Granulokine

Laboratório

roche

Apresentação GRANULOKINE

Caixas contendo 5 frascos-ampola de 1 mL correspondendo a 30 milhões de unidades (300 mcg) de filgrastim.

USO ADULTO

Composição
Granulokine® é um líquido estéril, incolor. A composição quantitativa (por mL) de Granulokine® é: Ingrediente ativo: filgrastim 30 milhões de unidades (MU).

Excipientes: Hidróxido de sódio, ácido acético glacial, sorbitol, polissorbato 80, água para injeção.
Filgrastim é uma proteína altamente purificada, não glicosilada, contendo 175 aminoácidos.
Filgrastim é produzida em uma cepa de laboratório de Escherichia coli manipulada geneticamente mediante a inclusão de um gene para o fator estimulador de colônias de granulócitos.

GRANULOKINE – Indicações

Granulokine® está indicado para redução na duração da neutropenia e incidência da neutropenia febril nos pacientes com neoplasias não mieloides tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida e para redução da duração da neutropenia e suas sequelas clínicas nos pacientes submetidos à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea.

Contra indicações de GRANULOKINE

Granulokine® não deve ser administrado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao produto ou aos seus componentes. Granulokine® não deve ser usado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica além dos regimes de dosagem estabelecidos. Granulokine® não deve ser administrado a pacientes portadores de neutropenia congênita severa (Síndrome de Kostmann) com citogenética anormal.

Advertências

Crescimento de células malignas: o fator estimulador de colônias de granulócitos pode promover o crescimento de células mieloides in vitro e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.
A segurança e eficácia da administração do Granulokine® em pacientes com mielodisplasia, leucemia mieloide aguda ou leucemia mieloide crônica não foram estabelecidas. Portanto, devido à possibilidade de crescimento tumoral, o Granulokine® deve ser administrado com extrema cautela em qualquer condição maligna com características mieloides. Estudos clínicos não estabeleceram ainda se o Granulokine® influencia a progressão de síndromes mielodisplásticas para leucemia mieloide aguda. Assim, extrema cautela deve ser tomada ao se administrar Granulokine® em qualquer condição mieloide pré-maligna.
Deve-se ter cautela para diferenciar o diagnóstico de transformação blástica de leucemia mieloide crônica de leucemia mieloide aguda. Em virtude da existência de dados de eficácia e segurança limitados em pacientes com LMA secundária, Granulokine® deve ser administrado com cautela nesses pacientes.
A segurança e eficácia da administração de Granulokine® em pacientes com LMA de novo, com idade < 55 anos com citogenética favorável [t (8;21), t(15;17) e inv(16)] não foram estabelecidas.

Em pacientes recebendo quimioterapia citotóxica
Leucocitose: um número de leucócitos ≥ 100 x 109/L foi observado em menos de 5% dos pacientes recebendo Granulokine® em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 mcg/kg/dia). Não foram relatados efeitos adversos diretamente atribuíveis a este grau de leucocitose. Contudo, devido aos riscos potenciais associados à leucocitose severa, contagens de leucócitos devem ser realizadas em intervalos regulares durante a terapêutica com Granulokine®. Se a contagem leucocitária exceder 50 x 109/L após o nadir esperado, Granulokine® deve ser imediatamente descontinuado.

Riscos associados com altas doses de quimioterapia: cuidado especial deve ser tomado ao se tratar pacientes com quimioterapia de altas doses visto que uma melhor resolução tumoral não tem sido demonstrada. Doses altas de agentes quimioterápicos podem levar a um aumento de toxicidade, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar a informação sobre prescrição específica dos agentes quimioterápicos utilizados).
O tratamento com Granulokine® como monoterapia não exclui a possibilidade de trombocitopenia e anemia pela quimioterapia mielossupressora. Nestes pacientes, devido a possibilidade de receberem doses mais altas de quimioterapia (por exemplo, doses completas do esquema prescrito), existe maior risco de trombocitopenia e anemia. Recomendam-se avaliações periódicas do hematócrito e contagem de plaquetas. Cautela especial deve ser adotada quando da administração de quimioterápicos que reconhecidamente sejam trombocitopênicos, isoladamente ou em associação.

