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Nefrite Interstical Aguda

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/06/2018

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A nefrite intersticial aguda (NIA) é um processo inflamatório renal, raro, que pode causar perda de função renal e cursar com infiltrado inflamatório no interstício renal. Em 1898, Councilman definiu a NIA como um processo inflamatório renal agudo caracterizado por exsudação celular e extravasamento de fluidos no tecido intersticial, acompanhado, mas não dependente, da degeneração do epitélio, que ocorreu no contexto de pacientes com escarlatina.

A exsudação não é de caráter purulento, e as lesões podem ser difusas e focais. Mais de um século depois da definição de Councilman, o diagnóstico definitivo de NIA requer o aparecimento patológico de edema intersticial e infiltrado agudo renal de células inflamatórias incluindo polimorfonucleares (PMNs), eosinófilos e linfócitos. As causas mais importantes da NIA são os agentes farmacológicos, que representam mais de 75% dos casos.

As doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e sarcoidose representam 10 a 20% dos casos; as doenças infecciosas, com acometimento renal, como pode ocorrer na leptospirose, infecções por legionella e estreptococos, representam 4 a 10% dos casos de NIA, com a síndrome de nefrite túbulo-intersticial com uveíte (síndrome Tinu) representando 5 a 10%.

A incidência da NIA varia muito dependendo do cenário clínico. Uma incidência de 0,7% é observada em pacientes assintomáticos com proteinúria ou hematúria, enquanto que os hospitalizados com lesão renal aguda (LRA) de etiologia desconhecida apresentam uma incidência de 10 a 15%. Embora a NIA possa ocorrer em todos os grupos etários, é mais comum nos idosos. Em um estudo, a NIA comprovada por biópsia ocorreu em 3% dos idosos, em comparação com 1,9% dos indivíduos mais jovens. Isso pode refletir uma maior exposição de pacientes idosos a medicamentos e outros fatores precipitantes.

 

Patogênese

 

Os achados clínicos e histopatológicos da NIA sugerem a existência de um mecanismo imunomediado iniciando e sustentando o dano tubulointersticial. Os antígenos que iniciam a lesão mediada pelo sistema imune podem ter origem endógena (proteína Tamm-Horsfall, megalina e componentes de membrana de base tubular) ou exógena, tais como fármacos e produtos químicos.

Os antígenos exógenos podem ter ação direta local ou podem circular como imunocomplexos que são depositados no interstício renal. Em modelos animais, ocorre envolvimento da imunidade tanto celular como humoral. A lesão é iniciada pela apresentação de antígenos endógenos ou exógenos que apresentam o antígeno e os leucócitos e eritrócitos circundantes.

Embora a suspeita de NIA seja baseada nos dados clínicos, o diagnóstico muitas vezes requer uma biopsia renal. Os principais achados patológicos incluem edema intersticial inflamatório e tubulite sem envolvimento glomerular ou vascular. A inflamação intersticial pode ser difusa, mas é muitas vezes de natureza irregular e consiste de linfócitos, células mononucleares, eosinófilos, neutrófilos, linfócitos e plasmócitos resultando na ativação de células T. Essas células induzem a diferenciação e a proliferação de outras células T responsáveis pela hipersensibilidade retardada e pela citotoxicidade.

O processo envolve uma variedade de citocinas fibrinogênicas e citocinas, tais como o fator de crescimento transformante ß (TGF-ß), o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento do fibroblasto-2 (FGF-2). O processo inflamatório resulta no acúmulo de matriz extracelular, fibrose intersticial e perda tubular.

 

Etiologia

 

Os agentes farmacológicos são os causadores mais comuns da NIA, com o potencial de praticamente qualquer medicação causar NIA; em qualquer paciente com suspeita do diagnóstico de NIA, deve ser revista a lista de medicamentos utilizados para identificar agentes potencialmente causadores e limitar a exposição adicional a medicamentos. Além de vários fármacos, certos agentes infecciosos podem induzir a NIA.

