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Síndrome de Goodpasture

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/06/2018

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A Síndrome de Goodpasture é o epônimo utilizado para descrever a síndrome pulmão-rim. Uma dessas entidades clínicas é a doença de Goodpasture, a qual é caracterizada por hemorragia pulmonar e glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) associada com a deposição linear de anticorpos ao longo da membrana basal glomerular (MBG), causando GNRP com formação de crescentes.

Em 1919, o patologista americano Dr. Goodpasture descreveu uma doença sistêmica com comprometimento pulmonar e renal, sendo a descrição inicial da doença. Em 1958, o quadro clínico da síndrome pulmonar-renal com hemorragia alveolar difusa e GNRP foi descrito por Stanton e Tange e, pela primeira vez, foi usado o termo de Síndrome de Goodpasture. Um grande avanço foi a identificação posterior dos anticorpos anti-MBG.

A Síndrome de Goodpasture pode ter várias etiologias e, por definição, não pode ser considerada o diagnóstico final do paciente, pois é necessária a identificação de uma etiologia específica; o termo doença de Goodpasture, por sua vez. é reservado para os casos da síndrome associados a glomerulonefrite por anticorpos anti-MBG.

A GNRP é uma síndrome em que os pacientes apresentam manifestações de doença glomerular vistas no exame de urianálise com perda de função renal em período relativamente curto, embora não definido pela literatura (período de dias, semanas ou meses); morfologicamente, é caracterizada por extensa formação de crescentes no exame histológico, que usualmente ocupam mais de 80% dos glomérulos, enquanto, em doenças de curso mais indolente, ocupam menos de 50%.

Existem quatro tipos principais de GNRP:

               Com anticorpos anti-MBG como na doença de Goodpasture.

               Por imunocomplexos: podem ser depósitos de imunoglobulina A (IgA) na nefropatia por IgA (raro), Acs induzidos pelo estreptococo como na glomerulonefrite pós-estreptocóccica ou outras causas de glomerulonefrite pós-infecciosa, Acs anti-nucleares como na nefrite lúpica e crioglobulinas e trombos intraluminais na crioglobulinemia mista.

               Pauci-imune: O paciente apresenta glomerulonefrite necrotizante, mas poucos depósitos imune. A maioria dos pacientes tem uma vasculite limitada ao rim, com anticorpo positivo para citoplasma de neutrófilo (Anca) positivo; alguns desenvolverão manifestações de poliangeíte microscópica ou de granulomatose de Wegener.

               Doença dom dois padrões de Acs: apresentam padrão de duas das doenças citadas.

 

Abordagem Diagnóstica

 

O diagnóstico deve ser suspeito em qualquer paciente com glomerulonefrite, principalmente se com evolução com rápida perda de função renal e hemorragia alveolar pulmonar. A abordagem diagnóstica dos pacientes com síndrome pulmão-rim inclui alguns exames considerados essenciais. Esses exames incluem hemograma, bioquímica, com creatinina e ureia séricas, radiografia do tórax, sedimento urinário, ultrassonografia renal (USG), e exames sorológicos para diferentes etiologias da síndrome.

A coleta de culturas é essencial para excluir causas infecciosas da doença. A hemorragia alveolar difusa se manifesta na radiografia com infiltrado parenquimatoso difuso e bilateral. Infelizmente, essas anormalidades radiográficas do tórax não são específicas para o diagnóstico de hemorragia alveolar. O achado de hemoptise, por sua vez, não apresenta boa sensibilidade nem especificidade.

As principais etiologias de síndrome pulmão-rim são especificadas no Quadro 1.

 

Quadro 1CAUSAS DE SÍNDROME PULMÃO-RIM

Mais comuns

Menos frequentes

Poliangeíte microscópica

Granulomatose de Wegener

Goodpasture

LES

Churg-Strauss

Henoch-Schonlein

Síndrome hemolítico-urêmica

Doença de Behcet

Crioglobulinemia mista essencial

Vasculite reumatoide

Terapia com penicilamina

LES: lúpus eritematoso sistêmico.

 

Os seguintes exames são obrigatórios para avaliar pacientes com síndrome pulmão-rim:

               Urina 1: avaliar hematúria glomerular e outros achados como cilindros

               Radiografia de tórax

               USG renal: descartar problemas urológicos e avaliar tamanho renal

               Testes microbiológicos (cultura de urina, sangue, saliva)

               Complemento total, C3, C4

               Anca

               Anti-MBG

               Biópsia renal com imuno-histoquímica

 

Em alguns pacientes, a tomografia computadorizada de tórax e a broncoscopia com lavado broncoalveolar podem ser necessárias. O sedimento urinário irá fornecer pistas para detectar a doença glomerular por hematúria glomerular. A presença de cilindros hemáticos é extremamente sugestiva do diagnóstico de doença de Goodpasture. Outro achado sugestivo de hematúria glomerular é a presença de acantócitos. Em alguns pacientes, a proteinúria estará presente, mas raramente em níveis nefróticos (>3,5g/24h).

