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Indicações de Investigação de Trombofilias

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/06/2018

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Embora as trombofilias hereditárias e adquiridas sejam reconhecidas devido ao aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV), a maioria dos pacientes com TEV não necessita de investigação de trombofilia. Os testes para trombofilia hereditária são controversos, e alguns autores argumentam que esses testes nunca devem ser realizados. O American College of Chest Physicians não fornece orientação sobre testes para trombofilia em suas diretrizes, enquanto a American Society of Hematology recomenda não testar para trombofilia em adultos com TEV, havendo grandes fatores de risco transitórios.

Pacientes com trombofilia hereditária geralmente podem ser identificados por com base no histórico pessoal e familiar do paciente do TEV. Os fatores associados à presença de uma trombofilia hereditária incluem TEV em idade menor que 40 a 50 anos de idade; uma forte história familiar de TEV, TEV em conjunto com fatores precipitantes fracos em uma idade jovem, TEVs recorrentes, e TEV em um local incomum, como o sistema nervoso central ou as veias esplâncnicas.

Fatores de risco para TEV incluem procedimentos cirúrgicos de grande porte, trauma, hospitalização a menos de 90 dias, gestação e imobilidade. A ausência ou presença de um fator de risco deve ser documentada na avaliação de risco de um novo TEV. Outros fatores que devem ser avaliados são os antecedentes de evento tromboembólico pessoal e familiar e o uso de medicações que aumentam o risco de evento tromboembólico, como anticoncepcionais orais e terapia de reposição hormonal.

A história de perdas fetais de repetição também deve ser considerada quando for avaliada a probabilidade de uma trombofilia. No exame físico, é importante fazer a procura de sinais de malignidade como linfonodomegalia. O risco de TEV aumenta com a idade, começando no final dos 40 anos, com um aumento drástico após os 60 anos de idade; portanto, os pacientes em que a TEV se desenvolve em uma idade jovem são mais propensos a ter uma trombofilia hereditária.

Ao avaliar o histórico familiar de TEV, a idade em que ocorreu o TEV deve ser considerada. Parentes de primeiro grau (pais e irmãos) com história de TEV antes dos 50 anos de idade aumentam risco de trombofilia, enquanto TEV em idade superior a essa não se associa com risco significativamente aumentado para trombofilia hereditária. Em pacientes com uma TEV inicial ou posterior antes da idade de 50 anos e uma forte história familiar de TEV, testes para trombofilia podem ser considerados.

A gravidade do evento tromboembólico deve ser considerada um fator na avaliação. Uma trombose venosa profunda (TVP) provocada cirurgicamente na panturrilha é menos preocupante do que uma TVP extensa de extremidade inferior ou uma embolia pulmonar (EP) bilateral, e também é menos preocupante do que uma EP fatal em um parente de primeiro grau em uma idade jovem.

Os resultados dos testes para trombofilia raramente afetam as decisões clínicas sobre o tratamento da TEV; assim, sua indicação deve ser considerada com cuidado. Os dados disponíveis não mostram diferenças significativas nas taxas de TEV recorrente entre pacientes com e sem trombofilia ou entre pacientes submetidos a testes de trombofilia hereditária e aqueles que não o fazem.

Os pacientes com resultados positivos são frequentemente hipertratados e mantidos em terapia anticoagulante por tempo indeterminado, mesmo aqueles com TEV associada a fatores precipitantes claros e baixo risco de recorrência. Além disso, os testes atuais para trombofilia herdada são insuficientes para identificar riscos hereditários de TEV. Muitos pacientes com história de TEV em vários membros da família em idade jovem têm resultados negativos de testes padrão para trombofilia hereditária.

Exames iniciais e pistas diagnósticas em pacientes com TEV, independentemente do risco de trombofilia, incluem:

              Hemograma completo com esfregaço de sangue periférico: a elevação de hematócrito, principalmente com esplenomegalia, deve levar em conta a possibilidade de doenças mieloproliferativas; anemia, leucocitopenia e plaquetopenia devem levar à possibilidade de hemoglobinúria paroxística noturna; trombocitopenia pode, ainda, ocorrer em síndrome de anticorpos antifosfolípides (SACFL) e plaquetopenia induzida por heparina.

              Coagulograma habitual: pode demonstrar aumento de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), que pode cursar com SACFL.

              Velocidade de hemossedimentação: quando >100, pode ser associada com maior risco de malignidade.

