Dormire

Laboratório

cristália

Apresentação DORMIRE

Solução Oral 2 mg/ml
Caixa com 12 frascos com 10 ml + 12 dosadores oralpack

DORMIRE – Indicações

O Dormire solução oral é indicado para uso em pacientes pediátricos como sedativo, ansiolítico e para amnésia antes de procedimentos de diagnóstico, terapêutico ou endoscópico, ou antes de indução de anestesia.
O Dormire solução oral é indicado para uso somente em ambiente hospitalar ou ambulatorial e não para uso crônico ou domiciliar (Ver Advertências).
O midazolam é associado com alta incidência de diminuição completa ou parcial de memória pelas horas subseqüentes. (Ver Farmacologia Clínica).

Contra indicações de DORMIRE

O Dormire solução oral é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao fármaco ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
Os benzodiazepínicos são contra-indicados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Os benzodiazepínicos podem ser usados em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, somente se estiverem recebendo terapia apropriada.
As medidas da pressão intra-ocular de pacientes sem doença ocular, apresentam moderada diminuição após indução de anestesia geral com Midazolam injetável; os pacientes com glaucoma não foram estudados.

Advertências

Sérias reações adversas respiratórias têm ocorrido após administração de Dormire oral, mais frequentemente quando o mesmo é usado em combinação com outros depressores do sistema nervoso central. Essas reações adversas incluíram depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, dessaturação de oxigênio, apnéia e, raramente, parada respiratória e/ou cardíaca (Ver Advertências).

Quando o Midazolam oral é administrado como agente único, nas doses recomendadas, ocorre, não frequentemente: depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, dessaturação de oxigênio e apnéia (Ver Posologia).
Antes da administração de DORMIRE, em qualquer dose, deve haver imediata disponibilidade de oxigênio, drogas para ressuscitação, equipamentos apropriados de ventilação e intubação adequados para a idade e tamanho do paciente (bolsa/ válvula/ máscara), e de pessoal treinado no seu uso.
O Dormire solução oral nunca deve ser usado sem a individualização das doses, particularmente quando usado com outros medicamentos capazes de produzir depressão sobre o sistema nervoso central.
O Dormire solução oral somente deve ser usado em ambiente hospitalar e ambulatorial incluindo-se consultórios médicos e odontológicos, equipados com controles respiratório e cardíaco. O Dormire solução oral somente deve ser administrado a pacientes que forem monitorizados e observados diretamente pelos médicos. Se o produto for administrado em combinação com outras drogas anestésicas ou quaisquer depressores do sistema nervoso central, os pacientes devem ser monitorizados por pessoas especificamente treinadas no uso destas drogas e, em particular, no controle efetivo respiratório, incluindo-se ressuscitação cardíaca e respiratória do grupo etário em tratamento.
Deve se monitorizar continuamente o paciente, durante o procedimento, no caso de sedação profunda.
Os pacientes devem ser continuamente monitorizados em relação aos sinais precoces de hipoventilação, obstrução das vias aéreas ou apnéia, com meios de detecção rapidamente disponíveis, como a oximetria de pulso. A hipoventilação, obstrução das vias aéreas e apnéia podem levar a uma hipoxia e/ou parada cardíaca a não ser que medidas efetivas sejam imediatamente tomadas. Recomenda-se imediata disponibilidade do agente específico flumazenil, para reverter os efeitos do midazolam.
Os sinais vitais devem ser continuamente monitorizados durante o período de recuperação.
Pelo fato de a administração do DORMIRE poder causar depressão respiratória (Ver Farmacologia Clínica) especialmente quando usado concomitantemente com agonistas opióides e outros sedativos (Ver Posologia), somente deve ser administrado para sedação/ansiolítico/amnésia, na presença de pessoal treinado em detectar os primeiros sinais de hipoventilação e manutenção da desobstrução das vias aéreas e suporte ventilatório.
Foram relatados ocasionalmente episódios de dessaturação de oxigênio, depressão respiratória, apnéia, e obstrução das vias aéreas após pré-medicação (sedação antes da indução de anestesia) com midazolam oral; tais reações são muito aumentadas quando o produto é combinado com outros agentes depressores do sistema nervoso central e em pacientes com anatomia respiratória anormal, com doença cardíaca congênita cianótica ou pacientes com sépsis ou doença pulmonar grave.
Têm sido relatadas, em pacientes adultos e pediátricos, reações como agitação, movimentos involuntários (incluindo movimentos tônico/clônicos e tremor muscular ), hiperatividade e combatividade. Deve ser considerada a possibilidade de uma reação paradoxal. Se essas reações ocorrerem, a resposta a cada dose administrada de Dormire e a todas as outras drogas, incluindo-se os anestésicos locais, deve ser avaliada antes do procedimento. Foi relatada a reversão dessas respostas, com o uso de flumazenil, tanto em pacientes adultos como em pediátricos.
O uso concomitante com barbitúricos, álcool ou outros depressores do sistema nervoso central podem aumentar o risco de hipoventilação, obstrução das vias aéreas, dessaturação, ou apnéia e podem contribuir para aprofundar e/ou prolongar o efeito da droga. A pré-medicação com narcóticos também deprime a resposta ventilatória ao estímulo do dióxido de carbono.
A co-administração do midazolam oral em pacientes sob tratamento com cetoconazol e intraconazol resultou em grande aumento na Cmax e ASC do midazolam devido à diminuição no “clearance” plasmático do midazolam (ver Farmacocinética, Interações Medicamentosas e Precauções). Devido ao potencial para intensificar e prolongar a sedação e a depressão respiratória, Dormire somente deverá ser co-administrado com esses medicamentos, se for absolutamente necessário e com equipamento apropriado e pessoal disponível para controlar a insuficiência respiratória.
Os pacientes pediátricos com maior risco cirúrgico podem necessitar de doses menores, com ou sem co-administração concomitante de medicamentos sedativos. Pacientes pediátricos com comprometimento cardíaco ou respiratório podem não ser usualmente sensíveis ao efeito depressor respiratório do Dormire. Os pacientes pediátricos em procedimentos envolvendo as vias aéreas superiores, tais como endoscopia superior ou cuidados odontológicos, são particularmente vulneráveis aos episódios de dessaturação e hipoventilação, devido à parcial obstrução das vias aéreas.
Pacientes com insuficiência renal crônica e com insuficiência congestiva cardíaca eliminam o Midazolam mais lentamente (Ver Farmacologia Clínica).
A decisão de quando o paciente poderá novamente empenhar-se em atividades que requerem completo alerta mental, como operar máquinas perigosas ou dirigir veículos, deve ser individualizada. Testes grosseiros de recuperação dos efeitos do Dormire solução oral não devem ser confiáveis para prever o tempo de reação sob estresse.

