Angeliq

Laboratório

Bayer

Apresentação ANGELIQ

Cartucho contendo 1 blíster-calendário com 28 comprimidos revestidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido de Angeliq contém 1 mg de estradiol (correspondente a 1,033 mg de estradiol hemi-hidratado) e 2 mg de drospirenona.

Excipientes: lactose monoidratada, amido, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro vermelho

ANGELIQ – Indicações

Terapia de reposição hormonal (TRH) para sintomas de deficiência de estrogênio em mulheres pós-menopausadas há mais de um ano; prevenção de osteoporose pós- menopausal em mulheres com risco de fraturas por osteoporose aumentada.

Contra indicações de ANGELIQ

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer condição listada a seguir:
-sangramento vaginal anormal não-diagnosticado;
-diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
-diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteroides sexuais;
-presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
-doença hepática grave;
-presença ou histórico de doença renal grave enquanto os valores da função renal não retornarem ao normal;
-tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
-presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
-alto risco de trombose venosa ou arterial;
-hipertrigliceridemia grave;
-gravidez ou lactação (vide item “Gravidez e lactação”);
-hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do medicamento.
Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Advertências

Angeliq® não pode ser usado como contraceptivo.
Antes de iniciar a terapia, todas as condições/fatores de risco mencionados a seguir devem ser considerados ao determinar o risco/benefício do tratamento para cada paciente.

Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra qualquer uma das condições citadas no item Contraindicações, assim como nas seguintes situações:
-enxaqueca ou cefaleias frequentes com intensidade fora do habitual que ocorram pela primeira vez ou se houver quaisquer outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de acidente cerebrovascular;
-recorrência de icterícia ou prurido colestáticos que tenham surgido pela primeira vez durante gravidez ou uso prévio de esteroides sexuais;
-sintomas ou suspeita de um evento trombótico.
No caso de ocorrência ou agravamento das condições ou fatores de riscos descritos a seguir, a análise individual do risco/benefício deve ser realizada novamente, levando- se em consideração a possível necessidade de descontinuação da terapia.
O potencial para risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que apresentem uma combinação de fatores de risco ou um determinado
fator de risco de maior gravidade . Esse fator de risco pode ser maior que o simples risco cumulativo dos fatores de risco. A TRH não deve ser prescrita quando a avaliação risco/benefício for desfavorável.

– Tromboembolismo venoso
Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugerem um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV.
Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem história pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau, em idade relativamente precoce, pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.
O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática de grande porte ou trauma extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.

– Tromboembolismo arterial
Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, indicaram um possível aumento do risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um estudo clínico abrangente, realizado com EEC administrados isoladamente, indicou um potencial para redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral na população total estudada. Como desfecho secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados com EEC administrados isoladamente ou em combinação com AMP. Não se sabe se estes achados também se aplicam a outros medicamentos para TRH ou para vias de administração não-oral.

– Doenças da vesícula biliar
O aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios é conhecido. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

– Demência
Existe evidência limitada, observada em estudos clínicos realizados com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência, se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado próximo da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes achados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

– Tumores
-Câncer de mama
Estudos clínicos e observacionais relataram aumento do risco de se ter diagnosticado câncer de mama em mulheres que usaram TRH por vários anos. Estes achados podem ser devido ao diagnóstico precoce, aos efeitos da promoção do crescimento de tumores preexistentes ou à combinação de ambos.
A estimativa para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecida em mais de 50 estudos epidemiológicos variou entre 1 e 2, na maioria dos estudos.
O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser menor ou possivelmente neutro com medicamentos contendo somente estrogênios.
Dois grandes estudos clínicos randomizados, realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) administrados isoladamente ou em combinação com AMP em uso contínuo, apresentaram riscos estimados de 0,77 (IC 95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC 95%: 1,01 – 1,54) após aproximadamente 6 anos de uso de TRH. Não se sabe se o risco aumentado também se aplica a outros medicamentos para TRH.
Aumentos similares em diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de bebida alcoólica ou adiposidade.
O aumento no risco desaparece dentro de poucos anos após a descontinuação do uso da TRH.
A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

-Câncer endometrial
A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma endometrial. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno na terapia elimina esse aumento no risco. A adição de DRSP opõe-se ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial promovida por estrogênios.