              Sangue oculto nas fezes: indicado em pacientes com mais de 50 anos de idade; pode demonstrar maior chance de malignidade.

              Imagem: os exames de imagem para diagnóstico de TEV podem, eventualmente, conter achados que sugerem causas para TEV como linfadenopatias, sugerindo malignidade ou embolia arterial que cursa com SACFL.

              Exames bioquímicos gerais: podem demonstrar doença hepática ou renal associada.

 

Em caso de alterações nesses exames, elas devem ser investigadas de forma racional. Muitos dos testes realizados no momento da apresentação inicial de TEV, como dosagem de proteína C, proteína S, antitrombina e anticoagulantes lúpicos, podem ter resultados falsamente baixos devido a trombose aguda, inflamação, gravidez ou aborto espontâneo recente e outras condições médicas.

A presença de anticoagulantes pode ocasionar resultados de testes falsos positivos, especialmente para anticorpos antifosfolipídicos. Embora o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) para a mutação do fator V Leiden e a mutação G20210A do gene da protrombina seja confiável em qualquer situação clínica, não há necessidade de solicitar testes para trombofilia do departamento de emergência ou durante a hospitalização para TEV aguda, já que o manejo inicial não mudará como resultado de tais testes.

 

Testes Recomendados

 

Exames de rotina para trombofilia após TEV não têm indicação e podem levar a efeitos adversos. Nos EUA, o teste de trombofilia é realizado quase rotineiramente, apesar das recomendações de que esses testes não sejam realizados. Ao decidir testar ou não um paciente para trombofilias, deve-se determinar por que os testes estão sendo solicitados e como os resultados serão usados.

Na prática clínica, os resultados positivos dos exames podem servir para reforçar a adesão à profilaxia tanto por pacientes, especialmente jovens do sexo masculino, quanto por médicos, embora seja necessário lembrar que os resultados negativos não correspondem a baixo risco. Embora o status de trombofilia seja frequentemente usado na tomada de decisões sobre profilaxia secundária após um primeiro TEV provocado ou sobre profilaxia primária em membros familiares positivos em momentos de risco aumentado, os dados que apoiam essa prática são limitados.

Não há dados sugerindo que os pacientes com TEV e trombofilia hereditária devem ser tratados de forma diferente daqueles com TEV sem trombofilia. Os pacientes devem completar a terapia anticoagulante e não devem receber anticoagulantes orais no momento do teste, uma vez que os antagonistas da vitamina K irão diminuir os níveis de proteína S e proteína C e os anticoagulantes orais diretos podem afetar os resultados do ensaio com base em coágulos.

Os antagonistas da vitamina K devem ser mantidos durante, pelo menos, 2 semanas, e os anticoagulantes orais diretos devem ser retirados por, pelo menos, 5 meias-vidas, geralmente um mínimo de 2 a 3 dias. Se o risco de TEV recorrente for considerado muito alto para interromper a terapia anticoagulante, a decisão de continuar a terapia já foi feita e o conhecimento do estado da trombofilia não afetará o manejo do paciente. Se o teste do paciente for considerado crítico ou o objetivo for aconselhar os membros da família sobre os testes, então a consulta com especialistas locais é aconselhável.

A maioria dos autores é favorável em relação a realizar testes para trombofilia em indivíduos com TEV não provocada com, pelo menos, um familiar de primeiro grau com episódio de TEV antes dos 45 anos de idade. Esses testes, porém, não devem ser realizados caso a TEV tenha sido claramente provocada por cirurgia ou outros eventos de alto risco.

Testes para trombofilia nesses pacientes incluem:

              Deficiências hereditárias da proteína S, proteína C e antitrombina.

              Testes para as duas mutações pontuais do fator V Leiden e o gene da protrombina, que resultam em mutações de ganho de função e estados procoagulantes.

Os testes iniciais para proteínas S e C e antitrombina devem ser testes funcionais que avaliem o nível de atividade plasmática, podendo detectar alterações qualitativas e quantitativas; no caso da proteína S, o melhor teste é o ensaio do antígeno da proteína S livre.

Em relação ao fator V de Leiden, o teste de segunda geração de resistência à proteína C ativada (APCR) é, frequentemente, o primeiro teste de triagem, seguido de análise por PCR para confirmar a presença da mutação do fator V Leiden se o resultado do APCR for anormal.