Nas séries de casos publicadas sobre síndrome pulmão-rim, um dos estudos com 142 pacientes encontrou 87 casos de poliangeíte microscópica ou granulomatose de Wegener, e 22 casos de glomerulonefrite com anti-MBG. A incidência da doença é baixa na população total (10 a 20 casos por milhão/ano), mas 60% dos pacientes com a síndrome pulmão-rim serão diagnosticados como vasculite associada ao Anca (poliangeíte microscópica ou Wegener) ou doença de Goodpasture (Ac anti-MBG positivo).

Considerando que tanto a poliangeíte microscópica como a doença de Wegener ou a doença de Goodpasture têm marcadores sorológicos específicos e com boa acurácia para o diagnóstico, é importante que esses exames sejam solicitados precocemente na avaliação dos pacientes.

Aproximadamente, 90% dos soros que produzem um Anca-c têm anticorpos que são dirigidos contra o antígeno proteinase 3 (PR3), um componente dos grânulos de neutrófilos. Em contraste, o Anca-p representa um achado menos específico; em 70% de pacientes com suspeita de vasculite, esse padrão está associado a anticorpos dirigidos contra a enzima mieloperoxidase, também um componente de grânulos de neutrófilos.

Esses anticorpos específicos podem ser detectados por ensaios Elisa. Para rastreamento com Anca, o teste de imunofluorescência indireta é o método de escolha. Quando os resultados forem positivos, é essencial para determinar a especificidade do antígeno realizando ensaio Elisa específico.

A detecção de anticorpos anti-MBG é um achado altamente específico para o diagnóstico de glomerulonefrite por anticorpos anti-MBG. Os anticorpos podem ser detectados in situ, por imunofluorescência direta de uma biópsia renal ou sérica. Há poucos relatos sobre a sensibilidade de anticorpos anti-MBG. No entanto, existem relatos de casos de pacientes que têm anticorpos na histologia renal, sem anticorpos anti-MBG séricos; assim. a ausência do anticorpo sérico não exclui a doença. Aproximadamente, 30 a 40% dos pacientes com anti-MBG também têm Anca-p positivo.

Novos testes sorológicos para a detecção do anti-MBG têm sido desenvolvidos com sensibilidade e especificidade comparável ao Elisa. A sensibilidade varia com diferentes kits entre 65 a próximo a 100%, com falsos negativos ocorrendo em pacientes com baixos títulos de anticorpo MBG.

A doença de Goodpasture está raramente associada com ouras doenças autoimunes, exceto por vasculites sistêmicas. Assim, como 30% dos pacientes apresentam Anca positivo, normalmente o Anca-p, os pacientes com vasculite associada ao Anca também podem, por sua vez, apresentar anticorpos anti-MBG em 5 a 10% dos casos. Outra associação descrita é de pacientes com síndrome de Alport submetidos a transplante renal, que podem, em alguns casos, desenvolver anticorpos anti-MBG.

 

Predisposição Genética

 

É feita uma associação significativa com HLA DR2 (aparece em 85% dos pacientes). Os alelos DR1 e DR7 são raramente encontrados.

 

FATORES AMBIENTAIS

Há vários casos documentados de exposição a hidrocarbonetos antes do aparecimento de doença clínica. O tabagismo nesses pacientes apresenta associação com aparecimento de hemorragia pulmonar.

 

Patogênese

A patogênese parece relacionada ao desenvolvimento de autoimunidade contra MBG; esses autoanticorpos apresentam meia-vida curta, e o insulto que inicia sua produção não é conhecido. O principal alvo desses anticorpos é o domínio NC-1 na cadeia a-3 do colágeno do tipo IV. O anticorpo anti-MBG ativa o complemento e inicia uma via inflamatória que resulta na ruptura da barreira de filtração.

Mediadores inflamatórios recrutam macrófagos e neutrófilos para entrar no espaço de Bowman e estimular a proliferação epitelial, resultando na formação de crescentes para o desenvolvimento de mecanismos de mediação celular. Células T também são mediadores-chave para o desenvolvimento de grave GN crescêntica. Em ratos, a transferência de células T que reagem específica contra a cadeia a-3 de colágeno tipo IV foi suficiente para induzir nefrite por anticorpos anti-MBG.

