve ser subestimado. A maioria dos estudos sobre artrite e dor demonstrou a ocorrência de uma resposta “terapêutica” em 20 a 40% dos pacientes tratados com placebo. A glicosamina e o sulfato de condroitina foram estudados na osteoartrose e não produziram nenhum benefício clínico significativo, sendo que pouco dados sustentam seu uso na AR. Os ácidos graxos ômega-3 apresentaram eficácia semelhante àquela dos AINH em um estudo randomizado controlado. Não há nenhuma outra suplementação dietética específica capaz de alterar de modo convincente o curso da AR.

 

Terapia não médica

Hospitalização e repouso no leito eram as medidas extensivamente adotadas no passado para fins de se abordar a AR, mas isso não é custo-efetivo em uma era em que se dispõe de poderosa farmacoterapia. A imobilização das articulações inflamadas pode amenizar a sinovite e pode ser utilizada de maneira judiciosa durante o monitoramento dos pacientes, com o intuito de evitar uma fusão ou contratura articular.

A fisioterapia tem seu papel no tratamento da AR, embora faltem dados que sustentem sua habilidade de modificar os resultados apresentados pelos pacientes. Exercícios de amplitude de movimento passivos ajudam a prevenir contraturas. Exercícios isométricos desenvolvem a força muscular sem submeter as articulações inflamadas a um desgaste excessivo, enquanto os exercícios isotônicos aumentam ainda mais a força muscular e ajudam a preservar a função. A maioria das medidas de caráter físico, como hidromassagem, cera quente, ultrassonografia e diatermia, fazem os pacientes se sentirem melhor durante a realização do procedimento e, talvez, durante um breve período subsequente, mas não proporcionam benefícios significativos e duradouros em termos de função, ação anti-inflamatória ou ação modificadora da doença. Em consequência, muitos pacientes eventualmente deixam de acreditar nessas terapias. É importante para os pacientes manter uma vida ativa e, para isso, é útil a orientação de fisioterapeutas quanto à realização de exercícios de amplitude de movimento e treinamento aeróbico. Natação ou outros exercícios aquáticos constituem estresses aeróbicos especialmente úteis que minimizam a carga aplicada sobre os membros inferiores.

 

Cirurgia

As indicações para intervenção cirúrgica incluem dores incuráveis e comprometimento funcional. Uma cartilagem erodida, ligamentos rompidos e destruição progressiva dos ossos podem conduzir a uma grave desorganização funcional que é amenizável somente pela correção cirúrgica. Além de ajudar a restaurar a função das articulações sustentadoras de peso, a cirurgia também pode restaurar a função de mãos severamente deformadas. Em uma articulação como o punho, a realização de uma sinovectomia dorsal pode evitar que o tendão extensor se rompa. Embora a sinovite proliferativa muitas vezes reapareça após a sinovectomia, esse retorno pode demorar 1 a 2 anos, e a condição será mais fraca do que era antes da cirurgia. A cirurgia também é útil para a remoção de meniscos desgastados e outros corpos frouxos que interfiram no funcionamento da articulação. Nas mãos e punhos, a operação de estruturas periarticulares (p. ex., reparo das cápsulas e substituição de tendões) pode restaurar a aparência e a função. A liberação da compressão do túnel carpal geralmente alivia a pressão exercida sobre o nervo mediano. A cirurgia artroscópica para remoção de fragmentos cartilaginosos e para realização de sinovectomia parcial pode ser útil diante do envolvimento de uma articulação grande e acessível (p. ex., joelho) por sinovite proliferativa.

Caso o paciente apresente uma deformidade grosseira e destruição articular, pode ser necessário realizar procedimentos mais definitivos. No caso de algumas articulações, como o punho e o tornozelo, a função pode ser melhorada mediante estabilização da articulação por meio de fusão, ainda que sob pena de perder a movimentação. No caso de articulações destruídas, pode ser necessário realizar uma substituição total. O uso de próteses de quadril fornece uma articulação estável, livre de dor e com uma amplitude de movimentos satisfatória para mais de 90% dos pacientes. Próteses de metal-plástico também são úteis para a reconstrução de articulações do joelho, cotovelo e ombros. Os procedimentos de substituição articular podem aumentar o risco de tromboembolismo durante o período pós-operatório, no entanto raramente ocorrem infecções graves. Até 20% dos pacientes apresentam afrouxamento dos componentes vários anos após o procedimento.

 

Prognóstico

Na AR, os resultados melhoraram significativamente ao longo da última década. O uso de metotrexato e agentes biológicos retardou consideravelmente a taxa de dano articular, com consequente diminuição da incapacitação prolongada e melhora da qualidade de vida. A necessidade de cirurgia, incluindo sinovectomia e substituição articular total, diminuiu acentuadamente. Muitas das piores complicações sistêmicas da AR, como vasculite reumatoide sistêmica ou regurgitação aórtica, atualmente são bastante incomuns.

A mortalidade é maior entre pacientes com AR do que na população normal, sendo que a maioria dos estudos sugere que a expectativa de vida é diminuída em 6 a 8 anos. Na maioria dos casos, os pacientes com AR morrem pelas mesmas causas que levam a população geral à morte, embora mais precocemente. Na AR severa, a mortalidade pode aproximar-se da mortalidade associada à insuficiência cardíaca congestiva severa ou à doença de Hodgkin, e por isso justifica a instituição de uma abordagem agressiva sem demora.

A doença cardiovascular responde por cerca de 40 a 45% dos casos de morte entre pacientes com AR. A resposta inflamatória, sobretudo quando associada ao aumento da PCR e ao uso de tratamentos pró-aterogênicos (p. ex., corticosteroides), está correlacionada à incidência aumentada de doença arterial coronariana.100 Eventos cardiovasculares, como a síndrome coronariana aguda, estão associados a uma mortalidade mais alta entre pacientes com AR, em comparação ao observado na população de indivíduos normais, sendo observada uma aterosclerose acelerada até mesmo no início da doença. A angina é menos comum, apesar da taxa elevada de infartos do miocárdio e morte súbita, indicando que uma isquemia silenciosa representa um importante problema clínico.101 Alguns dados sugerem que o tratamento vigoroso da AR, como o uso do metotrexato ou de bloqueadores do TNF, poderia diminuir o risco de eventos cardiovasculares.102 A abordagem agressiva das comorbidades, como hiperlipidemia e hipertensão, exerce papel importante no tratamento da AR.

A incidência de doenças linfoproliferativas é maior em pacientes com AR. Linfoma não Hodgkin, leucemia, mieloma múltiplo e doença de Hodgkin são responsáveis pela maioria do excesso de malignidades.103 O risco relativo de desenvolvimento de linfoma é cerca de 2 vezes maior em relação ao observado na população em geral. Alguns dados sugerem que as taxas de câncer pulmonar aumentam na AR. As taxas de câncer de cólon costumam ser menores, possivelmente devido ao uso disseminado dos AINH .

A taxa de infecções sérias também aumenta na AR, contribuindo para a morbidade e mortalidade a longo prazo. Embora possa ser difícil fazer uma análise a partir dos efeitos produzidos pelos agentes imunossupressores e imunorregulatórios, parece haver um risco aumentado sobretudo de desenvolvimento de infecções bacterianas. A mortalidade associada à infecção é 4 a 6 vezes maior entre pacientes com AR.

 

O autor não mantém relações comerciais significativas com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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Comentários

Por: RHAUER DURAN VALUS DA SILVA em 19/09/2012 às 18:03:13

"Por quanto tempo deve ser usado as DMARD se resposta satisfatória, como a hidroxicloroquina"

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