Recomenda-se que nenhum paciente opere máquinas perigosas ou dirija veículos, até que os efeitos do fármaco, como a sonolência, tenham desaparecido ou mesmo até um dia inteiro após a cirurgia e anestesia.
Cuidados especiais devem ser assegurados durante o período ambulatorial.

Interações medicamentosas de DORMIRE

Inibidores de Isoenzimas CYP3A4:
Cuidados devem ser tomados quando o midazolam é administrado concomitantemente com fármacos conhecidamente inibidores do sistema enzimático citocromo P450 3A4 (por exemplo: algumas drogas da classe dos antimicóticos azólicos, inibidores da protease, antagonista do canal de cálcio e antibióticos macrolídeos). Fármacos como a eritromicina, diltiazem, verapamil, cetoconazol, fluconazol e itraconazol mostraram aumentar significativamente o Cmax e a ASC do midazolam na administração do produto por via oral.
Essas interações de fármacos podem resultar em sedação aumentada e prolongada, devido diminuição no “clearance” plasmático do midazolam. Embora não estudados, os potentes inibidores do citocromo P450 3A4, o ritonavir e o nelfinavir, podem causar intensa e prolongada sedação e depressão respiratória devido a diminuição no “clearance” plasmático do midazolam. Portanto, necessita-se de atenção quando o Dormire solução oral é usado concomitantemente com estes fármacos. O ajuste das doses deve ser considerado e o possível prolongamento e intensidade do efeito deve ser previsto (Ver Farmacocinética).
Indutores de Isoenzimas CYP3A4:
Estudos em adultos, mostraram que os indutores do citocromo P450, tais como a rifampicina, carbamazepina e fenitoína induzem o metabolismo e causam um decréscimo acentuado no Cmax e na ASC do midazolam oral. Embora estudos clínicos não tenham sido realizados, no fenobarbital o efeito esperado é idêntico. Atenção é necessária, quando o DORMIRE solução oral é administrado a pacientes recebendo estes medicamentos devendo-se considerar o ajuste nas doses, se necessário.
Depressores do Sistema Nervoso Central:
Um caso foi relatado de inadequada sedação com hidrato de cloral e depois com midazolam oral, devido à possível interação com metilfenidato administrado cronicamente em garoto de 2 anos de idade com história de Síndrome de William.
A dificuldade em se conseguir uma sedação adequada, pode ter sido o resultado da absorção diminuída dos sedativos, devido aos efeitos gastrintestinais e estimulantes do metilfenidato.
O efeito sedativo do DORMIRE solução oral é acentuado pela administração concomitante com medicamentos depressores do sistema nervoso central, particularmente os narcóticos (por exemplo: morfina, meperidina e fentanila), propofol, cetamina, óxido nitroso, secobarbital e droperidol. Conseqüentemente, a dose de Dormire solução oral deve ser ajustada de acordo com o tipo e a quantidade de medicamentos concomitantemente administrados e a desejada resposta clínica (Ver Posologia).
Não foram observadas interações adversas significativas com pré-medicação comum (tais como atropina, escopolamina, glicopirrolato, diazepam, hidroxizina e outros relaxantes musculares) ou anestésicos locais.