No entanto, em humanos isso não está tão claro; também são encontrados anticorpos contra a cadeia a-5. Os anticorpos anti-GBM se ligam rapidamente aos receptores da MBG e têm a capacidade de causar dano, como já demonstrado em estudos experimentais, que mostraram que a transferência desses autoanticorpos em modelos animais é capaz de causar lesão glomerular. Ao contrário de outras doenças autoimunes, a glomerulonefrite por Ac anti-MBG costuma ser monofásica, e recidivas são muito raras.

 

Achados Clínicos

 

Há distribuição bimodal com dois picos de incidência, sendo um na terceira e outro na sexta décadas; o sexo masculino tem predominância discreta; na maioria dos casos, a apresentação é com a combinação de GNRP e hemorragia alveolar; cerca de um terço dos pacientes apresentam glomerulonefrite isolada; raramente, a apresentação pode ser hemorragia pulmonar isolada sem glomerulonefrite. Os pacientes podem apresentar anemia com as manifestações associadas, como mal-estar, fadiga, e até mesmo perda de peso.

 

Doença Pulmonar

 

Ocorre em cerca de dois terços dos pacientes, sendo mais comum em homens jovens, podendo preceder o aparecimento da doença renal, com hemorragia alveolar ocorrendo em 40 a 60% dos casos. Os pacientes se apresentam com hemoptise, além de dispneia e tosse; há sinais inespecíficos como taquipneia, estertores e roncos.

Os achados radiológicos são inespecíficos, e a prova de função pulmonar demonstra aumento da DlCO2 devido à presença de hemoglobina no espaço alveolar, este sendo um achado bastante sensível de hemorragia alveolar. A broncoscopia costuma demonstrar hemorragia difusa e, com o lavado broncoalveolar, pode-se descartar quadro infeccioso.

 

Doença Renal

 

Os pacientes podem apresentar hematúria isolada ou leve alteração da função renal, mas, normalmente, a apresentação é como GNRP. O exame de urianálise demonstra eritrócitos de origem glomerular evidenciada pelo dismorfismo eritrocitário, clindros hemáticos (patognomônico de síndrome nefrítica) e proteinúria, em geral leve. A hipertensão arterial sistêmica (HAS) e a oligúria costumam ser tardias.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Deve se pensar em outras causas de GNRP ou de hemorragia pulmonar; portanto, as vasculites associadas ao Anca são um dos principais diferenciais e, ocasionalmente, alguns pacientes apresentam concomitantemente Anca e Ac anti-MBG positivos. O rastreamento dos pacientes com GNRP irá incluir, necessariamente, ainda Ac anti-DNA, que é associado a LES, que pode se apresentar, além da glomerulonefrite, com hemorragia alveolar.

Em casos de dúvida diagnóstica, é necessária a realização de biópsia renal; na microscopia óptica, pode-se observar glomerulonefrite necrotizante e crescêntica. A microscopia eletrônica com imunofluorescência ajuda a determinar a etiologia da glomerulonefrite crescêntica ou rapidamente progressiva.

Existem descrições de três padrões de coloração na imunofluorescência, que são o padrão linear da deposição de imunoglobulina, que é diagnóstica para detecção de anticorpos anti-MBG. Um padrão granular de deposição de imunoglobulina pode ser encontrado na púrpura de Henoch-Schonlein, nefrite lúpica, crioglobulinemia, e glomerulonefrites associadas à endocardites. Esse padrão de coloração é mais frequentemente encontrado em pacientes mais jovens.

A ausência de coloração na imunofluorescência sugere o diagnóstico de glomerulonefrite pauci-imune. A presença de Anca-p, quando associado com eosinofilia e asma, é diagnóstica da síndrome de Churg-Strauss. Caso contrário, a doença é definida como poliangeíte microscópica.

 

Tratamento e Prognóstico

 

A doença, se não tratada, evolui quase invariavelmente para doença renal terminal. A identificação de anticorpos anti-MBG levou ao desenvolvimento de intervenções específicas; para remover esses anticorpos patogênicos, o diagnóstico precoce é importante para iniciar precocemente a intervenção, o que melhora o prognóstico do paciente.

Antes de disponibilidade da terapia atual e da terapia de substituição renal, a mortalidade era superior a 90%. As terapias atuais incluem a combinação de plasmaférese mais corticoides e ciclofosfamida, e reduziram a mortalidade para menos de 20. Desde a sua introdução como uma opção terapêutica para a doença anti-MBG, em meados da década de 1970, a plasmaférese foi rapidamente adotada em todo o mundo e foi incorporada em todos ensaios clínicos.

Devido à raridade da doença, apenas um estudo randomizado comparou terapia imunossupressora com a combinação de terapia imunossupressora mais plasmaférese .Nesse estudo, 17 pacientes com doença de Goodpasture foram randomizados para receber terapia imunossupressora com plasmaférese e 17 randomizados para terapia imunossupressora isolada.

