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Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/06/2018

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O termo mucormicose é utilizado para descrever infecções pelos fungos da ordem Mucorales. Esse termo é mais usado atualmente com a nova classificação taxonômica dos fungos, que retirou a classe dos Zigomicetos, tornando o termo zigomicose inapropriado. A mucormicose representa infecções graves e frequentemente fatais, sobretudo em pacientes imunodeprimidos.

O primeiro relato bem documentado de um provável caso de mucormicose em humanos ocorreu em 1885, com uma infecção disseminada em um paciente com envolvimento rinocerebral causado por hifas angioinvasivas. O número de espécies que causam mucormicose humana aumentou consideravelmente nas últimas duas décadas com a melhora na identificação morfológica baseada em cultura e com a aplicação de tecnologia de biologia molecular.

Entre os fungos mais frequentemente identificados, podem ser citados os do gênero Rhizopus, Mucor, Cunnigamella bertollethia. Alguns fatores de risco são classicamente associados à ocorrência de mucormicose, incluindo neoplasias hematológicas, transplante de medula óssea, diabetes melito mal controlado, uso de medicações intravenosas e acidemia crônica.

 

Etiologia

 

Os agentes da mucormicose são fungos encontrados na maioria dos ambientes, sendo comumente encontrados em substratos orgânicos em decomposição, incluindo pão, frutas, matéria vegetal, solo e material excretor de diferentes animais. São fungos saprófitas de crescimento rápido, angioinvasivos, podendo causar isquemia e necrose dos tecidos envolvidos.

Esses fungos são na forma de grandes hifas irregulares em diâmetro. A identificação pode ser realizada observando as características do fungo que apresenta estruturas semelhantes a sacos (esporângios), que produzem esporos, com tamanho variando de 3 a 11µm de diâmetro. A infecção pode ser adquirida por via inalatória, ingestão ou inoculação subcutânea, sendo a causa mais comum a inalação de esporos dispersos no meio ambiente.

Em uma revisão global de mais de 900 casos relatados de mucormicose, as espécies de Rhizopus (47%) foram as causas mais comuns de mucormicose com cultura, seguidas de espécies de Mucor (18%), Cunninghamella bertholletiae (7%), Apophysomyces elegans (5%) e Lichheimia (Absidia) (5%), espécies de Saksenaea (5%) e Rhizomucor pusillus (4%), com uma variedade de outras espécies incomuns representando os 8% de casos restantes.

As variações sazonais podem afetar a incidência de mucormicose, com a maioria das infecções ocorrendo no final de agosto a novembro. O ferro livre é um componente essencial da fisiopatologia da mucormicose, com o uso de quelantes de ferro como a deferoxamina e a cetoacidose diabética, que interfere no metabolismo de ferro.

O diabetes melito mal controlado é relatado em 36 a 88% dos pacientes com mucormicose. Embora a maioria dos casos de mucormicose seja adquirida na comunidade, a aquisição nosocomial pode ocorrer com contaminação de materiais hospitalares como agulhas e abaixadores de língua.

São considerados fatores de risco para ocorrência de mucormicose invasiva:

               Diabetes melito mal controlado (tipos 1 e 2)

               Acidose metabólica

               Altas doses de glicocorticoides

               Trauma penetrante ou queimaduras

               Neutropenia persistente

               Uso de deferoxamina

 

Novos quelantes do ferro como o deferasirox não parecem estar associados a maior risco de ocorrência de mucormicose, que pode ocorrer, ainda, em pacientes com insuficiência renal, diarreia e desnutrição em lactentes de baixo peso e em pacientes com vírus da imunodeficiência adquirida (HIV). Os locais mais frequentemente acometidos incluem feridas traumáticas ou cirúrgicas (31%), seguidas de infecções rinocerebrais (25%) e disseminadas (12,5%).

A incidência exata de mucormicose é desconhecida e provavelmente subestimada devido à dificuldade em realizar o diagnóstico. Uma pesquisa populacional de 1992/1993, realizada nos EUA, estimou uma incidência anual de mucormicose de 1,7 casos por milhão de pessoas, o que representa cerca de 500 casos/ano.