Precauções especiais em pacientes com HIV
Contagem de células sanguíneas: número absoluto de neutrófilos (NAN) deve ser rigorosamente monitorado, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento com Granulokine®. Alguns pacientes podem responder muito rapidamente e com um aumento considerável da quantidade de neutrófilos para a dose inicial de Granulokine®. É recomendado que se faça uma medição do NAN diariamente nos primeiros 2-3 dias de administração de Granulokine®. Posteriormente, recomenda-se que medição do NAN seja determinada, pelo menos, duas vezes por semana nas primeiras duas semanas e, subsequentemente, uma vez por semana ou a cada duas semanas, durante a terapia de manutenção. Durante a administração intermitente de 30 MU (300 mcg)/dia de Granulokine®, poderá haver flutuação no NAN ao longo do tempo. A fim de se determinar o real ponto mínimo do NAN do paciente, recomenda-se que as amostras de sangue sejam colhidas para contagem de neutrófilos imediatamente antes do início do tratamento com Granulokine®.

Riscos associados com o aumento da dose de medicações mielossupressivas: tratamento com
Granulokine® como monoterapia não evita anemia e trombocitopenia devido a medicações
mielossupressoras.
Como resultado da possibilidade de receber altas doses ou um maior número destas medicações juntamente com uma terapia de Granulokine®, o paciente poderá ter um risco maior de desenvolver trombocitopenia e anemia. Recomenda-se uma monitorização dos parâmetros celulares sanguíneos.

Infecções e doenças malignas que provocam mielossupressão: a neutropenia pode ser causada por infiltrações da medula óssea por agentes infecciosos causadores de infecções oportunistas, como o Mycobacterium avium, ou devido a infiltração por células neoplásicas, como o linfoma. Em pacientes com infiltrações medulares por agentes infecciosos ou células malignas, deve ser administrada terapia apropriada para o tratamento da condição mórbida de base, além da administração de Granulokine® para o tratamento da neutropenia. Os efeitos de Granulokine® em neutropenia decorrente de infiltrações medulares por agentes infecciosos ou células malignas não foram bem estabelecidos.

Outras precauções especiais: Houve casos isolados de ruptura esplênica, tanto em doadores saudáveis quanto em pacientes com câncer depois da administração de filgrastim fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSFs), sendo que alguns destes casos foram fatais.
O tamanho do baço deve ser cuidadosamente monitorado (por exemplo, exame clínico e ultrasom). Um diagnóstico de ruptura esplênica ou esplenomegalia deve ser considerado em doadores ou pacientes que relatarem dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou na ponta supradeltoideana.
Na literatura há publicações relatando que números elevados de leucócitos são fatores prognósticos desfavoráveis em pacientes com anemia falciforme. Portanto, os médicos devem ter cautela quando administrarem Granulokine® a pacientes com anemia falciforme: devem ser monitorados os parâmetros clínicos e laboratoriais apropriados e é necessário estar atento à possível associação de Granulokine® com esplenomegalia e crises de oclusão vascular.
Crises de falcização, em alguns casos fatais, foram associadas com o uso de Granulokine® em pacientes falcêmicos. Granulokine® deve ser indicado apenas depois de cuidadosa avaliação do risco potencial e benefícios.
O monitoramento da densidade óssea pode ser indicado nos pacientes portadores de doenças osteoporóticas subjacentes submetidos à terapêutica com Granulokine® por mais de 6 meses.
Estudos não foram realizados com Granulokine® em pacientes com prejuízo severo das funções hepática e renal. Portanto, seu uso em pacientes destes grupos não pode ser recomendado.
Os efeitos do Granulokine® em pacientes com redução substancial dos progenitores mieloides não foram estudados. Granulokine® atua inicialmente nos precursores neutrofílicos para exercer seu efeito no aumento do número dos neutrófilos. Portanto, nos pacientes com precursores reduzidos, a resposta neutrofílica pode estar diminuída (nos casos tratados com radioterapia extensa ou quimioterapia ou aqueles com infiltração na medula óssea por tumor).
O efeito de Granulokine® na doença enxerto versus hospedeiro (GvHD) não foi definido.
Granulokine® contém sorbitol como excipiente numa concentração de 50 mg/mL. É improvável que, como consequência do tratamento com Granulokine® em monoterapia, seja administrado sorbitol suficiente para resultar em toxicidade clinicamente relevante em pacientes afetados. No entanto, em casos de HFI (Intolerância Hereditária à Frutose) aconselha-se cautela.
O início de sinais pulmonares tais como tosse, febre e dispneia, em associação com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e deterioração da função pulmonar, pode corresponder a sinais preliminares da síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA). Em tais circunstâncias, o uso de Granulokine® deve ser descontinuado e o tratamento apropriado deve ser instituído.
Não foram relatados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas de GRANULOKINE