Reações adversas / efeitos colaterais de DORMIRE

A distribuição das reações adversas, ocorrentes em pacientes avaliados em um ensaio aleatório, duplo-cego, com grupos estudados em paralelo, é apresentada nas tabelas 5 e 6, no sistema corpóreo, em frequência decrescente: para o período de pré-medicação (por exemplo: sedação antes da indução de anestesia) (Ver tabela 5), durante todo o período de monitorização incluindo-se a pré-medicação, anestesia e recuperação (Ver tabela 6).
A distribuição de reações adversas ocorrentes durante o período de pré-medicação, antes da indução da anestesia, é apresentada na tabela 5. A emese, que ocorreu em 31/397 (8%) dos pacientes durante todo o período de monitorização, ocorreu em 3/397 (0,8%) dos pacientes durante o período de pré-medicação (desde a administração de midazolam até a indução pela máscara).
A náusea, que ocorreu em 14/397 (4%) dos pacientes durante todo o período de monitorização (pré-medicação, anestesia e recuperação), ocorreu em 2/397 (0,5%) dos pacientes durante o período de pré-medicação.
A distribuição de todas reações adversas ocorrentes em ³ 1% dos pacientes durante todo o período de monitorização está apresentada na tabela 6. Para todo o período de monitorização (pré-medicação, anestesia e recuperação), houve relato de reações adversas em pelo menos 82/397 (21%) dos pacientes que receberam somente midazolam. As mais frequentes reações adversas relatadas foram a emese, ocorrendo em 31/397 (8%) dos pacientes, e a náusea ocorrendo em 14/397 (4%) dos pacientes.
A maioria destas reações gastrintestinais ocorreu após a administração de outros agentes anestésicos.
Para todo o sistema respiratório, as reações adversas (hipoxia, laringoespasmo, ronco, tosse, depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, congestão das vias aéreas superiores, respiração superficial), ocorreram durante todo o período de monitoramento em 31/397 (8%) dos pacientes aumentando a frequência com o aumento da dose: 71/132 (5%) dos pacientes no grupo de dose de 0,25 mg/kg , 9/132 (7%) dos pacientes no grupo de dose de 0,5 mg/kg, e 15/133 (11%) dos pacientes no grupo de dose de 1,0 mg/kg.
A maioria das reações adversas respiratórias ocorreu durante a indução, anestesia geral ou recuperação. Um paciente (0,25%) experimentou reação adversa do sistema respiratório (laringoespasmo) durante o período de pré-medicação. Esta reação adversa ocorreu exatamente no momento da indução. Embora muitas complicações respiratórias ocorram em procedimentos das vias aéreas superiores ou com a administração concomitante de opióides, um número destas reações ocorreu fora destes procedimentos. Neste estudo, a administração de midazolam solução oral foi geralmente acompanhada por uma leve diminuição da pressão arterial sistólica e diastólica, assim como de um leve aumento nos batimentos cardíacos.
Tabela 5: Reações adversas durante o período de pré-medicação antes da indução pela máscara, no ensaio aleatório , duplo-cego, em grupo paralelo.
Sistema corpóreo Regime de Tratamento Total
N.º de pacientes com reações adversas 0,25 mg/kg n = 132) 0,5 mg/kg (n = 132) 1,0 mg/kg (n = 133) (n = 397)
N.° % N.° % N.° % N.° %
Desordens do Sistema Gastrintestinal
Emese 1 0,76% 1 0,76% 1 0,75% 3 0,76%
Náusea 2 1,5% 2 0,50%
Desordens do Sistema Respiratório
Laringeospasmo 1* 0,75% 1 0,25%
Espirro / Rinorréia 1 0,75% 1 0,25%
Todos os Sistemas Corpóreos 1 0,76% 1 0,76% 5 3,8% 7 1,8%
* Esta reação adversa ocorreu exatamente no momento da indução.
Tabela 6: Reações adversas ³ 1% em ensaio aleatório, duplo-cego, em grupo paralelo durante todo período de monitorização (pré-medicação, anestesia, recuperação)
Sistema corpóreo Regime de Tratamento Total
N.º de pacientes com reações adversas 0,25 mg/kg
(n = 132) 0,5 mg/kg
(n = 132) 1,0 mg/kg
(n = 133) (n = 397)
N.° % N.° % N.° % N.° %
Desordens do Sistema Gastrintestinal
Emese 11 8% 5 4% 15 11% 31 8%
Náusea 6 5% 2 2% 6 5% 14 4%
Total 16 12% 8 6% 16 12% 40 10%
Desordens do Sistema Respiratório
Hipoxia 0 5 4% 4 3% 9 2%
Laringoespasmo 0 1 <1% 5 4% 6 2%
Depressão Respiratória 2 2% 1 <1% 2 2% 5 1%
Ronco 2 2% 1 <1% 2 2% 5 1%
Obstrução das vias aéreas 2 2% 2 2% 0 – 4 1%
Congestão Respiratória Superior 2 2% 0 – 2 2% 4 1%
Total 7 5% 9 7% 15 11% 31 8%
Desordens Psiquiátricas
Agitado 1 <1% 2 2% 3 2% 6 2%
Total 1 <1% 3 2% 4 3% 8 2%
Desordens da frequência e do ritmo cardíaco
Bradicardia 1 <1% 3 2% 0 4 1%
Bigeminismo 2 2% 0 – 0 2 <1%
Total 3 2% 3 2% 1 <1% 7 2%
Desordens do Sistema Nervoso Central & Periférico
Sedação Prolongada 0 0 2 2% 2 <1%
Total 2 2% 0 3 2% 5 1%
Pele e desordens paralelas
Erupção cutânea 2 2% 0 0 2 <1%
Total 2 2% 2 2% 0 4 1%
Todos os Sistemas Corpóreos 26 20% 23 17% 33 25% 82 21%
Durante o estudo não houve óbito e nenhum paciente foi retirado do estudo por reações adversas.
Dois pacientes evidenciaram sérias reações adversas (desordens respiratórias) pós-cirúrgicas: um caso foi de obstrução das vias aéreas e dessaturação respiratória (SpO2 de 33%) ao qual foram administrados 0,25 mg/kg de midazolam solução oral, e o outro foi de obstrução das vias aéreas superiores
e depressão respiratória após dose de 0,5 mg/kg. Os dois pacientes receberam administração de sulfato morfina intravenosamente (total de 1,5 mg para ambos).
Outras reações adversas relatadas na literatura, após a administração de midazolam (não necessariamente Dormire solução oral), são listadas abaixo. A incidência destas reações foi geralmente < 1%.
Respiratório: apnéia, hipercarbia, dessaturação, respiração ruidosa.
Cardiovascular: pressão arterial sistólica e diastólica diminuídas, aumento dos batimentos cardíacos.
Gastrintestinal: náusea, vômito, soluço, ânsia de vômito, e salivação.
Sistema Nervoso Central: disforia, desinibição, excitação, agressão, instabilidade de humor, alucinações, comportamento adverso, agitação, vertigens, confusão, ataxia, vertigem, disartria.

Sentidos especiais: diplopia, estrabismo, falta de equilíbrio, visão turva.

DORMIRE – Posologia

O Dormire solução oral é indicado como dose única (0,25 mg a 1,0 mg/kg, com dose máxima de 20 mg), para sedação de pré-procedimentos e como ansiolítico em pacientes pediátricos.
O Dormire solução oral não é indicado para administração crônica.
Monitoramento
O Dormire solução oral somente deve ser usado em ambientes hospitalares e ambulatoriais incluindo-se consultórios médicos e odontológicos que possam fornecer monitoramento das funções cardíaca e respiratória. Deve ser assegurada a disponibilidade imediata de drogas para ressuscitação e equipamentos apropriados de ventilação e intubação adequados para idade e tamanho do paciente, bolsa/válvula/máscara e de pessoal treinado e habilitado no seu uso. (Ver Advertências). Deve-se monitorizar continuamente o paciente durante o procedimento no caso de sedação profunda.
É necessário o monitoramento contínuo das funções cardíaca e respiratória.
Dormire solução oral deve ser administrado somente aos pacientes que forem diretamente monitorizados e observados por um profissional de saúde.
O Dormire solução oral somente deverá ser administrado por pessoas especificamente treinadas no uso de anestésicos e no controle efetivo dos efeitos respiratórios dos anestésicos, incluindo-se a ressuscitação cardíaca e respiratória do grupo etário em tratamento.

