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Espondiloartropatias soronegativas – Frank C Arnett

Última revisão: 13/09/2012

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Frank C. Arnett, MD, FACP

Chairman, Department of Internal Medicine, and Professor of Internal Medicine and of Pathology and Laboratory Medicine and Elizabeth Bidgood Chair in Rheumatology, University of Texas Health Science Center at Houston

 

Artigo original: Arnett FC. Seronegative spondyloarthritis. ACP Medicine. 2008;1-14.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

Definição

O termo “espondiloartropatias” ou “espondiloartrites” abrange uma família de doenças inflamatórias clínica, epidemiológica e geneticamente relacionadas, que afetam primariamente as articulações espinais e periféricas. Consideradas no passado variantes da artrite reumatoide (AR), as espondiloartropatias apresentam diferenças clínicas e patogenéticas fundamentais que fizeram com que estas condições passassem a ser consideradas entidades distintas [Tabela 1]. O termo “soronegativas” refere-se à ausência uniforme de autoanticorpos do tipo imunoglobulina M (IgM) dirigidos contra uma imunoglobulina G (IgG) – o fator reumatoide – no soro de pacientes com espondiloartropatias. Outras características distintivas são as seguintes:

 

1.   As articulações sacroilíacas são afetadas (sacroileíte); com frequência, há desenvolvimento de uma inflamação espinal ascendente e fusão óssea (espondilite) subsequentemente à sacroileíte.

2.   As articulações periféricas são afetadas, tipicamente em um padrão assimétrico e oligoarticular.

3.   Existem sítios inflamatórios em inserções ligamentares nos ossos (êntese), referidos como entesite ou entesopatia, bem como inflamação da sinóvia articular. A inflamação ocorre ao longo da coluna vertebral e perto das articulações periféricas.

4.   Pode haver inflamação de sítios extra-articulares, tais como olhos, valva aórtica, trato gastrintestinal (GI), sistema geniturinário e pele.

5.   O aparecimento da doença tipicamente ocorre durante a fase de adulto jovem.

6.   Há uma forte tendência familiar e uma notável associação genética com o antígeno de histocompatibilidade HLA-B27.

7.   Certas bactérias exercem papéis patogenéticos importantes.

 

Tabela 1. Comparação entre as espondiloartropatias eAR

 

Espondiloartropatias

AR

Distribuição

Racial (mais prevalente entre brancos)

Mundial

Prevalência

0,2 a 1,9%

1 a 2%

Etiologia

Genética e bacteriana

Genética e desconhecida

História familiar positiva

Frequente

Raramente

Distribuição entre os sexos

Mais frequentemente diagnosticada em homens

Mais comum em mulheres

Idade no momento do aparecimento

Pico de incidência: 20 a 30 anos de idade

Ocorre em todas as faixas etárias; pico da incidência: 30 a 50 anos de idade

Envolvimento articular

Oligoartrite; assimetria; articulações grandes; maior envolvimento dos membros inferiores do que dos membros superiores

Poliartrite; simetria; articulações pequenas e grandes; membros superiores e inferiores

Envolvimento sacroilíaco

Sim

Não

Envolvimento espinal

Ascendente; todos os segmentos com fusão

Somente cervical; erosões e instabilidade

Nódulos subcutâneos

Não

Sim

Regurgitação aórtica

Sim

Não

Envolvimento ocular

Uveíte, conjuntivite

Síndrome sicca (seca); esclerite; escleromalácia perfurante

Envolvimento pulmonar

Fibrose do lobo pulmonar superior

Efusões pleurais; fibrose do lobo pulmonar inferior

Fator reumatoide e/ou anti-PCC

Não

Sim

HLA-B27

Sim

Não (frequência normal)

HLA-DR4

25% (frequência normal)

60 a 70%

Patologia

Sinovite e entesopatia

Sinovite

Achados radiográficos

Artrite erosiva assimétrica e periostite; formação de osso novo e anquilose; sacroileíte, espondilite

Artrite erosiva simétrica com destruição óssea

Anti-PCC = anticorpos dirigidos contra os peptídeos citrulinados cíclicos. AR = artrite reumatoide.

 

Classificação

As espondiloartropatias incluem: artrite espinal prototípica; espondilite anquilosante; artrite reativa (antigamente conhecida como síndrome de Reiter); artrite psoriática; artrite enteropática (que acompanha a colite ulcerativa e a doença de Crohn); espondiloartropatia juvenil (ou espondilite anquilosante juvenil); e alguns distúrbios raros, como a artrite acne-associada, ou síndrome SAPHO (sinovite, acne, pustulose, hiperostose, osteíte), e doença de Whipple. As várias formas de espondiloartropatia normalmente podem ser distinguidas pela identificação de um ou outro padrão de envolvimento articular e dos aspectos extra-articulares associados [Tabela 2]. Entretanto, alguns pacientes apresentam sobreposição de manifestações clínicas que desafiam a classificação. Tais pacientes em geral são denominados como tendo espondiloartropatia indiferenciada. Por causa destes pacientes, o European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG) propôs critérios de classificação para as espondiloartropatias que podem ser úteis para o diagnóstico clínico e para os estudos epidemiológicos.1

 

Tabela 2. Características das espondiloartropatias soronegativas

 

Espondilite anquilosante

Artrite reativa (síndrome de Reiter)

Artrite psoriática

Artrite enteropática

Distribuição entre os sexos

Homens > mulheres

Homens > mulheres

Mulheres > homens

Mulheres > homens

Idade no momento do aparecimento

= 20

= 20

Qualquer idade

Qualquer idade

Modo de manifestação

Gradual

Repentino

Gradual

Repentino na periferia

Gradual na coluna vertebral

Articulações periféricas

Com frequência nos membros inferiores

Assimétricas

Habitualmente nos membros inferiores

Assimétricas

Membros superiores > inferiores

Assimétricas

Membros inferiores > superiores

Simétricas

Entesopatia

+

+

+

– periférica

+ espinal

Dor no calcanhar

Ocasional

Frequente

Ocasional

Infrequente

Envolvimento da coluna vertebral

+++ (sempre)

+ (20%)

+ (20%)

+ (10%)

Simetria (sacroileíte e sindesmófitos)

+

+/–

+/–

+

Agregação familiar

++

+

++

++

Positividade para HLA-B27

90%

63 a 75%

20% (50% com sacroileíte)

10% (50% com sacroileíte)

Risco de um indivíduo com positividade para HLA-B27

2% (20% quando há um familiar)

20% (quando infectado)

?

?

Uretrite

+

Envolvimento da pele

+

+++

+

Envolvimento da unha

+

+++

Envolvimento de membranas mucosas

++

+

Envolvimento cardíaco

+

+

Raro

Raro

Melhora expontânea

+

++ periférica

– espinal

 

Epidemiologia

Existem poucas estimativas das taxas de prevalência das espondiloartropatias que utilizam os critérios ESSG.1-3 Entre os alemães, em Berlim, a prevalência relatada para esta condição foi de 1,9%. Entre os inuítes do Alaska e Sibéria, foram relatadas taxas de prevalência de 2 a 3,4%. As espondiloartropatias parecem ser raras nas populações africana e japonesa. Grande parte dessas diferenças existentes entre os grupos étnicos são explicáveis pelas diferenças de frequência do HLA-B27.1

A prevalência das espondiloartropatias nos Estados Unidos pode ser estimada com base nas estimativas de prevalência alta e baixa de seus subtipos componentes, resultando em uma faixa de 346 a 1.310 casos a cada 100.000 indivíduos com idade maior ou igual a 25 anos. Com base nas estimativas populacionais do ano de 2005, um estudo epidemiológico recente relatou que entre 639.000 e 2.417.000 adultos norte-americanos apresentam espondiloartropatias.4

 

Patogênese

As várias formas de espondiloartropatia parecem ser distúrbios complexos resultantes da inter-relação de vários fatores genéticos e ambientais, entre os quais apenas alguns foram identificados.

 

Fatores genéticos

A hereditariedade exerce papel importante na determinação da predisposição.5,6 Estudos familiares demonstraram que 15 a 20% dos pacientes com espondilite anquilosante possuem ao menos 1 parente em 1º grau com a mesma doença. Nas famílias de alguns pacientes com espondilite anquilosante, existem familiares com outros tipos de espondiloartropatia ou outros distúrbios associados, tais como uveíte, psoríase e enteropatia inflamatória. A concordância para a espondilite anquilosante entre gêmeos monozigóticos aproxima-se de 63 a 75%, em comparação aos 13 a 23% de concordância observados entre gêmeos dizigóticos. A modelagem genética nos gêmeos e famílias indica que a espondilite anquilosante está associada a um padrão de herança poligênico multiplicativo, com suscetibilidade de 97% ao desenvolvimento das doenças atribuídas à genética. Estes estudos sugerem que os fatores ambientais capazes de contribuir para o desenvolvimento da doença provavelmente sejam ubíquos.