Pesquisas mais recentes na Europa relataram taxas variando de 0,43 a 1,2 casos/milhões de pessoas. Em pacientes hematológicos de alto risco, a mucormicose representou 8 a 13% de todas as infecções fúngicas invasivas relatadas. O diagnóstico de mucormicose deve ser considerado em qualquer paciente com neoplasia hematológica de alto risco que desenvolver sinusopatia, especialmente em indivíduos com imunossupressão prolongada e diabetes melito associado ou desnutrição com albumina <3g/dL.

 

Fisiopatologia

 

Normalmente, as pessoas apresentam resposta imune adequada à mucormicose. Para estabelecer a infecção, os esporos devem superar a imunidade de macrófagos e polimorfonucleares para causar a forma angioinvasiva de infecção.

Os fatores de virulência responsáveis pelo crescimento angioinvasivo de Mucorales não são bem compreendidos. Sabe-se, por exemplo, que a R. oryzae pode se ligar à superfície de células endoteliais por uma proteína regulada por glicose (GRP78) cuja expressão é aumentada durante estados hiperglicêmicos, facilitando, assim, a invasão de vasos e danos pelas hifas.

A maioria dos esporos é pequena, evitando as defesas das vias aéreas superiores do hospedeiro e alcançando os espaços alveolares distais. Os fungos que causam a mucormicose apresentam uma enzima denominada de ceto redutase, que permite que eles sobrevivam em ambientes de hiperglicemia ou acidose.

O principal meio de aquisição da mucormicose é a inalação de esporos de fontes ambientais. A aquisição através da via cutânea ou percutânea ocorre com ruptura traumática de barreiras cutâneas, queimaduras, medicações intravenosas ou cateteres.

A mucormicose gastrintestinal, embora menos comum, tem sido relatada em pacientes imunossuprimidos com ingestão repetida de esporos durante períodos de desnutrição grave, ingestão de substâncias não nutricionais (pica), ingestão de produtos farmacêuticos contaminados, alimentos pré-embalados, entre outras fontes.

Os glicocorticoides podem prejudicar a migração, a ingestão e a fusão de fagolisossomos de neutrófilos coletados de pacientes com hiperglicemia grave e cetoacidose diabética ou doença enxerto-hospedeiro tratada com glicocorticoides. A neutropenia prolongada pode ser o único fator de risco identificado em 15% de todos os casos de mucormicose.

A mucormicose é cada vez mais relatada como uma infecção tardia nos receptores de transplante de células com recuperação de neutropenia. A terapia com glicocorticoides assim como ciclosporina, tacrolimo ou micofenolato, e o diabetes melito e a desnutrição crônica são fatores de risco para seu aparecimento. Não surpreendentemente, o prognóstico da mucormicose é ruim nesses pacientes.

A inalação de um inóculo com altas concentrações de esporos pode causar mucormicose pulmonar. No caso da mucormicose cutânea primária, a inoculação subcutânea de esporos é o evento mais comum que leva à infecção em hospedeiros normais.

Embora existam algumas sobreposições, os casos de mucormicose são agrupados, de acordo com a apresentação clínica, entre outras, em uma das cinco síndromes:

               Rinocerebral

               Pulmonar

               Cutânea

               Gastrintestinal

               Disseminada

 

Manifestações Clínicas

 

A mucormicose se caracteriza por isquemia e necrose dos tecidos envolvidos pela invasão da vasculatura pelas hifas, que normalmente apresenta evolução rápida em alguns casos, embora também exista descrição de evolução indolente.

O acometimento clínico mais comum é rinocerebral, que pode ocorrer como rinossinusite, acometimento rino-orbital, e se manifesta em 70% dos casos em pacientes com diabetes melito, na maioria dos casos em pacientes com cetoacidose diabética. Os pacientes podem apresentar febre, congestão nasal, descarga nasal purulenta, cefaleia e dor em região de seios da face; pode haver sintomas otológicos além de hiposmia e anosmia.

Uma tosse não produtiva concomitante é comum no envolvimento pulmonar. A infecção inicialmente é localizada nos cornetos nasais e nos seios paranasais após a inalação de esporos, mas pode progredir rapidamente para todos seios da face e para as estruturas contíguas como a órbita (sino-orbital) ou o cérebro (rinocerebral).