A segurança e eficácia do Granulokine®, administrado no mesmo dia da quimioterapia citotóxica mielossupressora, não foram estabelecidas. Considerando a sensibilidade das células mieloides de rápida divisão à quimioterapia citotóxica mielossupressora, o uso de Granulokine® não é recomendado no período de 24 horas antes até 24 horas subsequentes à quimioterapia.
Evidência preliminar a partir de um número pequeno de pacientes tratados concomitantemente com Granulokine® e 5-fluorouracil indica que a severidade da neutropenia pode ser exacerbada.
Possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas não foram ainda investigados.
Uma vez que o lítio promove a liberação de neutrófilos, este pode potencializar o efeito de Granulokine®. Embora esta interação não tenha sido formalmente investigada, não há evidências de que seja prejudicial.
Mudança temporária de imagens ósseas pode ser associada à atividade hematopoiética aumentada da medula óssea em resposta à terapia com fator de crescimento, o que deve ser considerado na interpretação dos resultados.

Reações adversas / efeitos colaterais de GRANULOKINE

Em pacientes com câncer
A administração de Granulokine® nas doses recomendadas está frequentemente associada com dor musculoesquelética especificamente em medula óssea. Em geral discreta ou moderada (10%), mas ocasionalmente severa (3%) e é geralmente controlada com os analgésicos clássicos.
Efeitos adversos menos frequentes incluíram anormalidades urinárias (predominantemente disúria leve ou moderada). Hipotensão transitória, sem necessidade de tratamento clínico, foi ocasionalmente relatada.
Em estudos clínicos randomizados, placebo-controlados, o Granulokine® não aumentou a incidência dos eventos clínicos adversos associados à quimioterapia citotóxica. Os eventos adversos relatados com igual frequência nos pacientes tratados com Granulokine®/quimioterapia e placebo/quimioterapia incluíram náusea e vômitos, alopecia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleia, tosse, rash cutâneo, dor torácica, fraqueza generalizada, dor de garganta, obstipação e dor inespecífica.
Distúrbios vasculares (por exemplo, doença veno-oclusiva e distúrbios do volume hídrico) foram ocasionalmente relatados em pacientes submetidos à quimioterapia de altas doses pós-transplante autólogo de medula óssea. A associação causal com Granulokine® não foi estabelecida.
Sintomas sugestivos de reações tipo alérgicas têm sido reportados e aproximadamente metade destes casos estava relacionado com a dose inicial. Em geral, os relatos foram mais comuns após administração intravenosa. Em alguns casos, a retomada da medicação resultou em recorrência dos sintomas.
Foram relatados casos muito raros de vasculite cutânea em pacientes tratados com
Granulokine®. O mecanismo de vasculite em pacientes recebendo Granulokine® é desconhecido.
A ocorrência de Síndrome de Sweet (dermatite febril aguda) foi ocasionalmente relatada.
Exacerbação de artrite reumatoide foi observada em casos individuais. Foram relatados eventos adversos pulmonares raros, incluindo pneumonia intersticial, edema pulmonar e infiltrado pulmonar em alguns casos, como um resultado de insuficiência respiratória ou síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA), que pode ser fatal.


A Tabela a seguir apresenta a frequência das reações adversas observadas em pacientes com câncer:

Em pacientes com HIV
Em estudos clínicos, as únicas reações adversas que foram consideradas consistentes e relacionadas à administração de filgrastim foram dor musculoesquelética, predominantemente leve a moderada, dor óssea e mialgia. A incidência destes eventos foi similar à relatada em pacientes com câncer.
O aumento esplênico foi relatado por ser relacionado à terapia de Granulokine® em menos de
3% dos pacientes. Em todos os casos isto foi leve ou moderado em exame físico e o curso clínico foi benigno. Nenhum dos pacientes teve um diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum dos pacientes sofreu esplenectomia. Como a esplenomegalia é um achado comum em pacientes com infecção pelo HIV e é presente em graus variáveis na maioria dos pacientes com SIDA, a relação com o tratamento de Granulokine® não é clara.