O alelo HLA-B27 codificado pelo locus HLA-B de classe I junto ao complexo de histocompatibilidade principal (MHC – em inglês, major histocompatibility complex) é o fator genético que, até o momento, apresenta a associação mais forte com as espondiloartropatias. Este alelo está presente em 90% dos pacientes com espondilite anquilosante e confere um risco relativo de desenvolvimento da doença superior a 100, mas é encontrado com menor frequência em pacientes com outras formas de espondilite [Tabela 2].6 O HLA-B27 apresenta ligação com a espondilite anquilosante em famílias e parece contribuir para 30% do risco genético. Na maioria dos casos, sua expressão parece ser essencial para a manifestação da doença.5 Outros alelos HLA, incluindo HLA-B60, HLA-DR1 e HLA-DR8, também parecem aumentar o risco de espondilite anquilosante. Em geral, 50% da responsabilidade genética pela espondilite anquilosante deve-se à região do HLA. Além disso, diferentes alelos HLA predispõem ao desenvolvimento de psoríase e artrite psoriática, incluindo HLA-B13, HLA-B17, HLA-Cw6, HLA-­B38 e HLA-B39.7 A região do HLA apresenta ligação genética com enteropatias inflamatórias, no entanto alelos HLA específicos apresentam somente associações fracas.8 As pesquisas em andamento sobre o genoma humano revelaram a existência de loci adicionais não HLA ligados à espondilite anquilosante.5,6 Recentemente, uma equipe internacional de pesquisadores descobriu que o gene ARTS1 e o gene do receptor da interleucina-23 (IL-23R), ambos influenciadores da função imune, estão associados à espondilite anquilosante.9 Seria esperado que um indivíduo portador dos genes HLA-B27, ARTS1 e IL-23R tivesse uma chance de 1:4 de desenvolver a doença.9 As pesquisas também ligaram o IL-23R à doença de Crohn10 e à psoríase.11 Dadas as evidências de que a variação genética de IL-23R constitui um fator de risco para o desenvolvimento tanto da doença de Crohn como da espondilite anquilosante, estão sendo testados fármacos que, ao serem efetivos contra uma destas condições, também o sejam contra a outra. Uma recente metanálise identificou outro gene – o gene da interleucina-1-alfa (IL-1-alfa) – que confere suscetibilidade à espondilite anquilosante.12 Conforme a base genética da espondilite anquilosante se torna mais integralmente conhecida, a criação de terapias com enfoque genético para inibição da atividade dos genes determinantes de suscetibilidade pode se mostrar efetiva. Evidências laboratoriais sugerem fortemente que o próprio gene HLA-B27, em vez de um locus associado, tem participação direta na patogênese da espondilite anquilosante e da artrite reativa. Ratos transgênicos expressando o gene HLA-B27 e o gene codificador da beta-2-microglobulina desenvolvem espontaneamente colite, artrite periférica e espinal, entesites, lesões na pele e nas unhas semelhantes às lesões psoriáticas e inflamação geniturinária.13 No entanto, os animais de uma mesma ninhada criados em um ambiente isento de germes não desenvolvem a maioria destes sintomas. Este achado enfatiza a importância tanto do gene HLA-B27 como das bactérias intestinais (provavelmente as espécies de Bacterioides) na patogênese, bem como sugere que antibióticos (p. ex., sulfassalazina) podem ser úteis para o tratamento da artrite reativa e da espondilite anquilosante em seres humanos.

O mecanismo pelo qual o HLA-B27 promove a doença é desconhecido, todavia existem as seguintes hipóteses prevalentes:14 (1) ao atuar como molécula do MHC de classe I, o HLA-B27 apresenta um conhecido peptídeo artrogênico próprio ou um peptídeo bacteriano para as células T citotóxicas CD8+, com consequente produção de ataque autoimune a diversas estruturas próprias; (2) o HLA-B27 contém extensões de sequências de aminoácidos que ocorrem igualmente em proteínas bacterianas e, como resultado deste mimetismo molecular, uma resposta citotóxica ou humoral a estas sequências bacterianas também envolve o HLA-B27; (3) o HLA-B27, seja intra ou extracelularmente, promove persistência ou disseminação bacteriana para as articulações e outras estruturas; e (4) o HLA-B27 é único entre as moléculas de HLA de classe I a formar os conhecidos homodímeros que, por sua vez, podem acarretar o dobramento incorreto da proteína, resultando em resposta inflamatória.6,15,16

 

Fatores ambientais

A artrite reativa fornece a evidência mais forte da patogênese bacteriana das espondiloartropatias. Infecções entéricas por Shigella flexneri, Salmonella (muitas espécies), Yersinia enterocolitica, Y. pseudotuberculosis e Campylobacter jejuni foram todas implicadas como desencadeadoras da doença em diversos casos epidêmicos e esporádicos, especialmente em indivíduos com positividade para HLA-B27.17,18 De modo semelhante, as infecções sexuais adquiridas causadas por Chlamydia trachomatis17,18 e talvez Ureaplasma urealyticum podem causar artrite reativa.19 A infecção pulmonar por Chlamydophila pneumoniae (anteriormente denominada Chlamydia pneumoniae) também foi implicada.20 Demonstrou-se que os pacientes com artrite reativa crônica apresentam anticorpos IgA dirigidos contra o micróbio iniciador, sugerindo a ocorrência de uma infecção persistente da mucosa.21 Além disso, foi demonstrado que as células T do líquido sinovial são capazes de proliferar ao serem desafiadas com a bactéria desencadeadora da artrite.14 Não há evidências, contudo, de que estes microrganismos causem espondilite anquilosante. A flora intestinal normal parece ser mais propensa a estar implicada no desenvolvimento de espondilite anquilosante, conforme sugerem os estudos com ratos transgênicos para HLA-B2713 e a elevada frequência dos focos assintomáticos de inflamação intestinal encontrados nos pacientes com espondilite anquilosante ou artrite reativa.22

 

Patologia

A inflamação crônica com células mononucleares (macrófagos, células T e células B) infiltrantes ocorre nas estruturas articulares axiais e periféricas dos pacientes com as espondiloartropatias.14,23,24 As células T auxiliares CD4+ e as células T supressoras citotóxicas CD8+ parecem estar igualmente representadas. Uma alta concentração de uma citocina inflamatória, o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), foi detectada em infiltrados celulares densos junto às porções sinoviais das articulações sacroilíacas.23 Quando o conteúdo de citocinas presentes nas articulações e no sangue dos pacientes com espondiloartropatia foi comparado com o conteúdo de citocinas dos pacientes com artrite reumatoide, observou-se que as amostras oriundas dos pacientes com espondiloartropatia apresentavam maior proporção de citocinas imunossupressoras, como IL-4 e IL-10, do que de citocinas inflamatórias, como TNF-alfa e interferon-gama. Isto conduzia a uma resposta de tipo T auxiliar 1 (Th1 – em inglês, T helper 1) enfraquecida nos pacientes com espondiloartropatia.24 Os níveis inerentes de citocinas como TNF-alfa e IL-10 são determinados por polimorfismos genéticos envolvendo seus respectivos genes.24 Na espondilite anquilosante, a tendência observada ao desenvolvimento de ossificação ligamentar, entesopatia e formação disseminada de novos tecidos ossos está associada à detecção de fator transformador do crescimento-beta (TGF-beta – em inglês, transforming growth factor-beta) perto destes sítios. O TGF-beta é uma citocina reparadora que estimula a formação da matriz de tecido conectivo.

A artrite reativa já foi considerada uma doença articular estéril desencadeada de modo desconhecido por uma infecção distante. No entanto, estudos mais recentes do líquido sinovial e dos tecidos afetados pela artrite reativa revelaram de maneira consistente a presença de antígenos bacterianos intracelulares provenientes de cada um dos microrganismos agressores conhecidos.16,25,26 Além disso, por meio da microscopia eletrônica e da reação em cadeia da polimerase, organismos metabolicamente ativos e viáveis de C. trachomatis foram detectados em fibroblastos e macrófagos sinoviais de pacientes com artrite reativa.25 Ainda resta esclarecer se os patógenos entéricos que causam artrite reativa estão viáveis.16,26 É difícil obter amostras de tecido articular espinal de pacientes com espondilite anquilosante. Estudos limitados de biópsias da articulação sacroilíaca não revelaram a presença de antígenos bacterianos.27

 

Espondilite anquilosante

Epidemiologia

A prevalência da espondilite anquilosante é paralela à frequência do HLA-B27 em diferentes populações étnicas.1,28 O HLA-B27 ocorre em 7 a 9% da população branca, sendo que a doença apresenta uma prevalência aproximada de 0,2 a 0,9%.2,3,28 Um estudo conduzido na Noruega, onde a frequência do HLA-B27 corresponde ao dobro daquela observada nas populações brancas dos Estados Unidos e do Reino Unido, constatou que a espondilite anquilosante ocorre em 1,9 a 2,2% dos homens e em 0,3 a 0,6% das mulheres.3 A doença é distintamente rara nas populações africana e japonesa, nas quais o HLA-B27 é encontrado em baixa frequência. Contudo, a espondilite anquilosante é comum em certos grupos de norte-americanos nativos, como Haida e Pima, nos quais a frequência do HLA-B27 é elevada.28