A resposta do paciente aos agentes sedativos e o estado respiratório resultante, podem ser variáveis. Indiferentemente do nível de sedação pretendido ou da via de administração, a sedação é contínua, o paciente pode ir, facilmente, de sedação leve a profunda, com a perda potencial dos reflexos protetores, particularmente quando co-administrados com agentes anestésicos e outros depressores do sistema nervoso central. Isto ocorre especialmente em pacientes pediátricos.
O médico que usa este medicamento em pacientes pediátricos deverá estar consciente, e seguir guias profissionais para a sedação pediátrica, adequados a cada situação.
Esses guias de sedação recomendam uma história cuidadosa de pré-sedação para determinar como as condições médicas iniciais de um paciente ou medicamentos concomitantes podem afetar sua resposta de sedação/analgesia, assim como, recomendam um exame físico que inclua exame específico para as anormalidades das vias aéreas. Recomendações adicionais incluem apropriada pré-sedação em jejum.
O acesso intravenoso pode não ser necessário para todos os pacientes pediátricos sedados para procedimentos diagnósticos ou terapêuticos porque, em alguns casos, a dificuldade no acesso intravenoso impossibilita o propósito da sedação da criança. Preferencialmente, deve-se enfatizar a disponibilidade de equipamento intravenoso e de pessoal treinado em estabelecer o acesso vascular em pacientes pediátricos.
O Dormire nunca deve ser usado sem a individualização das doses, particularmente quando usado com outros medicamentos capazes de produzir depressão sobre o sistema nervoso central. Os pacientes pediátricos mais novos (< 6 anos de idade) podem precisar de doses maiores (mg/kg) que os pacientes pediátricos mais velhos, e podem necessitar de monitoramento restrito.
Quando Dormire solução oral é administrado concomitantemente com opióides ou outros sedativos, o potencial para depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, ou hipoventilação é aumentado.
Para monitoramento apropriado do paciente ver Advertências e monitoramento em Posologia.
O profissional que usa este medicamento, em pacientes pediátricos, deverá ter atenção e seguir os guias profissionais aceitos para a sedação pediátrica, adequados a cada situação.
A dose recomendada para pacientes pediátricos é única, de 0,25 mg a 0,5 mg/kg, dependendo da condição do paciente e do efeito desejado, até a dose máxima de 20 mg.
Em geral, recomenda-se que a dose seja individualizada e modificada baseando-se na idade do paciente, nível de ansiedade e necessidade médica. Os pacientes mais novos (6 meses a < 6 anos de idade) e menos cooperativos, podem necessitar de dose maior que a usual, até 1,0 mg/kg.

Uma dose de 0,25 mg/kg pode ser suficiente para pacientes mais velhos (6 a < 16 anos) ou cooperativos, especialmente se a intensidade antecipada e a duração da sedação for menos crítica.
Para todos os pacientes pediátricos, a dose de 0,25 mg/kg deverá ser considerada, quando o Dormire solução oral for administrado em pacientes com comprometimento cardíaco ou respiratório, outros pacientes com maior risco cirúrgico, e pacientes que receberam, concomitantemente, narcóticos ou outros depressores do sistema nervoso central.
Assim como com qualquer potencial depressor respiratório, esses pacientes devem ser monitorizados, para os sinais de depressão cardiorrespiratória, após a ingestão de Dormire solução oral.
Em pacientes pediátricos obesos a dose deverá ser calculada baseando-se no peso corpóreo ideal.
O Dormire solução oral não foi estudado e nem indicado para uso crônico.
INSERÇÃO DO ADAPTADOR DO FRASCO

1. Separe o frasco a ser utilizado e um envelope contendo dosador oral e adaptador.
2. Remova a tampa do frasco.
3. Encaixe o adaptador no gargalo do frasco.
USO DO DOSADOR ORAL
1. Remova a tampa do dosador.
2. Insira a ponta do dosador firmemente na abertura do adaptador.
3. Vire o conjunto inteiro (frasco e dosador) de cabeça para baixo.
4. Puxe o êmbolo do dosador até que a quantidade desejada de medicamento seja alcançada.
5. Retorne o conjunto para a posição original e retire cuidadosamente o dosador do frasco.
6. A medicaçao poderá ser administrada diretamente do dosador ou ser transferida para um copo antes da dispensação.
7. Não misture Dormire Solução Oral com nenhum outro líquido antes da dispensação.
Obs.: Se a quantidade de Dormire Solução Oral a ser administrada for superior a 5 ml, repita o procedimento retirando do frasco a dose complementar de medicação.
IMPORTANTE: Após a dispensação do medicamento, despreze o conteúdo restante do frasco, descarte o frasco e o dosador oral. Assegure-se que o medicamento restante no frasco, o próprio frasco e o dosador oral não serão reutilizados.