Os tecidos envolvidos tornam-se eritematosos com trombose e necrose tecidual. Os escarros necróticos da cavidade nasal e dos cornetos, lesões faciais e lesões exofíticas ou necróticas do palato duro são sinais de infecção que progride rapidamente.

A ausência de lesões ou escarro necrótico não exclui a possibilidade de infecção rinocerebral, pois essas lesões podem ser observadas em apenas 50% dos pacientes dentro dos 3 primeiros dias após o início da infecção. São manifestações frequentes necrose do palato, edema perinasal, eritema e cianose da pele facial. Os sinais de envolvimento orbital incluem edema periorbital, proptose e cegueira. São sintomas frequentes:

               Febre: 44%

               Ulceração nasal ou necrose: 38%

               Edema periorbital ou facial: 34%

               Perda visual: 30%

               Oftalmoplegia: 29%

               Sinusite: 26%

               Cefaleia: 25%

 

Pode, ainda, ocorrer a embolização séptica da artéria carótida nos lobos frontal e parietal. Os pacientes com doença rino-orbital ou rinocerebral extensa podem apresentar a paralisia do nervo trigêmeo e facial secundária à invasão dos seios cavernosos. As complicações intracranianas incluem abscessos epidurais e subdurais, cavernosos e trombose do seio sagital. A meningite em pacientes com mucormicose é rara.

A tomografia computadorizada (TC) dos seios geralmente revela o espessamento mucoso, os níveis de ar e a erosão óssea. Pacientes altamente imunossuprimidos em presença de pansinusite altamente são sugestivos de uma infecção fúngica agressiva. O espessamento orbital também pode ser detectado em TC, mas pode ser detectado precocemente por ressonância nuclear magnética (RNM).

A TC e a RNM das órbitas podem ser normais durante os estágios iniciais da infecção, mas pode-se alterar posteriormente e, dependendo da evolução clínica, pode ser necessário repetir o exame a cada 2 a 3 dias se existe suspeita de progressão da doença. O espessamento do músculo extraorbitário costuma ser o primeiro sinal de envolvimento orbital na TC ou na RNM e, nesse caso, a terapia antimicótica empírica é indicada até a exploração cirúrgica ou a biópsia dos seios e das órbitas.

Ao contrário dos pacientes com diabetes melito, aqueles com leucemia ou linfoma subjacente são mais propensos a apresentar infecções sinopulmonares; também é comum o envolvimento pulmonar em pacientes com neutropenia prolongada. Uma tosse não produtiva concomitante é comum no envolvimento pulmonar.

A infecção pulmonar ocorre, com frequência, concomitantemente com a infecção sinusal e costuma ter evolução rápida, e os pacientes podem ter necrose e isquemia do pulmão, que pode disseminar-se para estruturas contíguas como o mediastino, o coração, além de disseminação hematogênica para outros órgãos. A maioria dos pacientes apresenta hemoptise que pode ser maciça. As manifestações são indistinguíveis de outras infecções fúngicas como a aspergilose pulmonar invasiva (API).

Os pacientes frequentemente apresentam febre refratária, mesmo com o uso de antibióticos de amplo espectro, dispneia progressiva e dor torácica pleurítica. Pode ocorrer envolvimento pleural, dos brônquios, do diafragma e da parede torácica. O atrito pleural na ausculta está presente em alguns pacientes.

Estudos em pacientes com mucormicose pulmonar sugerem uma predileção por acometimento de lobos superiores em 55 a 80% dos casos. No entanto, qualquer parte do pulmão pode estar envolvida, e a doença bilateral é comum. A TC de tórax de alta resolução é o melhor método para determinar a extensão da mucormicose pulmonar e, tipicamente, demonstra evidência da infecção antes do aparecimento de alterações na radiografia de tórax.

O sinal do halo e do crescente do ar são encontrados com menos frequência em pacientes com mucormicose pulmonar em comparação com aqueles com aspergilose. A taxa de mortalidade da mucormicose pulmonar varia de 50 a 70%, mas pode aumentar até 95% em pacientes com disseminação extratorácica.