Em coortes escolhidas ao acaso de brancos com HLA-B27, a espondilite anquilosante se desenvolveu em aproximadamente 2 a 6% dos indivíduos.3 Contudo, parentes com positividade para HLA-B27 de pacientes com espondilite anquilosante apresentavam risco de 20 a 30% de desenvolver a doença. Não há estimativas semelhantes para outros grupos étnicos, porém as taxas podem diferir, já que múltiplos subtipos moleculares de HLA-B27 foram descobertos, cada um apresentando uma distribuição distinta entre os vários grupos étnicos.6,27-29 O HLA-B*2705, seguido em termos de frequência pelo HLA-B*2702, é predominantemente encontrado em brancos; o HLA-B*2704 é encontrado em chineses; e o HLA-B*2703 é encontrado em africanos. A maioria dos subtipos de HLA-B27 parece predispor ao desenvolvimento de espondilite anquilosante, com as possíveis exceções do HLA-B*2706 (encontrado em indonésios e tailandeses) e do HLA-B*2709 (encontrado em sardos).

A espondilite anquilosante já foi considerada uma doença quase exclusivamente de indivíduos do sexo masculino, porém estudos recentes sugeriram uma distribuição mais uniforme entre ambos os sexos (a proporção homens:mulheres é de 3:1).1,30 Nas mulheres, a doença pode ser diagnosticada com menor frequência e mais tardiamente durante seu curso, porque os médicos ainda consideram esta condição como sendo um distúrbio essencialmente masculino. Alguns estudos sugeriram que as mulheres desenvolvem uma doença que se manifesta mais precocemente e é mais branda, com menor envolvimento espinal progressivo e mais artrite periférica.30 Outros estudos sugerem que o padrão geral da doença é similar em homens e mulheres.

O aparecimento da doença ocorre tipicamente entre 16 e 30 anos de idade, atingindo o pico em torno dos 24 anos. A espondilite anquilosante raramente surge em pacientes com mais de 40 anos de idade. Seu aparecimento durante a infância, antes dos 16 anos, é relatado em 10 a 20%, nos Estados Unidos e na Europa, porém é mais comum (54%) nos países em desenvolvimento, sugerindo uma exposição inicial a agentes desencadeadores presentes no ambiente.31

 

Diagnóstico

Os critérios de New York modificados1 atualmente são utilizados para estabelecer o diagnóstico de espondilite anquilosante. Um paciente deve atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios clínicos:

 

1.   Lombalgia inferior com duração mínima de 3 meses, que seja aliviada pelo exercício, mas não diminua com o repouso.

2.   Restrição da movimentação da coluna lombar.

3.   Diminuição da expansão torácica em relação aos valores normais para a idade e o sexo.

 

Além disso, o paciente deve apresentar evidências radiográficas definitivas de sacroileíte (i. e., sacroileíte bilateral de grau II a IV ou sacroileíte unilateral de grau II ou IV) [Figura 1]. Uma abordagem diagnóstica mais simples consiste em aceitar a sacroileíte sintomática como uma definição adequada. A sacroileíte, como definida radiograficamente, deve ser definitiva (isto é, deve haver alterações de graus III ou IV evidentes) e estar presente bilateralmente [Figura 1]. Ademais, o paciente não deve ter outras doenças que possam causar sacroileíte (ou seja, artrite reativa, psoríase ou enteropatia inflamatória).

 

 

Figura 1. (a) Radiografias de articulações sacroilíacas normais mostrando margens articulares nitidamente definidas e ausência de esclerose (grau 0). (b) Esclerose em ambas as margens de cada articulação sacroilíaca, porém sem erosões articulares (grau II). (c) Esclerose e erosões em ambas as articulações sacroilíacas (grau III). (d) Fusão óssea completa de ambas as articulações sacroilíacas (grau IV).

 

Apresentação clínica

Lombalgia inferior e rigidez constituem os sintomas usuais da espondilite anquilosante.32 Como a lombalgia é uma queixa bastante comum na população em geral e suas causas são numerosas, certas características especificamente sugestivas de lombalgia inflamatória foram estabelecidas:

 

1.   Manifestação em indivíduo com menos de 40 anos de idade.

2.   Aparecimento insidioso, em vez de abrupto.

3.   Persistência dos sintomas lombares durante pelo menos 3 meses.

4.   Piora da lombalgia ou da rigidez com a inatividade.

5.   Diminuição da intensidade da lombalgia ou da rigidez com a prática de exercícios.

 

Alguns pacientes descrevem uma dor nas nádegas que muitas vezes alterna de um lado para o outro e, às vezes, irradia inferiormente para a região posterior da perna, indicando a existência de doença articular sacroilíaca. Outros pacientes apresentam artrite periférica, tipicamente mono ou oligoarticular, que afeta as articulações do membro inferior, frequentemente o joelho. Nestes casos, um questionamento detalhado sobre a manifestação de sintomas musculoesqueléticos mínimos costuma ser útil. A fadiga pode ser um dos principais sintomas apresentados por pacientes com espondilite anquilosante, tendo sido correlacionada com o nível de atividade da doença, capacidade funcional, bem-estar global e estado de saúde mental.33,34 A obtenção de uma história de uveíte ou a existência de aspectos da espondiloartropatia em familiares também são fortemente sugestivas da doença. Entretanto, é essencial que existam evidências radiológicas de sacroileíte em qualquer uma destas manifestações clínicas para que o diagnóstico de espondilite anquilosante seja confirmado [ver Aspectos radiográficos, adiante]. Em pacientes cujas radiografias sacroilíacas são normais, a presença do HLA-B27 constitui uma evidência altamente sugestiva (mas não definitiva) da doença. Estudos de seguimento de pacientes com forte suspeita diagnóstica baseada no quadro clínico e na positividade para HLA-B27 revelaram que as anormalidades envolvendo a articulação sacroilíaca eventualmente aparecem nas radiografias simples, porém sua evolução pode ocorrer ao longo de até 10 anos. A obtenção de imagens de ressonância magnética (RM) das articulações sacroilíacas constitui um método bastante sensível de detecção da sacroileíte ainda em fase inicial, bem como de inflamação em qualquer região da coluna vertebral.

Pacientes com espondilite anquilosante de início juvenil tipicamente apresentam oligoartrite periférica, muitas vezes com entesopatia e, pouco frequentemente, com sintomas espinais.31 Estes pacientes podem ser erroneamente diagnosticados como tendo artrite reumatoide juvenil [ver Espondiloartropatia juvenil, adiante]. O envolvimento espinal costuma aparecer mais tardiamente, durante a fase de adulto jovem.

 

Exame físico

O exame da região lombar pode ser relativamente normal no início do curso da doença. As articulações sacroilíacas geralmente são dolorosas quando apalpadas ou estressadas. Quando a doença evolui para a coluna lombar, a curvatura lordótica normal pode ser perdida, e um espasmo muscular paravertebral torna-se proeminente. A inclinação (ou flexão) para a frente pode ser restrita, sendo medida pelo teste de Schober. Para esta medição, o paciente permanece em posição vertical ereta e são desenhados 2 pontos, um na região L5-S1 e outro 10 cm acima. Com uma flexão normal, a distância entre estes 2 pontos aumenta em 4 a 6 cm, porém quando a coluna lombar se torna fundida, pode haver pouco ou nenhum aumento da distância entre estes pontos. A extensão e a inclinação lombar lateral também são tipicamente restringidas.

O envolvimento da coluna torácica provoca uma sifose dorsal exagerada. Em pacientes com fusão articular costovertebral, a expansão torácica (medida circunferencialmente ao nível do 4º espaço intercostal, de uma expiração total até uma inspiração) sofre uma redução de até 2,5 cm. Quando a doença ascende para dentro da região cervical e causa fusão, a lordose cervical é perdida, e pode surgir uma deformidade de flexão fixa. A fusão espinal muitas vezes resulta no paciente permanecendo severamente inclinado para a frente, com o pescoço imóvel e flexionado. Este paciente tem dificuldade para olhar diretamente para a frente.