O único teste disponível para a mutação do gene da protrombina é um teste de biologia molecular por PCR. Testes para atividade elevada do fator VIII, atividade elevada do fator IX e do fator XI, um nível elevado de inibidor ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) e o polimorfismo do promotor 4G / 5G PAI-1, ou não foram associados conclusivamente com o risco ou requerem uma validação adicional.

Os polimorfismos de metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) ? 677C ? T, 1298A ? C ?, que estão presentes em até 45% da população em todo o mundo, dependendo da etnia, não estão associados a um risco aumentado de um primeiro TEV ou de uma recorrência.

Estudos recentes projetados para identificar novos genes e mutações candidatas têm sido decepcionantes, com efeito mínimo sobre o risco de TEV. A evidência atual sugere que há pouca ou nenhuma contribuição das trombofilias herdadas para o desenvolvimento de eventos trombóticos arteriais. Portanto, os testes de trombofilia hereditária jamais devem ser solicitados para a avaliação de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou trombose arterial periférica.

Os anticorpos antifosfolípides constituem um risco adquirido de trombose arterial e venosa. Os testes para anticorpos antifosfolípides são geralmente incluídos no tratamento por um estado de hipercoagulabilidade. Ensaios sensíveis para a detecção de anticoagulantes lúpicos (tempo de tromboplastina parcial com fosfolípide diluído, diluição do tempo de veneno de víbora de Russell e tempo de coagulação de sílica) são usados para confirmação.

O rendimento diagnóstico será superior para SACFL se dois tipos de ensaios forem realizados, em vez de apenas um. Além dos ensaios com base em coágulos, ensaios de ensaio de imunoabsorção enzimática (Elisa) para anticorpos imunoglobulina G (IgG) e imunoglobulina M (IgM) anticardiolipina e IgG e os anticorpos IgM anti-ß-2 de glicoproteína 1 completam o painel de teste de anticorpos antifosfolípides.

O diagnóstico da SACFL é realizado quando os critérios clínicos e laboratoriais são atendidos. Os critérios laboratoriais exigem que um resultado de teste positivo seja persistentemente positivo em duas ocasiões com, pelo menos, 12 semanas de intervalo. Para testes com base em Elisa, os resultados devem ser médios ou altos (=40 unidades) ou no percentil 99. A presença de anticorpos antifosfolípides isoladamente, especialmente em uma ocasião, não estabelece um diagnóstico da SACFL.

Após a terapia anticoagulante, o próximo passo no manejo do TEV é determinar a duração da anticoagulação. O papel que a presença de trombofilia desempenha nesse processo de tomada de decisão é limitado. Distinguir entre um TEV provocado e um não provocado é o fator mais crítico no manejo de TEV. Para pacientes com eventos de TEV provocados, um curso de terapia anticoagulante de 3 meses é, geralmente, suficiente, enquanto que, para aqueles com eventos não provocados, pode ser indicada terapia ao longo da vida ou indefinida.

Identificar pacientes com alto risco de recorrência após uma TEV não provocada é uma área de investigação ativa. A avaliação individualizada de cada paciente com TEV não provocada é importante, pois as diferenças entre os pacientes com risco de hemorragia durante o tratamento anticoagulante devem ser pesadas contra o benefício da anticoagulação contínua para a prevenção de um TEV recorrente.

As ferramentas de estratificação de risco, como o escore DASH (com base no nível D-dímero, idade, sexo e terapia hormonal), o modelo de predição de Viena e o escore HERDOO2; sinais de síndrome pós-trombótica (hiperpigmentação, edema ou vermelhidão em cada perna), nível D-dímero =250µg/L, obesidade (definida por IMC >30) e idade >65 anos, foram desenvolvidos para auxiliar na avaliação do risco de recorrência em pacientes com eventos não provocados.

A presença de trombofilia não é incorporada a nenhuma dessas ferramentas. Para os pacientes com TEV com uma trombofilia hereditária, é a natureza provocada ou não provocada do TEV, e não a trombofilia, que leva a decisões sobre a duração da terapia anticoagulante. Pacientes com TEV provocada e fatores de risco fortes e transitórios, como cirurgia maior, trauma, imobilidade ou internação por doença médica aguda, apresentam baixo risco de TEV recorrente, independentemente do estado da trombofilia.

Taxas relatadas de recorrência de TEV após cirurgia têm um risco cumulativo de 0% aos 2 anos em um estudo até 0,7% por paciente-ano em indivíduos seguidos durante 2 anos em uma grande metanálise. Entre os pacientes com TEV provocada por desencadeantes não cirúrgicos, o risco de recorrência também é baixo e é semelhante para aqueles com e sem trombofilia.