Super dosagem

As manifestações relatadas de superdosagem com Dormire são similares àquelas observadas com outros benzodiazepínicos, incluindo-se sedação, sonolência, confusão, coordenação prejudicada, reflexos diminuídos, coma e efeitos deletérios nos sinais vitais. Não foram relatadas evidências de toxicidade orgânica específica com o uso de Dormire.
Tratamento: O tratamento de superdosagem com Dormire consiste naquele seguido para a superdosagem com outros benzodiazepínicos. A respiração, pulsação e pressão arterial devem ser monitorizadas e medidas gerais de suporte devem ser empregadas. Deve ser dada atenção à manutenção das vias aéreas desobstruídas e suporte de ventilação, incluindo-se a administração de oxigênio.
Se ocorrer hipotensão, o tratamento pode incluir terapia de reposição com fluidos intravenosos, uso ponderado de vasopressores apropriados à situação clínica ou outras medidas adequadas. Não há informação se a diálise peritoneal, diurese forçada ou hemodiálise tenham qualquer valor no tratamento da superdosagem com Midazolam.
Recomenda-se a descontaminação gastrintestinal com lavagem e/ou administração de carvão ativado até que as vias respiratórias do paciente estejam livres.
O flumazenil, um antagonista específico dos receptores benzodiazepínicos é indicado para reverter parcial ou completamente os efeitos sedativos de Dormire podendo ser usado em situações em que a superdosagem com um benzodiazepínico é conhecida ou suspeita. Há relatos episódicos de respostas hemodinâmicas adversas associadas com o Midazolam após administração de flumazenil a pacientes pediátricos. Antes da administração do flumazenil devem ser instituídas medidas necessárias para assegurar a desobstrução das vias aéreas, a ventilação adequada e estabelecer acesso intravenoso adequado. O flumazenil é um adjunto e não substitutivo para um controle apropriado da superdosagem de benzodiazepínicos.
Os pacientes tratados com flumazenil devem ser monitorizados, pois pode ocorrer uma eventual ressedação, depressão respiratória ou outros efeitos residuais dos benzodiazepínicos por um período após o tratamento.
O médico responsável pela prescrição deve estar atento para o risco de apoplexia na associação com o tratamento de flumazenil, principalmente em usuários de benzodiazepínicos por longos períodos e por superdosagem com antidepressivos cíclicos. A bula do flumazenil deve ser consultada antes do seu emprego, com atenção especial às contra-indicações, advertências e precauções.

Caracteristicas farmalogicas

FARMACOLOGIA CLÍNICA
O midazolam é um benzodiazepínico de curta ação, depressor do sistema nervoso central (SNC).
Farmacodinâmica
As propriedades farmacodinâmicas do midazolam e seus metabólitos, que são similares àquelas de outros benzodiazepínicos, incluem atividades sedativa, ansiolítica, amnésica e hipnótica.
Os efeitos farmacológicos dos benzoadiazepínicos parecem resultar das interações reversíveis com o receptor benzodiazepínico ácido g-aminobutírico (GABA) no sistema nervoso central, o neurotransmissor mais importante na inibição no sistema nervoso central. O flumazenil, um receptor antagonista dos benzodiazepínicos, reverte prontamente a ação do midazolam.
Estudos publicados em pacientes pediátricos, demonstram claramente que o midazolam oral promove sedação segura e eficaz e ansiólise, antes dos procedimentos cirúrgicos que necessitam de anestesia, assim como antes de outros procedimentos que precisam de sedação, mas não requerem anestesia.
Em crianças (de 6 meses a < 16 anos) a dose efetiva mais comumente relatada é de 0,25 a 1,0 mg/kg. A dose eficaz individual mais comumente relatada é de 0,5 mg/kg.
O tempo para o início da ação é geralmente de 10 a 20 minutos.
Os efeitos do midazolam no sistema nervoso central são dependentes da dose administrada, da via de administração e da presença ou ausência de outros medicamentos.
Após a pré-medicação com midazolam oral, foi estabelecido o tempo de recuperação de pacientes pediátricos usando-se várias medidas como: tempo para abertura dos olhos, tempo para extubação, tempo na sala de recuperação, tempo para alta hospitalar. A maioria dos ensaios placebo- controlados (total de 8) mostraram pouco efeito do midazolam oral no tempo de recuperação de anestesia geral; contudo, o número de estudos placebo controlados (total de 5), demonstraram algum aumento no tempo de recuperação após a pré-medicação com midazolam oral. A recuperação prolongada pode estar relacionada com a duração do procedimento cirúrgico e/ou com o uso de outros medicamentos com propriedades depressoras do sistema nervoso central.
A diminuição parcial ou completa do despertar após o uso de midazolam oral, tem sido demonstrada em vários estudos. A amnésia após o procedimento cirúrgico foi maior quando o midazolam oral foi usado como pré-medicação, do que com o placebo, sendo este fenômeno geralmente considerado um benefício. Em um estudo, 69% dos pacientes que usaram midazolam, não se lembraram da colocação da máscara, contra 6% dos pacientes do grupo placebo.