A artrite periférica, especialmente no quadril, ombros e joelhos, afeta cerca de 30% dos pacientes com espondilite anquilosante e aumenta ainda mais a incapacitação. Os aspectos entesopáticos periféricos podem incluir a tendinite de Aquiles, fasciite plantar ou costocondrite.35

 

Achados laboratoriais

O antígeno de histocompatibilidade HLA-B27 está presente em mais de 90% dos pacientes com espondilite anquilosante. O teste de HLA-B27 para pacientes individualmente, todavia, é indicado somente para os casos atípicos, quando há uma forte suspeita clínica e, todavia, o achado mais definitivo – evidência radiográfica de sacroileíte – está ausente. Em pacientes positivos para HLA-B27 e também nos pacientes HLA-B27-negativos, os padrões e grau de severidade da artrite são similares. Os pacientes HLA-B27-negativos diferem dos pacientes HLA-B27-positivos, porque nos primeiros a manifestação da doença ocorre em idades mais avançadas, não há história familiar de espondilite e a ocorrência de uveíte ou complicações cardíacas é pouco frequente.1,28 O HLA-B27 é encontrado menos comumente (50%) em pacientes com espondilite anquilosante com descendência africana.

A elevação da velocidade de hemossedimentação (VHS) ocorre em muitos pacientes, mas pode permanecer normal mesmo em casos de doença severa. Os níveis de proteína C reativa (PCR) podem estar elevados. Os níveis séricos de IgA com frequência estão aumentados.21 Alguns pacientes apresentam anemia normocrômica normocítica branda, em decorrência da inflamação. Nestes pacientes, a contagem de plaquetas pode ser alta.

 

Aspectos radiográficos

A sacroileíte bilateral constitui o achado mais específico a sustentar o diagnóstico de espondilite anquilosante, sendo fundamental que as radiografias sejam meticulosamente interpretadas. Foi formulado e testado um sistema de gradação que avalia cada articulação sacroilíaca quanto ao grau de esclerose óssea justarticular, embotamento ou erosão das margens articulares, e fusão óssea [Figura 1]. Os achados de grau 0 são considerados normais. Os achados de grau 1 são suspeitos, mas não são definitivos. Os achados de grau II mostram a existência de esclerose em ambos os lados de uma articulação. Tais achados são ainda mais suspeitos quando ocorrem bilateralmente, porém devem ser interpretados com bastante cautela. Os achados de grau III e IV são definitivos. Outra entidade radiograficamente definida – a osteíte condensante do ílio – pode ser mal interpretada como sacroileíte, e vice-versa. Pacientes com osteíte condensante do ílio apresentam esclerose no lado ilíaco de ambas as articulações sacroilíacas. A condição afeta mulheres que já tiveram filhos. Embora as varreduras quantitativas com radionuclídeo, tomografia computadorizada (TC) e RM tenham sido indicadas como métodos diagnósticos superiores, as radiografias planas corretamente obtidas das articulações sacroilíacas (vista de Ferguson ou vista oblíqua) costumam ser adequadas.

Uma alteração espinal inicial observada nas radiografias é a transformação em quadrado (squaring) da lateral anterior normalmente côncava dos corpos vertebrais [Figura 2]. Este fenômeno é causado pela inflamação e erosão óssea no lado da inserção (entesite) das fibras externas do ânulo fibroso. As alterações mais tardias consistem na ossificação dos ligamentos, que são observados nas radiografias como sindesmófitos que servem de ponte entre corpos vertebrais adjacentes [Figura 3], produzindo a clássica aparência de coluna em bambu [Figura 4]. As articulações dos processos articulares tornam-se fundidas em osso sólido. Por fim, pode haver desenvolvimento de osteoporose difusa que torna a coluna suscetível a fraturas. A fusão óssea através dos espaços articulares das articulações periféricas afetadas na espondilite anquilosante pode ser a alteração mais distintiva observada nas radiografias.

 

 

 

Figura 2. Perda da concavidade anterior normal dos corpos vertebrais, resultando na conhecida conformação quadrada (squaring) observada no início da espondilite anquilosante.

 

 

 

Figura 3. A progressão da espondilite anquilosante é evidenciada pela ossificação das fibras anteriores do ânulo fibroso (sindesmófitos).

 

 

 

Figura 4. Pacientes com espondilite anquilosante severa podem desenvolver a clássica coluna em bambu, como mostra esta radiografia.

 

Alterações espinais semelhantes são observadas na espondilite anquilosante primária e na espondilite associada à enteropatia inflamatória. Na espondilite associada à artrite reativa e à artrite psoriática, a sacroileíte e os sindesmófitos tendem a ser assimétricos.36 Outra doença que pode mimetizar a espondilite anquilosante é a hiperostose esquelética idiopática difusa (DISH – em inglês, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis).37 A DISH ocorre em indivíduos de meia-idade e em idosos, especialmente na população masculina, e é caracterizada pela presença de sindesmófitos grandes e flutuantes que restringem a movimentação espinal. Entretanto, não se observa sacroileíte, e não há associação com o HLA-B27.

 

Manifestações extra-articulares

Diversos aspectos extraesqueléticos podem complicar o curso da espondilite anquilosante e contribuir para morbidade e mortalidade.

Envolvimento ocular. Uma uveíte anterior aguda, que geralmente ocorre de maneira episódica e afeta um olho de cada vez, ocorre em 25% dos pacientes. Dor aguda, vermelhidão e fotofobia são seus sintomas habituais. O pronto encaminhamento a um oftalmologista para tratamento é uma medida fundamental. A uveíte não possui correlação com a atividade ou o grau de severidade da artrite, porém apresenta forte associação com o HLA-B27, até mesmo em pacientes sem espondiloartropatia.38

Doença cardiovascular. Uma lesão cardiovascular fibrosante ocorre em 2 a 10% dos pacientes com espondilite anquilosante. A lesão causa espessamento da valva aórtica e da raiz proximal e muitas vezes se estende para dentro do sistema de condução, provocando regurgitação aórtica, bloqueio atrioventricular ou ambos. A lesão provavelmente ocorre com frequência semelhante em pacientes com artrite reativa.39 Em raros casos, também pode haver regurgitação mitral. Um estudo enfatizou a existência de alta prevalência de espondiloartropatia subjacente, muitas vezes não diagnosticada, em homens que necessitavam de marca-passo cardíaco em decorrência de bradiarritmia.39 Além disso, o estudo revelou a existência de uma forte associação entre a combinação clínica de regurgitação aórtica isolada e bloqueio cardíaco com a expressão de HLA-B27, com ou sem artrite evidente. É comum a doença cardíaca fulminante aparecer somente após o paciente viver por muitos anos com espondiloartropatia, no entanto esta doença também já foi descrita em pacientes com espondiloartropatia em fase bem inicial. A ecocardiografia pode detectar anormalidades cardíacas em alguns pacientes, na ausência de sinais clínicos.40 Não existe um tratamento conhecido para se prevenir a progressão da doença cardíaca espondilítica. A maioria dos pacientes precisar usar marca-passo cardíaco permanente, substituir a válvula aórtica ou fazer os dois.

Doença pulmonar. Apesar da restrição da movimentação da parede torácica pela fusão articular, a função respiratória é preservada na maioria dos pacientes com espondilite anquilosante, graças ao bom funcionamento do diafragma. Contudo, uma severa deformidade cifótica pode comprometer a respiração. Cerca de 1% dos pacientes com espondilite anquilosante, em geral aqueles com doença severa, também apresentam fibrose nos campos pulmonares superiores que mimetiza a tuberculose.41 Pode haver cavitação, e esta, por sua vez, pode ser complicada pela infecção por Aspergillus. Tosse, dispneia e até hemoptise constituem os sintomas típicos. O tratamento atualmente disponível é insatisfatório.

Doença renal. A função renal costuma ser normal. O aparecimento de proteinúria, acompanhada ou não de síndrome nefrótica, geralmente aponta a ocorrência de amiloidose agravante ou nefropatia por IgA. A amiloidose secundária ocorre em cerca de 4% dos pacientes e pode ser diagnosticada por meio do exame de biópsia retal ou do coxim adiposo abdominal.42 Em um estudo, a prevalência da amiloidose subclínica foi de aproximadamente 7% entre pacientes que tinham espondilite anquilosante por mais de 5 anos.43 A nefropatia por IgA, que está sendo cada vez mais reconhecida, apresenta correlação com altos níveis séricos de IgA. A função renal pode tornar-se comprometida, contudo os episódios costumam ser autolimitados.21

Distúrbio neurológico. A fratura da coluna constitui a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com espondilite anquilosante. A compressão da medula pode ocorrer até mesmo diante de um traumatismo aparentemente mínimo.1 Uma coluna vertebral rígida e osteoporótica é mais suscetível a fraturas, geralmente ao nível de C6 ou C7. Um elevado grau de suspeita de fratura sempre se justifica em casos de pacientes com dor espinal localizada, mesmo quando as radiografias simples falham em revelar a existência de uma anormalidade aguda. Com frequência, é necessário obter imagens adicionais por TC.