Os antibióticos ß-lactâmicos, como meticilina e outros, são os agentes mais comumente descritos associados com NIA. A meticilina é imunogênica e leva a uma síndrome de hipersensibilidade com maior frequência do que outros medicamentos, incluindo os da classe dos ß-lactâmicos. O curso do tempo é variável, mas a NIA, em geral, desenvolve-se, aproximadamente, 10 a 14 dias após a exposição ao fármaco, a menos que o paciente tenha sido previamente sensibilizado; os estudos indicam que a NIA pode ocorrer em até 17% dos pacientes que usam esses antibióticos por mais de 10 dias.

Devido à sua associação com a NIA, a meticilina é raramente utilizada graças à disponibilidade de outros agentes ß-lactâmicos. As cefalosporinas podem causar uma apresentação clínica semelhante à NIA; no entanto, isso é menos comum do que com as penicilinas tradicionais. Na retirada do fármaco, a função renal geralmente se recupera, embora a disfunção renal possa persistir em alguns casos. A NIA induzida por rifampicina induzida pode ser grave e parece ocorrer com mais frequência com o uso de dosagem intermitente.

A NIA desenvolve-se de uma forma dependente da dose na maioria, mas não em todos os pacientes, e medicamentos comumente implicados associados à NIA incluem antibióticos ß-lactâmicos, sulfonamidas, fluorquinolonas, rifampicina, vancomicina, eritromicina, etambutol, cloranfenicol, aciclovir, atazanavir, abacavir, indinavir, anti-inflamatórios não esteroides (Aines), inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (COX-2), bloqueadores de bombas de prótons, bloqueadores dos receptores H2, 5-aminosalicilatos, anticonvulsivantes como a fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hidroclorotiazida, furosemida, triantereno, clortalidona e alopurinol.

As medicações mais comumente associadas à NIA são as seguintes:

               Aines e inibidores da COX2

               Penicilinas e cefalosporinas

               Sulfonamidas

               Diuréticos como a hidroclorotiazida e triantereno

               Ciprofloxacino e outras quinolonas

               Bloqueadores H1, como ranitidina e cimetidina

               Alopurinol

               Bloqueadores das bombas de prótons

               Indinavir

               5-aminossalicilatos

 

A NIA, em geral, é uma reação medicamentosa não dose-dependente ou idiossincrática, podendo ocorrer com o primeiro curso das medicações ou quando a medicação é utilizada após uso prévio. As fluoroquinolonas, particularmente o ciprofloxacino, podem causar lesão renal por vários mecanismos; entretanto, a NIA é a complicação renal mais comum. A azitromicina, a eritromicina, o etambutol, a gentamicina, a nitrofurantoína, a tetraciclina, a vancomicina e vários agentes antivirais foram associados à NIA.

Dada a alta frequência de uso de Aines, a NIA permanece um evento relativamente raro, provavelmente representando uma reação idiossincrática. Os Aines causam diversas síndromes renais, distúrbios eletrolíticos/ácido-básicos e síndrome nefrótica. A NIA associada com Aines apresenta-se mais insidiosamente do que a observada com antibióticos.

Com frequência, ocorre meses após o início da terapêutica, com um tempo de início médio de 6 a 18 meses. Classicamente, os pacientes não desenvolvem uma síndrome de hipersensibilidade, e a febre, a eosinofilia e a erupção cutânea são raras. O infiltrado intersticial é menos intenso e tem menos eosinófilos do que o visto com outros agentes e tubulite, conforme observado na histopatologia renal. Apesar das múltiplas classes de Aines com uma variedade de estruturas químicas, o padrão de lesão renal é semelhante com todos os agentes.

Em algumas séries de casos recentes, os inibidores da bomba de prótons (IBP) foram descritos como a maior causa de NIA. O tempo médio para o diagnóstico de NIA a partir do uso do fármaco é de, aproximadamente, 10 a 11 semanas, embora possa ocorrer após meses de terapia.