Pacientes com diabetes melito têm uma predileção para o desenvolvimento de lesões endobrônquicas que apresentam um curso menos fulminante do que a mucormicose pulmonar na população neutropênica ou em transplantados. Ocasionalmente, lesões endobrônquicas podem levar à obstrução das vias aéreas ou erosão dos vasos sanguíneos pulmonares principais e hemoptise fatal.

A mucormicose cutânea é quase invariavelmente secundária a alguma lesão cutânea prévia como queimaduras ou traumas, sendo o resultado da inoculação direta de esporos. A lesão inicial costuma ser uma lesão única, indurada e eritematosa com celulite semelhante ao ectima, podendo evoluir com necrose, além de ocorrer extensão para a fáscia profunda e as camadas musculares.

A fascite necrosante foi relatada em pacientes com mucormicose cutânea progressiva e está associada a um prognóstico ruim. A biópsia cutânea é importante para o diagnóstico, pois as lesões cutâneas necróticas em pacientes neutropênicos têm um amplo diagnóstico diferencial. A mucormicose gastrintestinal é uma infecção rara, com manifestações que ocorrem sobretudo em pacientes desnutridos e pré-maturos, onde pode apresentar-se como enterocolite necrotizante. O estômago é o local mais comumente envolvido (58% dos casos), seguido pelo colo (32%).

A infecção pode causar úlceras gástricas, mas pode envolver qualquer compartimento do trato gastrintestinal. Os pacientes podem apresentar peritonite fúngica e o fungo invadir através da mucosa gástrica e da parede intestinal. Abcessos hepáticos também foram descritos. Em pacientes neutropênicos, pode ocorrer bacteremia. Pode ainda ocorrer acometimento renal, normalmente com quadro infeccioso com pielonefrite fúngica, que cursa com dor em flanco e febre.

A mucormicose disseminada é rara, ocorrendo quase exclusivamente em pacientes imunocomprometidos e com mortalidade acima de 90%. Os sintomas variam dependendo do local de disseminação e do grau de invasão vascular e de órgãos alvo.

A pneumonia é comum em pacientes com mucormicose disseminada, sendo considerada a causa primária de morte na maioria dos pacientes, mesmo quando não é detectável radiologicamente inicialmente. Devido à baixa sensibilidade das culturas para diagnosticar a mucormicose disseminada, a biópsia dos locais suspeitos é crítica para o diagnóstico da infecção.

 

Diagnóstico

 

A descoberta de hifas em um paciente imunocomprometido é uma pista diagnóstica importante que deve ser confirmada sempre que possível com a documentação histopatológica de invasão fúngica. A pesquisa de antígenos fúngicos como galactomanana e ß-d-glucano, que são utilizados na aspergilose, não é útil para a mucormicose, pois os fungos não apresentam esses componentes em sua estrutura.

O diagnóstico é realizado principalmente através de amostra de tecidos acometidos pela mucormicose e, como os seios da face são de fácil acesso, a possibilidade de diagnóstico com amostra desses locais é maior. Os esfregaços de tecidos e as culturas de escarro, secreções de seios, mucosa nasal e lavado broncoalveolar não são diagnósticos, mas podem ser uma indicação importante de doença em pacientes imunocomprometidos.

As hemoculturas raramente apresentam crescimento de Mucormyces apesar da natureza angioinvasiva desses patógenos. Nos tecidos, as hifas de mucormyces podem ser distinguidas de fungos oportunistas mais comuns, como Aspergillus e Fusarium, pelas suas hifas largas (3?25µm de diâmetro), de paredes finas. Frequentemente, essas hifas têm dilatação bulbosa focal e ramificação irregular não homogênea.

O uso de técnicas de sequenciamento de ácido nucleico pela PCR é promissor, e teve, em um estudo, boa concordância com culturas, mas, infelizmente, a sensibilidade da cultura dos agentes da mucormicose do tecido é baixa.

 

Tratamento

 

O tratamento envolve o debridamento cirúrgico dos tecidos acometidos e a terapia antifúngica, assim como a reversão de fatores predisponentes como o diabetes melito e a cetoacidose diabética. Os atrasos na administração de terapia antifúngica sistêmica aumentam a probabilidade de morte do paciente por infecção disseminada. Se a deferoxamina estiver sendo utilizada, a interrupção de sua utilização é desejável.