A síndrome da cauda equina ocorre em raros casos, geralmente por causa de uma aracnoidite em torno dos nervos sacrais, que conduz ao enfraquecimento progressivo da perna, desenvolvimento de parestesias e disfunção do esfíncter.44

Fibrose retroperitoneal. A fibrose do retroperitônio pode ser outro aspecto extra-articular da espondilite anquilosante.45

 

Tratamento e prognóstico

O diagnóstico e tratamento precoces da espondilite anquilosante parecem melhorar o resultado funcional, porém ainda não está claro se algum fármaco é capaz de modificar a patologia da doença. Os objetivos do tratamento são o alívio da dor, a diminuição da inflamação e a manutenção de uma postura satisfatória e da função espinal.46 A instrução do paciente é bastante importante. Existem excelentes fontes de instrução para o paciente disponibilizadas na internet, nos sites www.spondylitis.org e www.arthritis.org.

Os fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) aliviam os sintomas inflamatórios de dor e rigidez, além de permitirem o engajamento dos pacientes em um programa de exercícios apropriado. Na prática clínica, certos AINH parecem ser mais frequentemente efetivos do que outros no tratamento da espondiloartropatia [Tabela 3]. Entretanto, a eficácia dos agentes individuais varia enormemente de um paciente para outro. Por este motivo, alguns pacientes podem ter de experimentar vários AINH até conseguirem encontrar um que lhes proporcione o alívio desejado. Não há evidências significativas de que qualquer AINH seja capaz de alterar a progressão da doença.

 

Tabela 3. Tratamentos para espondiloartropatia

Fármaco

Dose

Avaliação da eficácia

Comentários

Indometacina*

50 mg, 3x/dia; ou 75 mg LL, a cada 12 horas

Efetiva para os sintomas

Efeitos colaterais: dores de cabeça, alterações da atividade mental, úlceras pépticas, toxicidade GI, intolerância, insuficiência renal

Tolmedina*

600 mg, 3x/dia

Efetiva para os sintomas

Efeitos colaterais: úlceras pépticas, toxicidade GI, insuficiência renal

Piroxicam*

20 mg/dia

Efetivo para os sintomas

Efeitos colaterais: úlceras pépticas, toxicidade GI, insuficiência renal

Diclofenaco*

75 mg, 2x/dia

Efetivo para os sintomas

Efeitos colaterais: úlceras pépticas, toxicidade GI, insuficiência renal

Sulfassalazina†

1 a 3 g/dia, em 2 doses divididas

Eficácia a longo prazo; reduz os níveis de reagentes de fase aguda

Efeitos colaterais: dor de cabeça, intolerância GI

Metotrexato†

7,5 a 20 mg/semana

Efetivo para a pele e a artrite em indivíduos com artrite psoriática; efetividade em outras doenças

Efeitos colaterais: intolerância GI, hepatotoxicidade, supressão da medula, doença pulmonar (sem comprovação)

Doxiciclina†

100 mg, 2x/dia

Efetiva na prevenção de recidivas e para o tratamento prolongado somente da artrite reativa

Efeitos colaterais: intolerância GI, fotossensibilidade

Infliximabe†

5 mg/kg, IV, a cada 6 a 8 semanas após a carga

Altamente efetivo e de resposta imediata; na RM, melhora a inflamação nas articulações; efeitos a longo prazo desconhecidos

Efeitos colaterais: reações alérgicas; aumento da suscetibilidade à infecção (em especial, à tuberculose)

Etanercepte†

25 mg via injeções subcutâneas, 2x/semana

Idem ao infliximabe

Efeitos colaterais: reações no local da injeção, aumento do risco de infecções

*Tratamento concomitante com um inibidor de bomba de prótons ou misoprostol recomendado para proteção gástrica.

†Agentes potencialmente modificadores da doença.

GI = gastrintestinal. IRM = imagem de ressonância magnética. IV = via intravenosa. LL = liberação lenta.

 

Atualmente, existem dados indiscutíveis mostrando que os inibidores seletivos de cicloxigenase-2 (COX-2), e possivelmente outros AINH, aumentam o risco de um indivíduo desenvolver doença cardiovascular. Portanto, é essencial que se faça em todos os casos uma avaliação cuidadosa de outros fatores de risco, bem como dos potenciais benefícios comparados ao risco. A intolerância GI a qualquer AINH pode manifestar-se como náusea, desconforto gástrico, diarreia ou, mais seriamente, hemorragia/perfuração intestinal. O uso concomitante de um agente gastroprotetor, como um inibidor da bomba de prótons, pode diminuir significativamente a toxicidade GI em pacientes tratados com AINH. Todos estes fármacos podem diminuir a capacidade tubular renal de secretar potássio, assim como causar uma redução abrupta da função renal quando utilizados por pacientes com doença renal ou hipoperfusão renal resultante de um volume circulatório inefetivo. Como os pacientes com espondilite anquilosante provavelmente tomarão AINH durante muitos anos, os médicos devem monitorá-los com diligência quanto ao desenvolvimento de danos no trato renal e GI.

Em um estudo clínico controlado e randomizado, que teve duração de 6 meses, foi demonstrado que o bifosfonato de pamidronato, quando administrado mensalmente por infusão endovenosa, é efetivo para melhora dos sintomas e da função em pacientes com espondilite anquilosante cuja doença se mostrou refratária ao tratamento com AINH.47

Baixas doses de corticosteroides (p. ex., 5 a 10 mg/dia de prednisona) podem ser necessárias para suprimir a inflamação em alguns casos de pacientes com doença altamente ativa. No entanto, estes agentes devem ser utilizados com moderação, porque promovem osteoporose e não melhoram a doença espinal. A injeção de corticosteroides nas articulações periféricas afetadas também pode ser útil.

Em diversos estudos placebo-controlados, demonstrou-se que a administração de 2 a 3 mg/dia de sulfassalazina, em 2 doses divididas, constitui um forma efetiva de tratamento para casos de espondilite anquilosante, bem como para outros tipos de espondiloartropatia. Um análise em pool de 11 estudos constatou que a sulfassalazina apresentou (em todos os casos de pacientes com espondilite anquilosante) algum benefício em termos de redução da rigidez matinal e do VHS. Entretanto, o estudo não encontrou evidências de benefício em termos de função física, dor, mobilidade espinal e entesite.48 Estes achados sugerem que os pacientes com doença em estágio inicial, que apresentam níveis elevados de VHS e artrite periférica, poderiam ser beneficiados com o uso da sulfassalazina. O grupo funcional responsável pela eficácia da sulfassalazina é comprovadamente uma sulfapiridina, em vez de um salicilato. No entanto, ainda não está claro se a eficácia resulta de propriedades antimicrobianas ou de outras propriedades do fármaco.49 Como foi demonstrado que a sulfassalazina diminui os níveis de reagentes de fase aguda, como o VHS e a PCR, é possível que também modifique a progressão da doença. Contudo, este efeito desejável ainda precisa ser comprovado.

Outros agentes de ação de longa duração utilizados no tratamento da artrite reumatoide, incluindo sais de ouro, penicilamina e hidroxicloroquina, não são efetivos em casos de espondilite anquilosante.46 A terapia com metotrexato, que apresenta alta eficácia em casos de artrite reumatoide, é nitidamente efetiva na artrite psoriática, porém é inefetiva em outras formas de espondiloartropatia.50 A administração de radioterapia na coluna vertebral foi empregada no passado de maneira bem-sucedida, mas atualmente não é recomendada devido ao risco de desenvolvimento subsequente de malignidade.

Os antagonistas de TNF, etanercepte e infliximabe, foram aprovados para uso no tratamento da espondilite anquilosante e da artrite psoriática. Um número crescente de estudos controlados e abertos sobre o uso destes agentes em cada uma das formas de espondiloartropatia tem promovido uma melhora rápida e dramática dos sintomas, bem como alterações inflamatórias significativamente diminuídas na coluna vertebral e nas articulações periféricas, evidenciadas por RM, além da diminuição dos níveis de reagentes de fase aguda, como VHS e PCR. A eficácia a longo prazo, a modificação da progressão da doença e do resultado ainda precisam ser determinados.6,51-54 Também foi demonstrado que o tratamento com antagonistas de TNF-alfa diminui pela metade a progressão da amiloidose secundária.55 Devido ao custo elevado destes agentes e às perguntas que permanecem sem resposta sobre a segurança destes fármacos a longo prazo, o consenso internacional desenvolveu diretrizes para facilitar o uso judicioso dos antagonistas de TNF.6 Muitos pacientes com doença leve talvez jamais precisem utilizar antagonistas de TNF.

Todos os pacientes com espondilite anquilosante devem ser informados sobre o potencial de desenvolvimento de deformidades espinais, bem como sobre o modo de preveni-las. Recomenda-se que o paciente utilize como suporte um colchão firme e um travesseiro o menor possível. Deve ser feita a prescrição de um programa de exercícios de extensão da coluna vertebral e de amplitude de movimentos articulares periféricos, aliado à hidroterapia. A natação constitui uma forma bastante efetiva de alcançar as metas dos exercícios.1,6

Alguns pacientes que apresentam envolvimento do quadril – uma das principais causas de incapacitação – são significativamente beneficiados pela artroplastia de quadril. A osteotomia em cunha para casos de cifose espinal severa é uma opção disponível apenas em alguns centros médicos. O tratamento de fraturas na coluna vertebral é controverso. A gestação não parece ser afetada de maneira significativa pela espondilite anquilosante.