Mesmo os pacientes que possuem mutação homozigótica do fator V Leiden ou a mutação do gene da protrombina ou apresentam deficiências de proteína S, proteína C ou antitrombina não requerem uma terapia anticoagulante ao longo da vida após um TEV em caso de fatores precipitantes reconhecidos. Um grande estudo mostrou um baixo risco de recorrência, semelhante ao da população normal, para o fator homozigótico V Leiden ou a mutação do gene da protrombina.

Os pacientes geralmente não requerem terapia anticoagulante por tempo indefinido para um primeiro TEV provocado, mesmo que o teste de trombofilia seja realizado e os resultados sejam positivos. Pacientes TEVs não provocados têm um risco significativamente aumentado de recorrência, em comparação com pacientes com fator causal para TEV, com, aproximadamente, um risco de 10% no primeiro ano após a interrupção da terapia anticoagulante e com um risco acumulado de 40% aos 5 anos e mais de 50% aos 10 anos.

Embora os pacientes com TEV não provocado tenham trombofilia, o risco de recorrência não é influenciado pelo fator V Leiden e pela mutação do gene da protrombina, que são trombofilias comuns hereditárias. Pacientes com TEV não provocado e trombofilia hereditária também não apresentam maior risco de TEV recorrente ao receber terapia anticoagulante de dose padrão em comparação com aqueles sem trombofilia hereditária.

O teste de anticorpos antifosfolípides em pacientes com um primeira TEV não provocado pode ser útil se houver equilíbrio clínico quanto à interrupção da terapia anticoagulante. Os resultados positivos em conjunto com um evento clínico adequado que atendem aos critérios revisados da Sapporo podem mudar o manejo.

Em pacientes com TEV sem história familiar de trombofilia, pode haver benefício de pesquisa de trombofilia nas seguintes situações:

              Idade menor de 45 anos de idade

              Trombose recorrente

              Trombose em sítios poucos usuais como veias hepáticas, portais, mesentéricas ou cerebrais

              História de necrose induzida por warfarin

              Tromboses arteriais associadas (SCAFL)

Em geral, não é indicado o rastreamento em primeiro episódio de TEV não provocada, mesmo que algum desses critérios esteja presente.

 

Situações Especiais

 

A SCAFL, geralmente, é considerada como de alto risco de TEV recorrente. Uma revisão sistemática mostrou que, entre os pacientes com TEV não provocada, aqueles com um anticoagulante lúpico tiveram um aumento de 40% no risco de recorrência, em comparação com pacientes que não apresentavam anticoagulante lúpico positivo. Para pacientes com eventos trombóticos não provocados clinicamente significativos, como uma grande EP ou TVP extensa, e níveis persistentemente elevados de anticorpos antifosfolípides, é recomendada uma terapia anticoagulante contínua.

Os níveis de anticorpos antifosfolípides também podem ser elevados de forma transitória em pacientes com infecção aguda, doença crônica ou distúrbios autoimunes, dificultando a determinação do significado clínico de um teste positivo. Os critérios revisados de Sapporo foram desenvolvidos para fins de pesquisa para categorizar pacientes para estudo. Esses critérios são usados na prática clínica para auxiliar na distinção entre pacientes que têm a síndrome antifosfolípide e aqueles que apenas têm anticorpos antifosfolípides, conforme o Quadro 1.

 

Quadro 1

 

CRITÉRIOS DE SAPPORO

Critérios clínicos

Trombose

1 ou mais episódios de trombose venosa ou arterial definida objetivamente

Complicações obstétricas

-1 ou mais óbitos fetais sem outra explicação

-1 ou mais nascimentos prematuros de neonato morfologicamente normal, menor que 34 semanas, devido a pré-eclâmpsia, eclâmpsia ou insuficiência cardíaca

-3 ou mais abortos inexplicados antes da décima semana de gestação

Critérios laboratoriais

Anticoagulante lúpico plasmático em 2 ocasiões separadas por, pelo menos, 12 semanas

Anticorpos anticardiolipina IgM >40gpl ou maiores que percentil 99 em 2 ocasiões separadas por, pelo menos, 12 semanas

Anticorpos contra glicoproteína I IgM no plasma em duas ocasiões separadas por, pelo menos, 12 semanas

IgM: imunoglobulina M.