Apenas 10% dos pacientes com NIA induzida por IBP apresentam síndrome de hipersensibilidade clássica de febre, erupção cutânea e eosinofilia e, portanto, os sintomas são ausentes ou muito leves e não especificados. O reconhecimento e o tratamento precoce da NIA estão associados a um prognóstico relativamente bom, e é rara a necessidade de terapia de reposição renal, embora a doença renal crônica (DRC) ocorra em alguns pacientes.

O uso de 5-aminossalicilatos pode estar associado com o aparecimento da NIA, mas existe a possibilidade de o aparecimento da doença ter correlação com a doença inflamatória intestinal, e não necessariamente com a medicação. Na era pré-antibiótica, infecções estreptocócicas e diftéricas causavam reações inflamatórias renais na ausência de invasão direta de tecidos. No entanto, a NIA relacionada à infecção diminuiu na frequência após a disponibilidade dos antibióticos.

Hoje em dia, quando a insuficiência renal aguda (IRA) se desenvolve no cenário de uma infecção tratada com antibióticos, o medicamento é, provavelmente, o responsável por isso. Se a IRA persistir apesar da remoção de antibióticos, deve ser considerada uma glomerulonefrite pós-infecciosa aguda ou NIA. A lesão tubulointersticial pode ocorrer tanto pela invasão direta por um organismo quanto por pielonefrite ou indiretamente, por um mecanismo mediado por imunidade.

Historicamente, infecções estreptocócicas foram associadas com a NIA. A síndrome clínica associada com a NIA desenvolve-se no início da infecção (9 a 12 dias). Dada a rapidez com que as infecções estreptocócicas são tratadas atualmente, a NIA relacionada à infecção desapareceu como uma entidade clínica. As infecções bacterianas agudas por legionella, estafilococos, estreptococos, yersinia, hantavírus, infecções por citomegavírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da imunodeficiência adquirida (HIV), herpes simples e hepatite C têm sido descritas como fatores causais da NIA.

A leptospirose é um exemplo clássico de NIA por infecção invasiva. A espiroqueta entra na corrente sanguínea através da pele ou da mucosa e invade temporariamente capilares glomerulares antes de migrar para a região tubulointersticial. Uma vez nesse compartimento, ocorrem inflamação e lesão tubular direta, que, ao longo do tempo, se manifestam como rins edematosos. Além disso, a necrose tubular aguda (NTA) isquêmica pode coexistir com NIA em pacientes que desenvolvem choque séptico por uma infecção por leptospira esmagadora. A erradicação da infecção está associada à recuperação da função renal.

O hantavírus é um RNA vírus associado com edema intersticial com infiltração de leucócitos polimorfonucleares, eosinófilos e monócitos. A hemorragia intersticial acompanha a alteração renal e está associada à hematúria macroscópica ou microscópica. A candidemia tem sido associada a uma reação inflamatória intersticial inicialmente limitada ao córtex renal. Com o tempo, grandes bolas fúngicas podem ocorrer, obstruindo o sistema coletor renal e causar LRA como resultado de uropatia obstrutiva.

Os pacientes com infecção pelo HIV, receptores de transplante renal ou com DRC subjacente parecem ser mais suscetíveis a uma reação alérgica, mas o uso aumentado de agentes como o trimetoprima-sulfametoxazol nessas populações pode explicar o fato. Diferentemente da NIA, a pielonefrite, em geral, é confinada a uma pirâmide renal. No contexto de obstrução urinária, torna-se mais difusa, resultando em LRA. Embora a história clínica e os sintomas normalmente diferenciem bastante as duas condições, a imagem de tomografia computadorizada mostrando uma área em cunha de inflamação suporta um diagnóstico de pielonefrite em vez de NIA.

Um grande número de doenças sistêmicas tem sido associado com a NIA. As doenças autoimunes, em particular, podem ser associadas com a doença. O LES, a síndrome de Sjögren, a sarcoidose, a granulomatose com poliangeíte podem cursar com NIA. Existem, ainda, relatos de NIA associada com doença da imunoglobulina G (IgG4) e, nesses casos, podem cursar com hipocomplementemia.