Foram relatados em <1% dos pacientes pediátricos, episódios de dessaturação de oxigênio, depressão respiratória, apnéia e obstrução das vias aéreas após pré-medicação com midazolam solução oral (por exemplo: sedação antes da indução de anestesia). O potencial para tais reações adversas é muito aumentado quando o midazolam oral é combinado com outros agentes depressores do sistema nervoso central e em pacientes com alterações das vias respiratórias, com doença congênita cianótica, ou pacientes com sépsis ou doença pulmonar grave (Ver Advertências).
O uso concomitante de barbitúricos ou outros depressores do sistema nervoso central pode aumentar o risco de hipoventilação, obstrução das vias aéreas, dessaturação ou apnéia, e pode contribuir para que o efeito da droga seja mais profundo e/ou prolongado.
Em um estudo, com os pacientes pediátricos que sofreriam cirurgia reparadora de defeitos cardíacos congênitos, os regimes de pré-medicação (dose oral de midazolam 0,75 mg /kg ou morfina intramuscular mais escopolamina), aumentaram o dióxido de carbono transcutâneo (Pt CO2), diminuíram SpO2 (medida pela oximetria de pulso) e diminuíram a frequência respiratória, principalmente em pacientes com hipertensão pulmonar. Isto sugere que a hipercarbia e hipoxia, após a pré-medicação, pode colocar em risco as crianças com doença cardíaca congênita e hipertensão pulmonar. Em um estudo com população adulta acima de 65 anos, a administração de 7,5 mg de midazolam oral como pré-indução, resultou em 60% de incidência de hipoxemia (paO2 <90% por cerca 30 segundos) às vezes durante o procedimento cirúrgico, contra 15% do grupo de não pré-medicados.
Farmacocinética
Absorção:
O Midazolam após administração oral é rapidamente absorvido e está sujeito a substancial metabolismo de primeira passagem intestinal e hepático.
A farmacocinética do midazolam e seu principal metabólito, alfa-hidroximidazolam, e a biodisponibilidade absoluta de midazolam solução oral foi estudada em pacientes pediátricos de diferentes idades (6 meses a < 16 anos de idade) com doses na faixa de 0,25 a 1,0 mg/kg.
Os parâmetros farmacocinéticos destes estudos estão apresentados na tabela 1. O valor médio Tmax através de grupos de doses (0,25; 0,5 e 1,0 mg/kg) variou de 0,17 a 2,65 horas. A farmacocinética do midazolam foi linearmente exibida entre doses orais de 0,25 a 1,0 mg/kg (até a dose máxima de 40 mg) através de grupos de idade de 6 meses a < 16 anos. A linearidade também foi demonstrada através de doses dentro do grupo de idade de 2 anos a < 12 anos, possuindo 18 pacientes em cada uma das 3 doses. A biodisponibilidade absoluta com o midazolam solução oral em pacientes pediátricos é cerca de 36%, que não é afetada pelo peso ou idade. A relação da ASC0-¥ entre o alfa-hidroximidazolam e o midazolam para a dose oral em pacientes pediátricos, é maior do que para a dose intravenosa (0,38 a 0,75 versus 0,21 a 0,39 através de grupos de idade de 6 meses a < 16 anos), e a proporção ASC0-¥ de alfa-hidroximidazolam da dose oral de midazolam em pacientes pediátricos é maior do que em adultos (0,38 a 0,75 versus 0,40 a 0,56).
O efeito de alimentos não foi testado usando-se o Dormire solução oral.
Após administração oral de um comprimido de 15 mg de midazolam com alimentos para adultos, a absorção e a disponibilidade do midazolam não foram afetados. Em pacientes pediátricos é geralmente contra-indicado alimentar-se antes do procedimento de sedação. Tabela 1 – Farmacocinética do Midazolam Após Administração de Dose Única de Midazolam solução oral
N.º de Indivíduos/idade Dose
mg/kg Tmax
hora Cmax
ng/ml T½
hora ASC0-
ng. h/ml
6 meses a < 2 anos de idade
1 0,25 0,17 28,0 5,82 67,6
1 0,50 0,35 66,0 2,22 152
1 1,00 0,17 61,2 2,97 224
2 a < 12 anos de idade
18 0,25 0,72 ± 0,44 63,0 ± 30,0 3,16 ± 1,50 138 ± 89,5
18 0,50 0,95 ± 0,53 126 ± 75,8 2,71 ± 1,09 306 ± 196
18 1,00 0,88 ± 0,99 201 ± 101 2,37 ± 0,96 743 ± 642
12 a < 16 anos de idade
4 0,25 2,09 ± 1,35 29,1 ± 8,2 6,83 ± 3,84 155 ± 84,6
4 0,50 2,65 ± 1,58 118 ± 81,2 4,35 ± 3,31 821 ± 568
2 1,00 0,55 ± 0,28 191 ± 47,4 2,51 ± 0,18 566 ± 15,7
Distribuição:
A extensa ligação protéica plasmática do midazolam é moderadamente alta e independente da concentração.

Em pacientes adultos e pediátricos acima de 1 ano, a ligação protéica plasmática do midazolam é aproximadamente 97%, principalmente à albumina. Em voluntários sadios, o alfa-hidroximidazolam liga-se numa extensão de 89%. Em pacientes pediátricos (6 meses a < 16 anos) recebendo 0,15 mg/kg de midazolam intravenosamente, o volume médio de distribuição, no estado de equilíbrio, variou de 1,24 a 2,02 L/kg
Metabolismo:
O Midazolam é metabolizado primariamente no fígado e intestino pelo citocromo humano P450 IIIA4 (CYP3A4) para seu metabólito farmacologicamente ativo alfa-hidroximidazolam seguido da glicuronidação do metabólito alfa-hidroxila que está presente no plasma humano nas formas conjugada e não conjugada. O glicuronídeo alfa-hidroximidazolam é então excretado pela urina. Em estudos com voluntários adultos foram administrados midazolam intravenoso (0,1 mg/kg) e alfa-hidroximidazolam (0,15 mg/kg), os valores do parâmetro farmacodinâmico do efeito máximo (Emax) e concentração responsável pela metade do efeito máximo (EC50) foram semelhantes para ambos os compostos. Os efeitos estudados foram tempo de reação e erros nos testes marcados. Os resultados indicam que o alfa-hidroximidazolam é equipotente e igualmente eficaz em relação ao midazolam inalterado na concentração plasmática total. Após administração oral ou intravenosa, 63% a 80% do midazolam é recuperado na urina como glicuronídeo alfa-hidroximidazolam. Não são detectáveis quantidades significativas de midazolam ou de seus metabólitos na urina antes da desconjugação de beta-glicuronidase e sulfatase, indicando que o metabólitos urinários são excretados principalmente como conjugados.
O midazolam é também metabolizado em outros dois metabólitos menores, metabólito 4-hidroxi (cerca de 3% da dose) e metabólito 1,4-diidroxi (cerca de 1% da dose) que são excretados na urina em pequenas quantidades, como conjugados.
Eliminação:
A meia-vida média de eliminação do midazolam variou de 2,2 a 6,8 horas após doses orais únicas de (0,25; 0,5 e 1,0 mg/kg de midazolam solução oral).
Resultados semelhantes (de 2,9 a 4,5 horas) para meia-vida média de eliminação, foram observados após administração intravenosa de 0,15 mg/kg de midazolam em pacientes pediátricos (6 meses a < 16 anos de idade). Neste mesmo grupo de pacientes o "clearance" médio total variou de 9,3 a 11,0 ml/minuto/kg.