A Tabela a seguir apresenta a frequência das reações adversas observadas em pacientes com HIV:

Experiência pós-comercialização
Distúrbios do sistema imunológico
-Reações alérgicas: reações do tipo alérgicas incluindo anafilaxia, rash cutâneo e urticária, podem ocorrer no tratamento inicial ou subsequente em pacientes recebendo filgrastim. Em alguns casos, os sintomas ocorreram com a reexposição ao medicamento, sugerindo uma relação causal entre medicamento e efeito.
-Reações alérgicas ao filgrastim foram raramente reportadas em experiência pós-comercialização.
Granulokine® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com experiência de reação alérgica séria.

Distúrbios do sangue e sistema linfático
-Casos isolados de crise de falcização, em alguns casos fatais, foram relatados em pacientes com anemia falciforme.
-Casos muito raros de ruptura de baço foram relatados em doadores normais e pacientes recebendo G-CSFs.

Distúrbios musculoesqueléticos
-Eventos de pseudogota foram relatados em pacientes com câncer tratados com Granulokine®.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
-Foram relatados casos raros (≥ 0,01% e < 0,1%) de Síndrome de Sweet (dermatite febril aguda).
-Reações de vasculite cutânea foram relatadas em pacientes com câncer que receberam
Granulokine® (taxa estimada de notificação: 0,001%)

Anormalidades laboratoriais
Elevações leves a moderadas e reversíveis de ácido úrico, fosfatase alcalina, gama-glutamil
transpeptidase (GGT) e lactato-desidrogenase, sem associação com efeitos clínicos, foram observadas em pacientes recebendo filgrastim após quimioterapia citotóxica.

GRANULOKINE – Posologia

Dosagem
A dose recomendada de Granulokine® é de 0,5 MU/kg/dia (5 mcg/kg/dia) correspondendo a 16,0 mcL de solução injetável por dia. O conteúdo de um frasco único de Granulokine® com 30 milhões de unidades fornece, portanto, a dose diária necessária para um paciente com 60 kg.

Pacientes tratados com terapia citotóxica e transplante autólogo da medula óssea
A dose inicial recomendada de Granulokine® é de 2,0 MU/kg/dia (20 mcg/kg/dia) por administração contínua subcutânea ou 3,0 MU/kg/dia (30 mcg/kg/dia) por infusão intravenosa contínua.

Uma vez ultrapassado o nadir neutrofílico, a dose diária de Granulokine® deve ser titulada de acordo com a resposta dos neutrófilos, a seguir:

CAN = Contagem absoluta de neutrófilos.

Granulokine® tem demonstrado eficácia e boa tolerabilidade neste contexto em doses até 70 mcg/kg/dia.

Informações adicionais
Os ensaios clínicos com Granulokine® incluíram um pequeno número de pacientes idosos. Estudos especiais não foram realizados neste grupo e, portanto recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.
A segurança e eficácia de Granulokine® não foram estabelecidas para crianças.

Modo de administração
Granulokine® pode ser administrado em uma injeção subcutânea diária ou em uma infusão intravenosa diária diluída em solução de glicose a 5% durante 30 minutos (vide “Diluição”).
A primeira dose de Granulokine® não deve ser administrada antes de 24 horas após a quimioterapia citotóxica.
A administração diária de Granulokine® deve continuar até que o nadir neutrofílico esperado tenha passado e a contagem dos neutrófilos tenha retornado a valores normais. Espera-se que a duração do tratamento necessária para preencher estes critérios seja de até 14 dias, dependendo do tipo, dose e esquema quimioterápico citotóxico utilizados.
Uma elevação transitória da contagem de neutrófilos é tipicamente observada 1 a 2 dias após iniciada a terapêutica com Granulokine®. Entretanto para uma resposta terapêutica estável, o tratamento com Granulokine® não deve ser descontinuado antes que o nadir esperado tenha passado e a contagem de neutrófilos tenha retornado aos valores normais. A descontinuação prematura da terapêutica com Granulokine®, antes do período do nadir neutrofílico esperado, não é recomendável.

Pacientes tratados com quimioterapia citotóxica e transplante autólogo de medula
Granulokine® deve ser administrado, por via subcutânea ou por infusão intravenosa, diluído em 20-50mL de glicose a 5% (vide “Diluição” e “Dosagem”).
A primeira dose de Granulokine® não deve ser administrada em menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica, mas sim no período de 24 horas após a infusão da medula óssea.
A eficácia e segurança da administração de Granulokine® por mais 28 dias neste contexto, não foram ainda estabelecidas.