A grande maioria das doenças reumatológicas complicadas por injúria renal tem doença glomerular subjacente a partir da doença do anticorpo de antimembrana basal glomerular (anti-MBG) ? doença de Goodpasture, doenças de depósito imune (lúpus ou nefropatia de imunoglobulina A [IgA], entre outras) ou anticorpo positivo para citoplasma de neutrófilo (Anca).

No entanto, existem algumas doenças reumatológicas, como a síndrome de Sjögren ou a sarcoidose, que podem apresentar inflamação intersticial na ausência de envolvimento glomerular. A lesão imunológica em um rim transplantado (rejeição celular) manifesta-se sobretudo como inflamação tubulointersticial com ou sem envolvimento vascular.

As doenças neoplásicas e linfoproliferativas, o mieloma múltiplo e o HIV também são causas associadas comuns. Os pacientes com neoplasias malignas apresentam alto risco de IRA por causa da malignidade ou de terapias usadas em sua gestão. O linfoma primário do rim é uma causa rara de IRA, ao passo que o linfoma não-Hodgkin e as leucemias agudas, principalmente em crises blásticas agudas, invadem o parênquima renal. Embora seja visto em raras ocasiões no linfoma de Hodgkin, os infiltrados são, em geral, ilaterais e difusos, e os rins podem aparecer ampliados na imagem latente.

O mieloma múltiplo e as discrasias das células plasmáticas causam lesão renal quando as cadeias leves ligadas coalescem e obstruem os lumens tubulares. Esses cilindros obstrutivos são acompanhados por vários graus de lesão tubular, necrose e um intersticial na reação inflamatória. A Tinu é uma condição rara de etiologia, pouco clara, que se apresenta com maior frequência em meninas adolescentes, podendo se manifestar também na idade adulta. Os pacientes podem apresentar perda de peso, febre, anemia e hiperglobulinemia antes das manifestações oculares e renais.

A síndrome de Fanconi com glicosúria, proteinúria e aminoacidúria é a manifestação renal inicial, seguida de inflamação tubulointersticial, às vezes com granulomas. Certas infecções como toxoplasmose, infecção por Epstein-Barr e giardíase têm sido associadas com a Tinu. No entanto, não há nenhuma causa imunológica ou genética claramente elucidada. Os corticosteroides são o esteio do tratamento para ambas as manifestações oculares e renais da doença. Felizmente, o prognóstico é bom em pacientes tratados dessa forma.

 

Apresentação Clínica

 

Os achados clínicos na NIA são inespecíficos e envolvem sobretudo a disfunção renal aguda ou subaguda, muitas vezes em pacientes expostos a múltiplos fármacos, podendo ocorrer sintomas de uremia como náuseas e vômitos; entretanto, a maioria dos pacientes é assintomática. A disfunção renal pode ser oligúrica ou não oligúrica nesses casos.

A apresentação “clássica” de erupção cutânea, artralgia e eosinofilia, ocasionalmente observada, é a tríade que ocorre em apenas 5 a 10% dos pacientes. Essa apresentação é mais comumente associada a certos fármacos, como os derivados da penicilina, em comparação com os anti-inflamatórios não esteroides (Aines). A febre, o sinal clínico mais comum, está presente em até 50% dos pacientes com NIA induzida por medicamentos, mas em apenas 27% dos pacientes não selecionados em um estudo recente.

A erupção cutânea ocorre em um 15 a 30% dos pacientes, sendo, em geral, maculopapular. Nenhum sintoma clínico ou sinal é sensível ou específico o suficiente para estabelecer um diagnóstico da doença. Cada vez mais, a NIA ocorre em pacientes com DRC subjacente e comorbidades múltiplas. A doença deve, portanto, ser considerada em qualquer paciente com declínio agudo ou subagudo da função renal sem fator precipitante claro.

 

Exames Laboratoriais

 

A anormalidade mais comum é o aumento lento e constante da concentração de escórias nitrogenadas no sangue e da concentração sérica de creatinina, com, praticamente, 100% dos pacientes apresentando aumento de creatinina. A apresentação rápida e fulminante de NIA ocorre com menos frequência. Outros achados incluem eosinofilia e sedimento urinário anormal.