Muitas vezes, é difícil determinar o prognóstico para pacientes individuais.56 Os piores resultados foram associados principalmente ao envolvimento da articulação do quadril e, em menor extensão, à pouca idade no momento da manifestação da condição. O curso da doença durante os primeiros 10 anos parece ser preditivo do curso futuro e do resultado funcional. Embora seja uma doença séria e de longa duração, a espondilite anquilosante muitas vezes não afeta a capacidade do paciente de trabalhar. A mortalidade associada à doença é infrequente, mas pode resultar de complicações cardíacas ou neurológicas, ou, ainda, da amiloidose.

 

Artrite reativa

A artrite reativa foi originalmente definida como uma tríade de uretrite não gonocócica, conjuntivite e artrite. Atualmente, sabe-se que a maioria dos pacientes apresenta apenas artrite, sem evidências clínicas de uretrite nem conjuntivite.17,18,25,26 O conceito de artrite reativa surgiu da observação de que a doença era subsequente a certas infecções entéricas (sendo neste caso denominada epidêmica ou pós-entérica) e infecções sexualmente transmissíveis (sendo denominada endêmica ou pós-venérea) [ver Patogênese, Fatores ambientais, anteriormente]. Apesar desta associação com uma infecção prévia, os sítios afetados mostravam-se aparentemente estéreis quando cultivados para crescimento de bactérias. Constatou-se que os antígenos bacterianos, quando não eram microrganismos viáveis, estavam presentes nas articulações dos pacientes afetados.17,18,28 [ver Patologia, anteriormente]. Assim como a espondilite anquilosante, a artrite reativa pode ser agravada pela sacroileíte, espondilite, uveíte e lesões cardíacas. Esta condição também está fortemente associada ao HLA-B27 [Tabela 2].

 

Epidemiologia

A artrite reativa provavelmente apresenta distribuição mundial. No entanto, a maioria dos estudos epidemiológicos e clínicos foi conduzida na Europa e nos Estados Unidos.17-19 É difícil determinar a prevalência da doença, porque este é um fator que muda com o passar do tempo, dependendo do comportamento sexual e da prevalência dos patógenos entéricos em diferentes populações.57 Estimou-se que no período de 1950 a 1980, em Rochester, no estado norte-americano de Minnesota, a incidência da artrite reativa entre homens com menos de 50 anos de idade era de 0,035%. Entretanto, taxas 10 a 20 vezes mais altas foram relatadas entre homens homossexuais e em certas populações de nativos norte-americanos, que apresentavam frequências elevadas de HLA-B27 (30 a 40%) e haviam sido endemicamente expostos a patógenos entéricos ou venéreos.17

A artrite reativa, provavelmente a forma pós-venérea, constitui a causa mais comum de artrite inflamatória entre homens jovens. A doença é identificada bem menos frequentemente nas mulheres. Os motivos pelos quais isso ocorre são desconhecidos, uma vez que a proporção de homens afetados em relação ao número de mulheres afetadas após uma epidemia de gastroenterite é tipicamente de 1:1, sendo que, de uma forma geral, a incidência da artrite reativa se aproxima de 1 a 2% entre os indivíduos infectados por qualquer um dos patógenos deflagradores.17,18,28 A incidência parece ter caído significativamente desde a epidemia de infecção pelo HIV e com a adoção de práticas sexuais mais seguras.57

O HLA-B27 é encontrado em 63 a 75% dos pacientes com ambas as formas de artrite reativa e confere um risco relativo de aproximadamente 37. Dentre aqueles com HLA-B27 que estão infectados por 1 ou mais bactérias causadoras, cerca de 20% desenvolvem artrite reativa.

 

Diagnóstico

Apresentação clínica

A artrite reativa tipicamente se desenvolve em 10 a 30 dias após um episódio de gastrenterite ou exposição sexual a um patógeno causador de doença venérea. Entretanto, muitos pacientes negam tais eventos anteriores.17 Pode ter havido episódios de uretrite ou conjuntivite leves e transientes, ou que sequer foram notados pelo paciente. Desta forma, é importante o reconhecimento do padrão de envolvimento musculoesquelético, bem como de diversas manifestações mucocutâneas, para se estabelecer o diagnóstico correto.

A artrite costuma ser oligoarticular e assimétrica, afetando de modo predominante as articulações dos membros inferiores, mais frequentemente os joelhos, tornozelos e pés. Os pacientes com frequência apresentam inchaço difuso e doloroso em toda a extensão dos dedos (sausaging ou dactilite). A dor no calcanhar decorrente da tendinite de Aquiles ou de uma fasciite plantar, ou de ambas, reflete os sítios mais comuns de êntese. Contudo, também é comum haver uma dor entesopática em outras localizações.35 A lombalgia inferior é uma queixa apresentada por 60% dos pacientes, sendo que em 20% dos casos uma sacroileíte é detectável, em última análise, por radiografia. Aproximadamente 10 a 12% dos pacientes desenvolvem uma espondilite ascendente.

Durante o exame, é possível encontrar 1 ou mais aspectos mucocutâneos em mais de 50% dos pacientes, em geral no começo da doença. O ceratoderma blenorrágico consiste em uma erupção cutânea papuloescamosa, que costuma surgir nas solas dos pés ou palmas das mãos, sob a forma de excrescências indolores e não pruriginosas, semelhantes a conchas de moluscos [Figura 5]. Com o passar do tempo, estas lesões evoluem para placas de descamação que podem coalescer e formar uma dermatite esfoliativa generalizada. O ceratoderma blenorrágico é clínica e histopatologicamente idêntico ao distúrbio pustular da psoríase [ver Psoríase]. Uma erupção com descamação similar que ocorre no pênis de homens circuncisados é denominada balanite circinata. Úlceras raras e úmidas caracterizam a balanite que afeta homens não circuncisados, os quais podem não notar as lesões, a menos que o prepúcio seja retraído [Figura 6]. Úlceras orais indolores similares podem ser encontradas na língua ou no palato. As unhas podem tornar-se hiperceratóticas, espessas e deformadas, porém o escavamento da unha característico da psoríase geralmente está ausente [Figura 6]. É importante procurar por todas essas lesões, as quais são assintomáticas em muitos casos, e, todavia, definitivas e podem estabelecer um diagnóstico.

 

 

Figura 5. Erupção típica do ceratoderma blenorrágico da artrite reativa na sola do pé.

 

 

 

Figura 6. Ulceração peniana superficial da balanite circinata em um paciente não circuncisado que apresenta artrite reativa. Note também a unha distrófica no dedo da mão.

 

Alguns pacientes apresentam febre baixa ou alta no início da doença. O paciente pode apresentar mal-estar (ou até mesmo prostração) e perda de peso significativa. A uveíte anterior aguda ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes com artrite reativa. Bradiarritmia cardíaca, regurgitação aórtica ou ambas também podem ocorrer durante a fase aguda da doença, ou podem manifestar-se mais tardiamente em pacientes cuja doença segue um curso crônico.39 Pacientes com artrite reativa positivos para HLA-B27 são mais propensos a desenvolver sacroileíte e espondilite, bem como uveíte, lesões cardíacas, ou ambas, e tendem a apresentar uma doença de curso prolongado.

A artrite reativa tem sido descrita com frequência em pacientes infectados pelo HIV. A doença articular e cutânea pode ser mais severa do que o habitual nestes pacientes.17,18,28 Atualmente, acredita-se que esta associação seja resultante da aquisição de patógenos entéricos e venéreos sexualmente transmissíveis comuns a ambas as doenças.