Em casos raros, a correção da cetoacidose diabética foi suficiente para permitir a recuperação da mucormicose pulmonar cavitária sem tratamento antifúngico. Em pacientes neutropênicos, as transfusões de granulócitos podem ser benéficas como uma abordagem temporária até a recuperação de granulócitos.

A anfotericina B em formulação lipídica é considerada o tratamento inicial de escolha, sendo administrada em dose inicial de anfotericina B lipossomal de 5mg/kg/dia, podendo ser aumentada para 10mg/kg/dia para doença rapidamente progressiva apesar do uso de antifúngico. As formulações lipídicas de anfotericina B são mais seguras do que a anfotericina para administração a longo prazo. A taxa resposta é de 70 a 75% com o tratamento.

A maioria dos azóis, incluindo fluconazol e voriconazol, não tem atividade significante na mucormicose. No entanto, o posaconazol (800mg/dia administrado em doses divididas) parece ter uma atividade clinicamente útil contra várias espécies de Mucormyces e pode ser utilizado após um tratamento inicialmente bem-sucedido com anfotericina B. Em um estudo, a taxa de sucesso do posaconazol (800mg/dia) foi de 70% em 24 pacientes, tendo sido bem tolerado.

Em um estudo retrospectivo, uma combinação de uma formulação lipídica de anfotericina B mais uma equinocandina foi associada a melhor desfecho na mucormicose rino-orbital ou rinocerebral. A duração do tratamento necessário para mucormicose é altamente individualizada para o paciente. A normalização da imagem radiográfica, espécimes de biópsia negativos e culturas do local e recuperação da imunossupressão são indicadores de que um paciente é candidato para interromper a terapia antifúngica; a duração da terapia antifúngica é, normalmente, de algumas semanas.

O tratamento cirúrgico com debridamento dos tecidos acometidos também é importante; na rinossinusite, por exemplo, o debridamento cirúrgico deve ser realizado urgentemente para limitar a disseminação agressiva da infecção em estruturas contíguas. A remoção do tecido necrótico ou a ressecção cirúrgica radical até com destruição da órbita, com cirurgias reconstrutivas subsequentes, podendo ser necessárias para o controle da infecção. No entanto, a mucormicose rino-orbital pode ser tratada com sucesso em pacientes selecionados sem ressecção radical.

A extensão cerebral da mucormicose é, geralmente, de evolução fatal. Em pacientes com mucormicose pulmonar, o tratamento cirúrgico em conjunto com a terapia antifúngica sistêmica demonstrou benefício para melhorar a sobrevida em comparação com a terapia antifúngica isoladamente. Uma grande série de casos relatou uma taxa de mortalidade de 55% em pacientes que receberam terapia antifúngica sistêmica isoladamente em comparação com 27% em pacientes que receberam terapia antifúngica mais intervenção cirúrgica.

A terapia com oxigênio hiperbárico foi relatada como apresentando benefício quando combinada com o tratamento antifúngico e cirúrgico para mucormicose, particularmente em pacientes diabéticos com doença rinocerebral. O aumento da pressão de oxigênio obtido com o oxigênio hiperbárico pode melhorar a atividade dos neutrófilos e os efeitos oxidativos antimicóticos.

Também foi relatado que altas concentrações de oxigênio podem inibir o crescimento de Mucormyces in vitro e melhorar a taxa de cicatrização de feridas, aumentando a liberação de fatores de crescimento de tecido. Infelizmente, a evidência clínica de benefício com o uso da oxigenoterapia hiperbárica ainda é relativamente pobre; sendo assim, o procedimento não deve ser recomendado de rotina.

 

Referências

 

1-Kauffman CA, Malani AN. Zygomycosis: an emerging fungal infection with new options for management. Curr Infect Dis Rep 2007; 9:435.

2-Farmakiotis D, Kontoyiannis DP. Mucormycoses. Infect Dis Clin North Am 2016; 30:143.

3-Petrikkos G, Skiada A, Lortholary O, et al. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis. Clin Infect Dis 2012; 54 Suppl 1:S23.

4-Kontoyianis DP, Lewis RE. Agents of mucormycosis in Mandell Principles and Practice of Infectious Diseases 2016.

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