A eosinofilia é comum na NIA associada a antibiótico ß-lactâmico, relatada em até 80% dos pacientes, sendo que apenas 20 a 30% dos casos de NIA induzida por outros fármacos desenvolvem eosinofilia. A hipercalemia, com ou sem acidose metabólica hiperclorêmica, é, ocasionalmente, observada. A análise de urina e o exame do sedimento urinário são, com frequência, os testes laboratoriais mais úteis. A proteinúria de baixo grau (1-2 +) e a esterase leucocitária positiva são observadas em exames com fitas reagentes na maioria dos pacientes.

As medições quantitativas da proteinúria são, em geral, inferiores a 1g/dia, com exceção de pacientes com NIA induzida por Aines que podem ter NIA com proteinúria em níveis nefróticos. A hematúria macroscópica é rara, enquanto a microscópica está presente em menos de 50% dos casos. Os leucócitos estão presentes na microscopia de urina em praticamente todos os casos de NIA induzida por meticilina, mas podem estar ausentes em até 50% dos pacientes com NIA devido a outros fármacos.

A ausência de leucocitúria, portanto, não deve eliminar esse diagnóstico do diferencial. Classicamente, a microscopia de urina mostra hematúria, leucocitúria, leucócitos e células epiteliais tubulares renais. Os cilindros celulares são observados na maioria dos casos de NIA associada à meticilina e em até 50% dos pacientes com NIA resultante de outras etiologias. A fração de excreção de sódio desses pacientes é, normalmente, maior que 1%, o que indica o dano tubular ocorrido.

A eosinofilia, definida por uma concentração maior que 1% de eosinófilos na urina, já foi considerada a marca registrada dessa doença, mas o exame tem baixa sensibilidade e especificidade; logo, não deve ser usada para fazer um diagnóstico, lembrando que menos de 25% dos pacientes que apresentam eosinofilia têm diagnóstico de NIA na biópsia renal. Esse teste tem sensibilidade de 67% e especificidade de 83% em pacientes com IRA.

Outros estados patológicos como cistite, pielonefrite, doença renal ateroembólica e glomerulonefrite rapidamente progressiva podem apresentar eosinofilia, tornando o teste não específico no diagnóstico da NIA. A eosinofilia é menos frequente em pacientes com NIA induzida por Aines. A ultrassonografia renal mostra, normalmente, rins normais ou discretamente aumentados com ecogenicidade normal; a cintilografia renal, por sua vez, pode mostrar hipocaptação, característica do processo inflamatório difuso que ocorre na NIA; esse achado ajuda, mas é insuficiente para firmar o diagnóstico e, na prática clínica, é pouco realizado.

O diagnóstico deve ser suspeitado em todos os pacientes com aumento de creatinina sérica e urinálise que mostre aumento de leucócitos na urina, sobretudo se a eosinofilia estiver presente; eritrócitos podem aparecer, mas a hematúria macroscópica é muito rara; o diagnóstico deve ser suspeito caso alguma medicação tenha sido utilizada pelo paciente.

O diagnóstico definitivo é realizado com a biópsia renal, que mostra edema e infiltrado inflamatório intersticial. Os granulomas são raros, mas podem ser observados, especialmente com sarcoidose e NIA induzida por fármacos. A tubulite, caracterizada pela invasão de células inflamatórias através da membrana basal tubular, resulta em lesão tubular e é, com frequência, vista em associação com alterações graves. A gravidade da inflamação intersticial, no entanto, nem sempre corresponde aos desfechos clínicos.

O mau prognóstico está mais diretamente relacionado ao grau de fibrose intersticial e à atrofia tubular. A NIA associada aos Aines é, por sua vez, associada a alterações glomerulares de doença de lesões mínimas ou nefropatia membranosa. Em contraste com a NIA isolada, a síndrome nefrótica acompanha a IRA nesses casos. Alguns achados específicos como granulomas podem sugerir uma etiologia específica da NIA como sarcoidose.