O grupo que recebeu plasmaférese apresentou desaparecimento mais rápido do anticorpo anti-MBG e melhorou a função renal em comparação com o grupo terapia imunossupressora isolada. Outro estudo com 211 pacientes também demonstrou melhor prognóstico com a plasmaférese.

São consideradas indicações de tratamento:

               Todos os pacientes com hemorragia alveolar

               Todos pacientes com doença renal que ainda não necessitem de terapia de substituição renal

               Pacientes em hemodiálise com vasculite sistêmica ou com alguma possibilidade de melhora da função renal

 

Alguns estudos têm empregado azatioprina no lugar de ciclofosfamida, mas estudos comparando esses agentes não foram realizados. A maioria dos investigadores sugere o uso de ciclofosfamida em detrimento da azatioprina. O tratamento padrão consiste em corticosteroides orais (1mg/kg/dia de prednisolona ou prednisona, no máximo 60mg), e ciclofosfamida oral (2 a 3mg/kg); deve-se descontinuar a ciclofosfamida quando ocorrer leucopenia (menos de 4.000 leucócitos), podendo-se reiniciar o tratamento após a recuperação.

A plasmaférese diária (50mL/kg, no máximo 4L) deve ser instituída como um total de 14 sessões diárias ou em dias alternados ou até que os anticorpos anti-MBG se tornem indetectáveis. Nessas sessões, o plasma é substituído por uma solução de albumina humana a 4,5% ou, quando a hemorragia pulmonar ativa está presente, por plasma fresco congelado. Esse regime imunossupressor é baseado em opinião de especialistas, e não foi testado em um estudo randomizado controlado. Deve-se evitar a plasmaférese se houver plaquetas menores que 70.000u/mm3 ou hemoglobina menor que 9,0g/dL. Alcalose metabólica, hipocalemia e hipofosfatemia são outras complicações da plasmaférese, e podem contraindicar o procedimento.

Os pacientes com envolvimento pulmonar apresentaram maior mortalidade precoce, mas possivelmente por causa da apresentação anterior, melhor sobrevida renal a longo prazo. A hemorragia pulmonar é uma importante causa de morte precoce, mas também responde bem à troca de plasma. Os dados de Levy et al. são interessantes no que diz respeito à atribuição de terapia intensiva, em como se pode questionar o valor da terapia imunossupressora intensiva em um paciente com doença anti-MBG apresentando insuficiência renal isolada.

A indicação do tratamento específico deve ser precoce, pois poucos pacientes com níveis de creatinina acima de 6mg/dL apresentaram recuperação de função renal em estudo. Em geral, a ciclofosfamida deve ser continuada durante 2 a 3 meses; a dose de esteroides deve ser reduzida lentamente ao longo de 6 a 9 meses.

Como discutido anteriormente, a doença anti-MBG é geralmente monofásica; recorrências são incomuns e não há nenhuma indicação para a terapia de manutenção a longo prazo. Quando os pacientes sobrevivem aos primeiros meses críticos e recuperam a função renal, a longo prazo, a sobrevida do paciente é boa.

Como alternativa à plasmaférese, alguns pacientes foram tratados por imunoadsorção, método que removeu eficazmente os anticorpos anti-MBG; no entanto, não é claro se é um tratamento comparável em eficácia à plasmaférese. Em caso de doença de Goodpasture refratária, o rituximabe, que é um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico, pode apresentar benefício. Outra opção é a associação da ciclofosfamida com micofenolato de mofetila.

Deve-se lembrar que a profilaxia de pneumocistose é recomendada nesses pacientes com sulfametoxazol-trimetropim enquanto em tratamento imunosupressor. Para os doentes que se tornaram dependentes de diálise, o transplante renal não está associado a riscos adicionais e tem bom resultado se os anticorpos não são detectáveis na época do transplante.

 

Prognóstico

 

A sobrevida em 1 ano é de 75 a 80%, e 40% dos pacientes recuperam a função renal; a recuperação é mais frequente em pacientes que se apresentam no diagnóstico com creatinina menor que 6mg/dL; porém, em caso de valores superiores a esse, a oligúria associada à recuperação da função renal é infrequente. O transplante é uma opção, mas deve ser realizado apenas depois de 6 meses dos títulos dos autoanticorpos se tornarem indetectáveis.

 

Referências Bibliográficas

 

1-            Pusey CD. Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int 2003; 64:1535.

2-            Sanders JF et al. Pulmonary Renal Syndrome with focus on anti-GBM disease. Semin Resp Crit Care Med 2011; 32: 328-334.

3-            Alchi B, Griffiths M, Sivalingam M, et al. Predictors of renal and patient outcomes in anti-GBM disease: clinicopathologic analysis of a two-centre cohort. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:814.

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