Diluição
Se necessário, Granulokine® pode ser diluído em solução de glicose a 5%.
O Granulokine® diluído pode ser absorvido em materiais de plástico e vidro. Contudo, quando diluído corretamente, o Granulokine® é compatível com vidro e uma variedade de materiais plásticos incluindo PVC, poliolefina (um copolímero do polipropileno e polietileno) e polipropileno.
Para aqueles pacientes tratados com Granulokine® diluído a uma concentração inferior a 1,5 MU/Ml (15 mcg/mL) deve-se adicionar albumina sérica humana até uma concentração de 2 mg/mL. Por exemplo, para um volume de injeção final de 20 mL, doses totais de Granulokine® inferiores a 30 UM (300 mcg) devem ser administradas com 0,2 mL de uma solução de albumina humana a 20%.
Diluições a uma concentração final inferior a 0,2 MU/mL (2 mcg/mL) não são recomendadas em nenhuma eventualidade.

Super dosagem

Os efeitos de doses excessivas de Granulokine® não foram estabelecidos. Doses de até 138mcg/kg/dia foram administradas aos pacientes em estudos de transplante de medula óssea
(BMT) sem efeitos tóxicos. A descontinuação da terapêutica com Granulokine® em geral resulta na queda de 50% dos neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, com um retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Caracteristicas farmalogicas

Características químicas e farmacológicas
O fator estimulador de colônias de granulócitos humanos é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Granulokine®, que contém G-CSF recombinante, provoca aumentos evidentes nas contagens de neutrófilos no sangue periférico em vinte e quatro horas, com elevações mínimas dos monócitos. Os aumentos das contagens dos neutrófilos são dose-dependentes nas doses recomendadas.
Os neutrófilos produzidos em resposta ao Granulokine® apresentam função normal ou aumentada como demonstrado em testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica com
Granulokine®, a quantidade de neutrófilos circulantes diminui cerca de 50% em 1 a 2 dias, e para níveis normais em 1 a 7 dias.
O uso do Granulokine® em pacientes submetidos a quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, severidade e duração da neutropenia e neutropenia febril.
Pacientes tratados com quimioterapia citotóxica e Granulokine® requerem menor número de admissões hospitalares e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia citotóxica.

Farmacocinética
Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica do G-CSF, seja administrado por via intravenosa como subcutânea. Após uma dose única de filgrastim variando de 1,7 a 69,0 mcg/kg (por infusão intravenosa superior a 30 minutos), níveis máximos de G-CSF entre 5 a 1840 mg/mL foram encontrados. Após administração subcutânea das doses recomendadas, níveis máximos da concentração sérica até 118 ng/mL foram mantidos acima de 10 ng/mL por 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é de aproximadamente 150 mL/kg.
A depuração do G-CSF mostrou seguir a farmacocinética de primeira ordem após administração subcutânea e intravenosa. A meia-vida de eliminação sérica do G-CSF é de aproximadamente 3,5 horas com uma velocidade de depuração de aproximadamente 0,6 mL/min/kg. A infusão contínua de Granulokine® por um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se de transplante autólogo de medula óssea, resultou em ausência de evidência de acúmulo da droga e as meias-vidas de eliminação foram comparáveis.

Resultados de eficacia

Informação não disponível para esta bula.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Informação não disponível para esta bula.

Armazenagem

O Granulokine® deve ser armazenado sob refrigeração entre 2 e 8º C. A exposição acidental a temperaturas congelantes não afeta desfavoravelmente a estabilidade do produto.
Soluções diluídas de Granulokine® não devem ser preparadas mais de 24 horas antes da administração e deve ser armazenada sob refrigeração entre 2° e 8°C.

Prazo de validade
Os frascos de Granulokine® não contém conservantes e servem somente para uso único. Sob condições de armazenamento recomendadas, o Granulokine® permanece estável por 24 meses.
Este medicamento não deve ser utilizado após o prazo de validade constante no cartucho.

Dizeres legais

MS-1.0100.0541
Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira CRF-RJ nº. 4288

Fabricado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça
Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça

Importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020
CEP 22775-109 – Rio de Janeiro/RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Granulokine® é comercializado sob licença de Kirin-Amgen, Inc.

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289
www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS

Nº. do lote, data de fabricação, prazo de validade: vide cartucho

GRANULOKINE – Bula para o paciente

Cuidados de armazenamento
O Granulokine® deve ser armazenado sob refrigeração entre 2 e 8º C.

Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Data da bula

08/08/2013