Para a avaliação diagnóstica da NIA, podem ser realizados os seguintes exames:

               raio X de tórax ? avalia a possibilidade de tuberculose, sarcoidose e outras infecções respiratórias;

               dosagem sérica da enzima conversora da angiotensina ? o aumento sugere sarcoidose;

               derivado de proteína purificada (PPD) ? avalia a possibilidade de tuberculose;

               testes sorológicos específicos como para clamídia, histoplasma, toxoplasmose, coccidioidomicose e EBV ou teste urinário para legionella;

               Anca ? exclui vasculites como a granulomatose com poliangeíte;

               fator antinuclear (FAN) e outros autoanticorpos como Anti-Ro ou Anti-La ? descarta LES ou síndrome de Sjögren;

               C3 e C4 ? avalia a possibilidade de LES e doença IgG4;

               Eletroforese de proteínas ? mieloma múltiplo e outras paraproteinemias.

 

Tratamento

 

O tratamento da NIA depende da doença subjacente que produz a reação inflamatória. Quando o processo patológico está associado a uma doença subjacente, tal como uma malignidade, a terapia é dirigida para a causa identificada. Na doença reumatológica, o tratamento da condição precipitante também melhora a função renal. No contexto da nefrite intersticial relacionada com a infecção, a erradicação da infecção está frequentemente associada à recuperação renal.

O tratamento da NIA induzida por medicamentos é mais complicado e controverso. A intervenção mais importante é a detecção precoce da doença e a descontinuação do fármaco. Essa medida pode ser difícil em pacientes que tomam vários medicamentos essenciais, tornando-se problemático identificar o causador da doença. Quando um medicamento é suspeito, o seu uso deve ser imediatamente descontinuado e substituído, se necessário, por um agente de uma classe diferente.

Um período livre de medicação é indicado para determinar se a função renal se recupera sem outra intervenção. Se nenhuma melhora for observada após um período de observação (3 a 5 dias), ou se a função renal estiver declinando rapidamente, um teste com o uso de corticosteroides é uma boa opção. O prognóstico parece depender do momento do diagnóstico e da retirada do fármaco. Em geral, suportam um período de 1 a 2 semanas. Apesar disso, até 40% dos pacientes podem evoluir para necessidade de diálise.

O uso de corticosteroides para NIA é controverso. Quando o fármaco precipitante da NIA é retirado, os corticosteroides melhoram a taxa de recuperação renal, de acordo com vários pequenos estudos. Uma revisão de sete estudos retrospectivos, incluindo até 100 pacientes, não mostrou benefício dos corticosteroides na recuperação da função renal ou na prevenção da DRC, mas outros estudos mostraram algum benefício.

A terapia precoce com corticosteroides, iniciada 1 a 2 semanas após o diagnóstico, tem maior probabilidade de melhorar a função renal em comparação com os iniciados mais tardiamente. Além disso, é razoável oferecer corticosteroides para pacientes com NIA severa ou na ausência de recuperação renal rápida.

A terapia com corticosteroides é realizada por 4 a 6 semanas com uma retirada lenta. Se não houver melhora substancial na função renal após 3 a 4 semanas, a resposta é improvável e, então, eles devem ser descontinuados. A dose ótima de glicocorticoides é duvidosa, com a maioria dos autores recomendando 1mg/kg de prednisona, com dose máxima de 40?60mg. Em pacientes com IRA severa, a pulsoterapia com metilprednisolona, 0,5?1g/dia, via endovenosa, por 3 dias, é a melhor opção.

Existem dados limitados disponíveis sobre outras formas de imunossupressão. Em uma pequena série de oito pacientes, o micofenolato de mofetila (MMF) melhorou ou estabilizou a função renal em pacientes com NIA dependentes de esteroides. Como resultado, o MMF pode oferecer uma terapia alternativa aos corticosteroides, mas são necessários mais dados antes que esse agente possa ser recomendado.

 

Referências

 

1-Brewster UC, Rastegar A. Acute Interstitial Nephritis in Primer of Kidney Diseases 2013.

2- Praga M, González E. Acute interstitial nephritis. Kidney Int 2010; 77:956.

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