 

Avaliação laboratorial

O exame de pacientes com artrite reativa geralmente revela a existência de leucocitose moderada, trombocitose e anemia, acompanhadas de elevação do VHS, refletindo uma inflamação sistêmica. O exame do líquido sinovial mostra a ocorrência de alterações inflamatórias, ou seja, formação precária de coágulos de mucina e leucocitose. No entanto, em contraste com a artrite séptica, os níveis de glicose não estão baixos, e as culturas bacterianas resultam negativas. A análise do líquido sinovial por reação em cadeia da polimerase ou o exame de biópsias teciduais são utilizados com sucesso para detectar RNA ou DNA bacteriano específico, nos laboratórios de pesquisa.58 Culturas ou sondas moleculares para C. trachomatis devem ser obtidas de pacientes que tenham sido submetidos à exposição venérea ou que apresentem sintomas geniturinários, ou ambos.59 Ao mesmo tempo, devem ser realizados testes para detecção concomitante de gonorreia, sífilis e infecção por HIV. Em casos de pacientes com sintomas GI prévios, as culturas de fezes para detecção dos organismos deflagradores costumam resultar negativas quando são obtidas no momento da manifestação dos sintomas articulares. Os exames sorológicos para Salmonella e outros patógenos entéricos geralmente são pouco confiáveis, mas podem ser úteis em alguns casos.60

 

Aspectos radiográficos

Os exames de raio X não possuem utilidade diagnóstica no início da doença. Entretanto, a RM pode mostrar alterações inflamatórias de êntese e artrite. Após vários meses de manifestação de sintomas articulares persistentes, sintomas entesopáticos, ou ambos, as radiografias podem mostrar a ocorrência das alterações distintivas de periostite e anquilose óssea. Pacientes com dor crônica no calcanhar podem apresentar uma reação perióstea de aspecto fofo ou formação de um esporão nas inserções do tendão plantar ou do tendão de Aquiles.35 Alterações radiográficas similares podem ser observadas ao longo dos ossos falângicos ou metatarsais dos pés. Pode haver fusão óssea visível através das articulações. A sacroileíte, quando presente, é mais frequentemente unilateral do que bilateral, e podem ser observados grandes sindesmófitos assimétricos na coluna lombar.36

 

Tratamento e prognóstico

A artrite reativa segue um curso autolimitado na maioria dos pacientes, com duração de 4 a 12 meses, embora os sintomas musculoesqueléticos residuais incômodos possam persistir por vários anos.60 Cerca de 15 a 30% dos pacientes desenvolvem incapacitação permanente.46 As recaídas não são incomuns. É preciso esclarecer se as recaídas resultam da infecções repetidas ou de outros mecanismos endógenos. Os mesmos AINH empregados no tratamento da espondilite anquilosante [ver Espondilite anquilosante, Tratamento e prognóstico, anteriormente] [Tabela 3] costumam ser efetivos na amenização dos sintomas articulares inflamatórios. Alguns pacientes com doença altamente ativa, todavia, podem requerer cursos mais curtos de corticosteroides sistêmicos em doses baixas ou injeções intrarticulares de corticosteroides de reposição.

Foi demonstrado que o tratamento precoce das infecções do trato geniturinário com antibióticos apropriados (p. ex., tetraciclina ou eritromicina) reduz a probabilidade de desenvolvimento subsequente de artrite reativa. No entanto, até mesmo o uso precoce de antibióticos por pacientes com gastrenterite não parece prevenir a artrite reativa.17,46 Um estudo placebo-controlado cego sobre o uso de tetraciclina no tratamento da artrite reativa demonstrou que a duração da doença foi encurtada apenas em pacientes com doença induzida por Chlamydia.46 A ciprofloxacina não diminuiu a duração do curso da artrite reativa crônica.46 Estudos controlados mostraram que a sulfassalazina, quando usada em dosagens similares àquelas administradas no tratamento da espondilite anquilosante, é efetiva para todas as formas de espondiloartropatia.46 Ainda é preciso provar se alguma destas abordagens antibióticas muda a história natural da doença. Os pacientes com espondilite anquilosante que persiste mesmo com o tratamento à base de AINH e antibióticos podem ser beneficiados pelo uso de agentes anti-TNF. Um número crescente de estudos tem documentado os benefícios imediatos e importantes proporcionados pelo uso de antagonistas de TNF-alfa (infliximabe e etanercepte) nestes casos.51 A fisioterapia é importante para manter a movimentação articular e prevenir a incapacitação.

 

Artrite psoriática

Epidemiologia

Estima-se que a prevalência da psoríase cutânea seja de 2% na maioria das populações brancas. Esta prevalência parece ser menor nas populações de descendentes africanos ou asiáticos.61 Uma artropatia inflamatória atribuível à psoríase ocorre em 5 a 7% dos pacientes com doença cutânea, especialmente naqueles cujas unhas são afetadas.7 A psoríase é altamente familiar, e fortes evidência apontam que se trata de uma complexa doença genética associada a vários alelos HLA e outros loci não ligados ao HLA6,62 [ver Patogênese, anteriormente]. Atualmente, os estudos genômicos sugerem fortemente a existência de loci importantes, porém não identificados, de suscetibilidade à psoríase, próximo ao HLA-C, na região do MHC e no cromossomo 17.6 O HLA-B27 apresenta apenas uma fraca associação com a psoríase e a artrite psoriática periférica, contudo está presente em 50% dos indivíduos com espondilite psoriática. Potenciais agentes ambientais desencadeadores são a infecção estreptocócica e o traumatismo físico. A artrite psoriática é levemente mais comum entre as mulheres do que nos homens. A psoríase com frequência aparece pela primeira vez durante a infância. A artrite psoriática tipicamente se manifesta no início ou na metade da fase de adulto jovem, embora existam muitas exceções. A artrite pode surgir antes da psoríase em até 40% das crianças e 15% dos adultos. Embora a incidência da psoríase e da artrite psoriática entre indivíduos HIV-positivos seja similar àquela observada entre indivíduos não infectados, exacerbações severas tanto da doença cutânea como da doença articular têm sido observadas em pacientes infectados pelo HIV, sobretudo à medida que o número de células T CD4+ diminui.

 

Diagnóstico

Apresentação clínica

Em geral, existe pouca relação entre a severidade das doenças cutânea e articular. De fato, as lesões cutâneas psoriáticas podem ser encontradas somente após o exame minucioso do couro cabeludo, umbigo ou região glútea, sendo que a escavação das unhas ou outras alterações podem ser os únicos indícios a sustentar um diagnóstico de artrite psoriática. Diversos padrões clínicos de envolvimento articular, muitas vezes sobrepostos, foram descritos:

 

1.   A oligoartrite assimétrica de articulações pequenas e grandes representa a forma mais comum de artrite psoriática. O envolvimento das articulações interfalângicas distais e dedos do pé ou da mão “em forma de linguiça” constituem sinais altamente sugestivos. Frequentemente, observa-se uma disparidade entre a manifestação clínica e os sintomas subjetivos. As articulações nitidamente envolvidas podem ser em grande parte assintomáticas, diferindo da habitual concordância observada na artrite reumatoide.

2.   A poliartrite simétrica pode ser semelhante à artrite reumatoide, embora os exames para detecção de fator reumatoide e anticorpos contra peptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) devam resultar negativos. Os anticorpos anti-CCP consistem em um autoanticorpo recém-descoberto, que serve de marcador da artrite reumatoide com sensibilidade de 65% e especificidade de 95%. Existe um grau significativo de incerteza acerca da classificação, pois a artrite psoriática e a artrite reumatoide são ambas doenças relativamente muito comuns, cuja ocorrência simultânea parece acontecer ao caso.

3.   A artrite mutilante constitui a forma mais destrutiva de artrite psoriática. Ocorre em cerca de 5% dos pacientes com artrite psoriática. Uma acentuada reabsorção óssea e os dedos da mão em telescópio (mão em binóculo) são aspectos característicos. Muitos pacientes afetados apresentam envolvimento espinal concomitante.

4.   A espondilite psoriática ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes com artrite psoriática, muitas vezes acompanhada de sacroileíte unilateral e grandes sindesmófitos assimétricos, similarmente ao padrão observado nos pacientes com artrite reativa.

5.   A articulação interfalângica exclusivamente distal ou dominante distal pode ocorrer associadamente a alterações psoriáticas nas unhas.

 

Achados laboratoriais

Níveis de VHS ou PCR elevados, anemia e hiperuricemia podem ser encontrados. Os testes de detecção de fator reumatoide, anticorpos anti-PCC e anticorpos antinúcleo resultam negativos. O líquido sinovial mostra a ocorrência de alterações inflamatórias inespecíficas.

 

Características radiográficas

Uma alteração característica é o desbastamento das extremidades distais das falanges, conferindo às articulações um aspecto chamado de “lápis no copo”, que é radiograficamente distintivo da artrite psoriática. A periostite (que resulta em uma “formação em bigodes” em torno das articulações), as erosões ósseas e a fusão articular na ausência de osteopenia são achados igualmente comuns e úteis para fins diagnósticos.

 

Tratamento e prognóstico

Os AINH similares àqueles empregados no tratamento da espondilite anquilosante [ver Espondilite anquilosante, Tratamento e Prognóstico, anteriormente] [Tabela 3] constituem a base da terapia para artrite, na maioria dos casos. Contudo, estes fármacos não afetam a doença cutânea, que pode requerer abordagens dermatológicas à parte [ver Paralisia]. A sulfassalazina, o metotrexato ou a ciclosporina podem ser benéficos tanto em casos de doença cutânea como de doença articular, na doença progressiva severa ou resistente a AINH.7 Estudos bem controlados demonstraram que os antagonistas de TNF-alfa (p. ex., etanercepte e infliximabe) são altamente efetivos para os sintomas e provavelmente modificam os resultados tanto da artrite como da doença cutânea.51,63 Ouro, penicilamina e hidroxicloroquina não possuem utilidade.

É comum a artrite psoriática seguir um curso mais benigno do que a artrite reumatoide, embora nitidamente exista um número significativo de pacientes com doença severa. Muitos pacientes com artrite psoriática conseguem manter uma função razoável, frequentemente apesar de possuírem extensas deformidades.