Relações Farmacocinética/ Farmacodinâmica:
A relação entre a concentração plasmática, sedação e o efeito ansiolítico do midazolam oral (doses orais única de 0,25; 0,5 ou 1,0 mg/kg ) foi investigada em pacientes pediátricos em 3 grupos de idade (6 meses a < 2 anos, 2 a < 12 anos e 12 a <16 anos de idade). Neste estudo os resultados de sedação dos pacientes foram registrados antes da administração e em intervalos de 10 minutos até 30 minutos após a dose oral e até que a sedação satisfatória (sonolento ou adormecido, mas responsivo a leve estímulo ou adormecido e não responsivo a estímulos leves) fosse alcançada. Os resultados ansiolíticos foram medidos no momento em que o paciente foi separado de seus pais e na indução pela máscara. Os resultados das análises mostraram que a concentração plasmática média do midazolam assim como a média do midazolam mais alfa-hidroximidazolam para os pacientes com resultado de sedação de 4 (adormecido, mas responsivo a estímulo leve) é significativamente diferente das concentrações médias para aqueles pacientes com resultado de sedação de 3 (sonolento), que é significativamente diferente das concentrações médias para pacientes com resultado de sedação 2 (acordado/calmo).
A análise estatística indica que quanto maior a concentração de midazolam ou midazolam mais alfa-hidroximidazolam, maior será o resultado de sedação máxima para os pacientes pediátricos.
Não foi observada tal tendência entre os efeitos ansiolíticos e a concentração média de midazolam ou a concentração de midazolam mais alfa-hidroximidazolam; contudo, o efeito ansiolítico é a medida substitutiva mais variável da resposta clínica.
Populações Especiais:
Pacientes com insuficiência renal:
Embora a farmacocinética do midazolam administrado intravenosamente em pacientes adultos com insuficiência renal crônica difira daqueles com a função renal normal, não há alteração na distribuição, eliminação ou “clearance” do fármaco não ligado nos pacientes com insuficiência renal. Contudo, os efeitos da insuficiência renal no metabólito alfa-hidroximidazolam ativo são desconhecidos.
Disfunção hepática:
A farmacocinética do midazolam é alterada pela doença hepática crônica. Após administração oral de 15 mg de midazolam, o Cmax e os valores de biodisponibilidade foram 43% e 100% mais altos, respectivamente nos pacientes adultos com cirrose hepática, do que em adultos com a função do fígado normal. Nos mesmos pacientes com cirrose hepática, após administração intravenosa de 7,5 mg de midazolam, o “clearance” do midazolam foi reduzido em cerca de 40% e a meia-vida de eliminação foi aumentada para cerca de 90%, comparando-se indivíduos com função hepática normal. O midazolam deverá ser titulado para o efeito desejado em pacientes com doença hepática crônica.
Insuficiência cardíaca congestiva:
Após administração oral de 7,5 mg de midazolam, o valor da meia-vida de eliminação foi 43% mais alto em pacientes adultos com insuficiência cardíaca congestiva, do que em indivíduos controle.
Recém -Nascidos:
O Dormire solução oral não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 6 meses.
Interações Fármaco-Fármaco:
Ver Precauções: Interações Medicamentosas.
INIBIDORES DE ISOENZIMAS CYP3A4:
A tabela 2 resume as alterações na Cmax e ASC do midazolam quando fármacos conhecidos como inibidores do CYP3A4 foram administrados concomitantemente com midazolam oral em indivíduos adultos.
Tabela 2
Fármacos Interativos Doses adulto Estudadas % aumentada no Cmax de Midazolam Oral % aumentada na ASC de Midazolam Oral
Eritromicina 500 mg, 3 vezes ao dia 170 – 171 281 – 341
Cimetidina 800 – 1200 mg, até 4 vezes ao dia em doses divididas 6 – 138 10 – 102
Diltiazem 60 mg, 3 vezes ao dia 105 275
Fluconazol 200 mg, 4 vezes ao dia 150 250
Sucos de frutas cítricas 200 ml 56 52
Itraconazol 100 – 200 mg, 4 vezes ao dia 80 -240 240 – 980
Cetoconazol 400 mg, 4 vezes ao dia 309 1490
Ranitidina 150 mg, 2 ou 3 vezes ao dia;
300 mg, 4 vezes ao dia 15 – 67 9 – 66
Roxitromicina 300 mg, 4 vezes ao dia 37 47
Verapamil 80 mg, 3 vezes ao dia 97 192
Para outros fármacos conhecidamente inibidores de CYP3A4 são esperados efeitos similares nestes parâmetros farmacocinéticos do midazolam.