 

O espectro de gravidade é amplo para casos da SCAFL que resultam em trombose, com alguns pacientes com um evento trombótico simples e outros com TEV recorrente e trombose arterial. Em casos raros, a síndrome é catastrófica, levando à falência multiorgânica, ou mesmo à morte, apesar da terapia anticoagulante de intensidade padrão.

Trombose em locais incomuns como veias esplâncnicas (portal, hepática, esplênica ou mesentérica) e a trombose venosa cerebral representam formas menos comuns de TEV que podem ocorrer em pacientes jovens. As trombofilias hereditárias foram associadas a um risco aumentado de TEV nesses locais, particularmente aquelas devido à mutação do gene da protrombina ou ao fator V Leiden.

Outros fatores específicos do paciente, além da trombofilia, podem desempenhar um papel no desenvolvimento de trombose. Esses fatores incluem a compressão extrínseca de um tumor, cirrose no caso de trombose portal-veia e níveis elevados de estrogênio como resultado da gravidez ou uso de contraceptivos orais combinados.

Conforme observado, para pacientes com TVP de extremidade inferior e EP, o rastreio para trombofilia hereditária não demonstrou desempenhar um papel no manejo de pacientes com veia esplâncnica ou trombose venosa cerebral, mas exames são frequentemente solicitados devido ao risco associado a tromboses nesses locais.

A trombose esplâncnica também pode ser a primeira manifestação de hemoglobinúria paroxística noturna e neoplasias mieloproliferativas. A avaliação desses distúrbios deve ser considerada em pacientes com trombose esplâncnica inexplicada. Os estrogênios exógenos e os anticoncepcionais orais combinados estrogênio-progesterona estão associados a um aumento do risco de TEV entre todas as mulheres, com aumento aditivo e mesmo sinérgico no risco entre mulheres com trombofilias hereditárias.

Outros fatores, como tabagismo ou obesidade, podem aumentar o risco de TEV ainda mais. Se uma mulher que usa anticoncepcionais orais combinados é testada para trombofilia hereditária e os resultados são positivos, continuar a terapia anticoagulante indefinidamente não é necessário se os anticoncepcionais forem interrompidos.

Não é recomendado pesquisar todas as mulheres para trombofilia antes de usar contraceptivos orais combinados para aquelas que são parentes do primeiro grau de pacientes com TEV e trombofilia hereditária conhecida; o rastreamento pode ajudar a decisão sobre o uso de anticoncepcionais. Uma metanálise mostrou que as mulheres que são heterozigotas para o fator V Leiden ou a mutação do gene da protrombina, mas que não têm história familiar de TEV, têm apenas um modesto risco adicional de TEV quando utilizam anticoncepcionais orais combinados.

O uso da profilaxia antiparto em mulheres que têm uma trombofilia hereditária, mas nenhum histórico pessoal ou familiar de TEV, é controverso. Um estudo mostrou que as mulheres homozigóticas para o fator V Leiden ou a mutação do gene da protrombina, ou são heterozigotos compostos para as duas mutações, e aqueles com deficiência de antitrombina têm um risco periparto aumentado de TEV, mesmo com histórico familiar negativo e sem história pessoal de TEV; esse achado precisa ser confirmado em outros estudos antes de fazer recomendações específicas.

Pacientes com câncer, particularmente adenocarcinomas produtores de mucina, apresentam maior risco de TEV. Embora a presença de uma trombofilia hereditária aumente ao risco, o manejo da TEV em pacientes com câncer também não é influenciado pelo estado da trombofilia herdada. Não há motivo para testar a trombofilia em pacientes com câncer e TEV. A duração da terapia anticoagulante em tais pacientes é determinada com base na presença contínua de câncer ou tratamento contínuo, conforme descrito em várias diretrizes.

Embora os pacientes com trombofilia hereditária tenham um risco relativo aumentado de um primeiro episódio de TEV, a avaliação de risco de TEV recorrente é a mesma em pacientes com e sem trombofilia hereditária. Os pacientes, em geral, não necessitam de terapia anticoagulante indefinida para um primeiro TEV com fator precipitante, mesmo com teste de trombofilia com resultados positivos.

 

Referências

 

1-Connors JM. Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis. New Eng J Med 2017; 377: 1177-1187.

2-Baglin T, Gray E, Greaves M, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol 2010; 149:209.

3-Weingarz L, Schwonberg J, Schindewolf M, et al. Prevalence of thrombophilia according to age at the first manifestation of venous thromboembolism: results from the MAISTHRO registry. Br J Haematol 2013; 163:655.

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