 

Artrite enteropática

Os 2 principais padrões clínicos de artrite associados a enteropatias inflamatórias são a artrite periférica e a espondilite.

 

Artrite periférica

Aproximadamente 20% dos pacientes com doença de Crohn ou retocolite ulcerativa sofrem de artrite periférica aguda.22 O inchaço simétrico dos joelhos, tornozelos ou punhos constitui o padrão articular mais comum. Efusões significativas podem ser encontradas. A patogênese da artrite é desconhecida, porém a doença ocorre durante os períodos de inflamação ativa do intestino e pode ser o primeiro sinal de uma exacerbação intestinal. A frequência da expressão de HLA-B27 não está aumentada entre os pacientes com enteropatia inflamatória que apresentam artrite periférica, em comparação ao observado na população normal. Manifestações esqueléticas e extraintestinais podem ocorrer de modo simultâneo e incluem: febre, uveíte anterior aguda, úlceras orais dolorosas, eritema nodoso (na doença de Crohn) e pioderma gangrenoso (na retocolite ulcerativa). O tratamento da artrite deve ter como meta controlar a enteropatia inflamatória. A artrite raramente resulta em deformidades.

 

Espondilite

A sacroileíte desenvolve-se em cerca de 10% dos pacientes com enteropatia inflamatória. Clinicamente, a espondilite pode progredir para uma anquilose espinal total. Em termos de radiografia, a condição é indistinguível da espondilite anquilosante.22,36 Não existe correlação entre a espondilite e a atividade da enteropatia. O HLA-B27 é encontrado em cerca de 50% desses pacientes. A terapia, em grande parte, é idêntica àquela instituída nos casos de espondilite anquilosante [ver Espondilite anquilosante, Tratamento e prognóstico, anteriormente]. Apesar da enteropatia, os AINH são geralmente bem tolerados.

 

Espondiloartropatia indiferenciada

Inevitavelmente, as manifestações apresentadas por muitos pacientes não estão em conformidade com as manifestações típicas anteriormente descritas, sendo que os sinais e sintomas desafiam a classificação específica da doença.1,64 Alguns exemplos são o paciente com sacroileíte unilateral, com dedo em “forma de linguiça” e uveíte; um paciente com artrite reativa típica, que desenvolve artrite psoriática; e um paciente com espondilite anquilosante típica, que após alguns anos desenvolve doença de Crohn. Muitas vezes, considera-se que estes pacientes têm espondiloartropatia indiferenciada. Graças aos critérios ESSG,1 a classificação dos pacientes com espondiloartropatia agora é mais definitiva. Mesmo assim, ainda resta um número significativo de pacientes com doença de forma incompleta/inaparente (forma frustra) que não atendem aos novos critérios e provavelmente estão dentro do espectro da espondiloartropatia. Estas entidades, que estão fortemente associadas ao HLA-B27, consistem nas síndromes de dor torácica e de inflamação lombar crônica (associadas a radiografias normais), dactilia crônica, fasciite plantar crônica ou tendinite de Aquiles, psoríase pustular (ceratoderma blenorrágico), balanite circinata, uveíte anterior aguda e doença cardíaca espondilítica sem evidências de artrite. Em pacientes com suspeita de ter uma forma limitada de espondiloartropatia, a tipagem para HLA-B27 pode mostrar-se clinicamente útil para sustentar este diagnóstico.1,64

 

Espondiloartropatia juvenil

Até recentemente, o termo “artrite reumatoide juvenil” era empregado de forma indevida para descrever todas as formas de artrite crônica infantil. Uma avaliação clínica cuidadosa, testes de detecção de autoanticorpos e tipagem HLA revelaram a existência de um grupo heterogêneo de doenças, em que apenas uma pequena proporção das crianças afetadas verdadeiramente tinha artrite reumatoide.

A espondiloartropatia juvenil é mais frequente entre meninos. Tipicamente, a doença surge no fim da fase de infância ou na adolescência, com entesopatia e oligoartropatia de membro inferior.31 Os sintoma espinais são raros no começo, mas aparecem com frequência após vários anos. A anquilose óssea dos ossos tarsais foi descrita em alguns desses pacientes. A uveíte anterior aguda não é incomum. Esses pacientes são soronegativos para fator reumatoide, anti-CCP e anticorpos antinúcleo, porém são positivos para HLA-B27. Menos frequentemente, um paciente pode apresentar poliartrite crônica acompanhada de uma proeminente fusão da coluna cervical, em vez do envolvimento da região inferior (lombar) da coluna. Exceto quanto às diferenças evidentes em termos de idade no momento da manifestação e duração da doença, as características demográficas e clínicas da espondiloartropatia de manifestação juvenil e de manifestação adulta são similares. Um estudo envolvendo 402 pacientes relatou que aqueles com a forma juvenil de artrite apresentavam envolvimento axial radiograficamente menos severo e maior envolvimento do quadril (bem como maior necessidade de substituição total do quadril) do que os pacientes com doença de início na fase adulta.65

Os subgrupos de artrite idiopática juvenil incluem os seguintes:

 

1.   Manifestação de oligoartrite no início da infância, mais frequentemente em meninas. Apresenta associação com anticorpos antinucleares, risco elevado de iridociclite crônica e cegueira, além de expressão de HLA-DR5 (DR11), HLA-DR8 ou HLA-DR6, bem como de HLA-DP2, mas não de HLA-B27.

2.   Poliartrite que surge no início da infância, mais frequentemente em meninas soronegativas para fator reumatoide e anticorpos antinúcleo. Está associada ao HLA-DR8 e HLA-CP3, mas não ao HLA-B27.

3.   Poliartrite associada ao fator reumatoide, anti-CCP e HLA-DR4 (mas não ao HLA-B27), que provavelmente representa artrite reumatoide juvenil verdadeira.

4.   Doença de Still, caracterizada por picos de febre alta, erupções evanescentes, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e poliartrite em pacientes soronegativos e HLA-B27-negativos.

 

Outras artropatias

Artrite acne-associada

Uma rara oligoartrite inflamatória pode ocorrer em pacientes com formas severas de acne, incluindo acne conglobada, acne fulminante, hidratenite supurativa e celulite dissecante do couro cabeludo.66 Estes pacientes apresentam febre e inflamação articular. Os sintomas são semelhantes aos da artrite séptica, mas as articulações são estéreis quando se realizam testes de cultura. A sacroileíte foi descrita em alguns pacientes.

SAPHO é um acrônimo que designa uma síndrome constituída por Sinovite, Acne severa, Pustulose palmoplantar, Hiperostose e Osteíte, podendo ser uma forma de espondiloartropatia.66,67 Estas artritites podem representar formas de artrite reativa, contudo os pacientes geralmente são negativos para HLA-B27. A terapia antibiótica costuma proporcionar pouco ou nenhum benefício, porém alguns pacientes respondem aos AINH ou a baixas doses de corticosteroides. Nos estudos iniciais, o uso de bifosfonatos (pamidronato e ácido zoledrônico) e um agente anti-TNF (infliximabe) por pacientes com SAPHO mostrou-se promissor.68 Foi descrita a excisão cirúrgica da pele afetada, quando possível, para resolução da artrite.

 

Doença de Whipple

A doença de Whipple consiste em um raro distúrbio multissistêmico, que costuma afetar os homens (a proporção de homens afetados para mulheres afetadas é de 9:1). Os pacientes podem apresentar artralgias ou episódios transientes de poliartrite simétrica aditiva não deformante. A sacroileíte tem sido descrita em raros casos, sendo que a frequência de HLA-B27 pode estar aumentada em pacientes com doença de Whipple. É comum os pacientes apresentarem sintomas GI, tais como diarreia, esteatorreia e importante perda de peso. Outros indícios diagnósticos são a hiperpigmentação da pele, serosite (efusões pleural), linfadenopatia, uveíte, doença do sistema nervoso (paralisias oculares ou encefalopatia), leucocitose e trombocitose. O diagnóstico tradicionalmente se baseia no exame de biópsias de intestino delgado, com observação de depósitos mediante coloração com ácido periódico de Schiff, ou na demonstração por microscopia eletrônica da presença de organismos bacilares semelhantes a bastonetes no interior dos macrófagos. O organismo causador foi identificado por análise de sequência de RNA e cultivado como um actinomiceto gram-positivo denominado Tropheryma whippelii.69 O diagnóstico pode ser estabelecido com base nos resultados obtidos por análise de PCR do DNA oriundo dos tecidos afetados ou de amostras de sangue. O tratamento prolongado com tetraciclina geralmente resulta em remissão completa, no entanto outro regime à base de ceftriaxona administrada por via endovenosa durante 2 semanas, seguida da administração diária de sulfametoxazol e trimetropima por via oral (Bactrim DS ou Septra DS) durante 1 ano, pode ser ainda mais efetivo.70

 

O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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