INDUTORES DE ISOENZIMAS CYP3A4:
A tabela 3 resume as alterações no Cmax e ASC do midazolam quando fármacos indutores do CYP3A4 foram administrados concomitantemente com midazolam oral em indivíduos adultos. O significado clínico destas mudanças não é claro.
Tabela 3
Fármacos Interativos Doses adulto Estudadas % diminuída no Cmax
de Midazolam Oral % diminuída na ASC
de Midazolam Oral
Carbamazepina Dose Terapêutica 93 94
Fenitoína Dose Terapêutica 93 94
Rifampicina 600 mg/dia 94 96
Embora não testados, o fenobarbital, a rifabutina e outros fármacos indutores dos efeitos do CYP3A4 podem ter efeitos similares nestes parâmetros farmacocinéticos do midazolam.
Os fármacos que não afetam a farmacocinética do midazolam estão apresentados na tabela 4.
Tabela 4
Fármacos Interativos Doses adulto Estudadas
Azitromicina 500 mg/dia
Magnésio Não Disponível
Nitrendipina 20 mg
Terbinafina 200 mg/dia
Ensaios clínicos:
Variações de Dose, Estudos de Segurança e Eficácia com midazolam solução oral em Pacientes Pediátricos:
A eficácia do midazolam solução oral como pré-medicação para sedar e acalmar os pacientes pediátricos antes da indução da anestesia geral foi comparada entre 3 diferentes doses em um estudo aleatório, duplo-cego, com os grupos estudados em paralelo: Os pacientes com o estado físico ASA I, II e III foram dispostos em grupos de idade de 1 a 3 (6 meses a < 2 anos, 2 a < 6 anos e 6 a < 16 anos), e dentro de cada grupo de idade dispostos ao acaso para grupos de dosagem de 1 a 3 (0,25; 0,5 e 1,0 mg/kg até a dose máxima de 20 mg). Mais que 90% dos pacientes tratados conseguiram sedação satisfatória e efeito ansiolítico no mínimo em um ponto de tempo dentro dos 30 minutos seguintes ao tratamento. Similarmente altas proporções de pacientes exibiram facilidade satisfatória de separação dos pais ou acompanhante e cooperaram no momento da indução para com óxido nitroso e halotano por máscara. O tempo inicial de sedação satisfatório ou efeito ansiolítico ocorreu em 10 minutos após tratamento em mais que 70% dos pacientes que iniciaram com uma taxa inicial insatisfatória.
Onde as comparações dos pares (grupos de 0,25mg/kg contra 0,5 mg/kg) e (grupos de 0,5 mg/kg contra 1,0 mg/kg ) em relação à sedação satisfatória não forneceram valores significativos de p (p = 0,08 em ambos os casos ), a análise comparativa da resposta clínica entre as doses altas e baixas demonstraram que uma proporção maior de pacientes no grupos da dose 1,0 mg/kg exibiu sedação e efeito ansiolítico satisfatórios quando comparado aos grupos de 0,25 mg/kg (p < 0,05).

Resultados de eficacia

Informação não disponível para esta bula.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em Prematuros e Recém Nascidos:
O Dormire solução oral não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 6 meses.
Uso com outros depressores do sistema nervoso central:
A eficácia e a segurança de Dormire em uso clínico são funções das doses administradas, estado clínico individual de cada paciente, e o uso concomitante de medicamentos capazes de deprimir o sistema nervoso central. Efeitos antecipados podem variar de sedação leve a níveis profundos de sedação com a perda potencial dos reflexos protetores, particularmente quando co-administrados com agentes anestésicos e outros depressores do sistema nervoso central. Cuidado deve ser tomado para a individualização da dose do produto, baseando-se na idade do paciente, condições médicas/cirúrgicas basais, medicamentos concomitantes, e assegurar pessoal, equipamentos apropriados para a idade e tamanho do paciente, e instalações disponíveis para a monitorização e intervenção. Os profissionais que administram o DORMIRE, devem ter habilidade necessária no manuseio prevendo os efeitos adversos, particularmente dos controles respiratórios.
Uso Geriátrico:
A segurança e a eficácia deste produto em pacientes geriátricos não foram completamente estudadas. Portanto, não existem dados disponíveis no regime de dosagem. Em um estudo em indivíduos geriátricos administrando-se 7,5 mg de midazolam como pré-medicação, antes da anestesia geral, notou-se 60% de incidência de hipoxemia (pO2 < 90% por mais que 30 segundos) e, às vezes, durante o procedimento cirúrgico, contra 15% do grupo não pré-medicado. Até que mais informações estejam disponíveis, recomenda-se que este produto não seja usado por pacientes geriátricos.
Uso em Pacientes com Doença Cardíaca:
Após administração oral de 7,5 mg de midazolam oral a pacientes adultos com insuficiência cardíaca congestiva, a meia-vida do midazolam foi 43% mais alta do que nos indivíduos controle. Um estudo sugere que a hipercarbia ou hipoxia após a pré-medicação com midazolam oral pode colocar em risco crianças com doença cardíaca congênita e hipertensão pulmonar, embora não se conheçam relatos de crises hipertensivas pulmonares desencadeadas pela pré-medicação.
No estudo, 22 crianças foram pré-medicadas com midazolam oral (0,75 mg/kg) ou com administração de morfina por via intramuscular mais escopolamina, antes de reparo eletivo dos defeitos cardíacos congênitos.
Principalmente em pacientes com hipertensão pulmonar, ambos os regimes de pré-medicação aumentaram o PtcCO2 e diminuíram o SpO2 e a frequência respiratória.

Armazenagem

Informação não disponível para esta bula.

Dizeres legais

Nº do Lote, Data de Fabricação e Prazo de Validade: Vide Rótulo/Caixa
Reg. MS N.º 1.0298.0143
Farm. Resp.: Dr. Joaquim A. dos Reis CRF-SP N.º 5061
SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): 0800 701 19 18
CRISTÁLIA – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira-SP
CNPJ N.º 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

DORMIRE – Bula para o paciente

Para assegurar a segurança e a eficácia do Dormire solução oral, a seguinte informação e instruções devem ser comunicados ao paciente, quando julgado adequado:
O produto está indicado em sedação para procedimentos diagnósticos e cirúrgicos.
Conservar a embalagem do produto fechada, em temperatura ambiente, entre 15° e 30°C, protegido da luz.
O prazo de validade do produto é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem. Não utilize medicamento com o prazo de validade vencido.
Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.
Dormire solução oral não deverá ser ingerido juntamente com sucos de frutas cítricas.

Para os pacientes pediátricos, deve-se assegurar cuidado especial durante o período ambulatorial.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis, tais como sedação e amnésia, que em alguns pacientes podem ser profundas.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
O álcool tem seu efeito aumentado quando consumido com benzodiazepínicos, portanto, cautela deverá ser observada na ingestão simultânea de álcool durante o tratamento com benzodiazepínicos.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento, especialmente medicamentos para pressão arterial e antibióticos, incluindo medicamentos sem prescrição médica.
A decisão de quando o paciente poderá novamente se empenhar em atividades que requerem completo alerta mental, como operar máquinas perigosas ou dirigir veículos, deve ser individualizada.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

Data da bula

06/10/2011