-Tumor hepático
Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados à TRH, foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Se ocorrer dor no abdome superior, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

– Outras condições
Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados pequenos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, se em determinada paciente se desenvolver hipertensão mantida, clinicamente significativa, deve-se considerar a descontinuação da TRH.
Angeliq® apresenta potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres hipertensas. Não são esperadas alterações relevantes na pressão arterial em mulheres normotensas.
A capacidade de excreção de potássio pode estar limitada em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona (DRSP) não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em pacientes cujo nível de potássio sérico antes do início do uso de TRH esteja no limite superior da normalidade e que, adicionalmente, estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.
Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias, tais como as síndromes de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de supervisão rigorosa e monitoramento periódico da função hepática. Em caso de alteração dos marcadores da função hepática, deve-se descontinuar a TRH.
Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional no nível de triglicérides, levando ao risco de pancreatite aguda.
Embora a TRH possa ter efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes com diabetes em uso de TRH. Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia.
Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma frequente ou persistente, recomenda-se avaliação endometrial.
Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.
Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação do tratamento.
Se a paciente apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina.
Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem em utilizando TRH.
Foi relatado que a TRH pode propiciar o desenvolvimento ou agravar as afecções listadas a seguir. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem em terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas.
-epilepsia;
-doença benigna da mama;
-asma;
-enxaqueca;
-porfiria;
-otosclerose;
-lúpus eritematoso sistêmico;
-coreia menor.
Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou intensificar sintomas de angioedema.

– Gravidez e lactação
Angeliq não deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação (vide item “Contraindicações”). Caso a paciente engravide durante o uso de Angeliq, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. Não existem dados clínicos sobre exposição ao Angeliq® durante a gestação. Estudos com animais demonstraram reações adversas durante a gestação e a lactação (vide item “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial para humanos é desconhecido. Os resultados de estudos epidemiológicos até o momento não indicaram efeito teratogênico decorrente da ingestão inadvertida de associações de estrogênio/progestógeno durante a gestação.
Pequenas quantidades de DRSP são excretadas com o leite materno.

– Consultas / exames médicos
Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter o histórico clínico detalhado e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da TRH. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas em condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

– Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram observados efeitos.

Interações medicamentosas de ANGELIQ

– Efeitos de outros medicamentos sobre Angeliq®
Um aumento da depuração de hormônios sexuais consequente à indução de enzimas hepáticas pode resultar em concentrações plasmáticas mais baixas do estrógeno, do progestógeno ou de ambos, o que pode reduzir a eficácia clínica do fármaco e eventualmente causar sangramento irregular. A indução enzimática máxima geralmente não é observada antes de duas ou três semanas, mas pode ser mantida por, no mínimo, 4 semanas após o término da terapia com algum desses fármacos.
Substâncias que aumentam a depuração de TRHs (diminuição da eficácia de TRHs consequente à indução enzimática), por exemplo:
fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos que contenham erva-de-São-João.

Substâncias com efeito variável na depuração de TRHs, por exemplo:
Quando coadministrados com TRHs, muitos inibidores da protease HIV/HCV e inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa podem aumentar ou reduzir a concentração plasmática do estrogênio ou do progestógeno ou de ambos. Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.
Substâncias que diminuem a depuração de TRHs (inibidores enzimáticos) Inibidores fortes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja podem aumentar as concentrações plasmáticas do progestógeno ou do estrogênio ou de ambos.
Em um estudo de dose múltipla com uma associação de drospirenona (3 mg/dia) / estradiol (1,5 mg/dia), a coadministração do cetoconazol, forte inibidor do CYP3A4, por 10 dias aumentou a ASC (0-24 h) da drospirenona em 2,30 vezes (IC 90%: 2,08; 2,54). Nenhuma alteração foi observada para estradiol, embora o ASC(0-24 h) da estrona, seu metabólito menos potente, tenha aumentado 1,39 vezes (IC 90%: 1,27; 1,52).

– Interação com bebidas alcoólicas
A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.

– Efeitos de Angeliq® sobre outros medicamentos
In vitro, a drospirenona é capaz de inibir fraca a moderadamente as enzimas do citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Com base em estudos de interação in vivo, em voluntárias utilizando omeprazol, sinvastatina, ou midazolam como substratos marcadores, que é improvável a interação clinicamente relevante da drospirenona na dose de 3 mg com o metabolismo de outros fármacos mediado pelo citocromo P450.

– Interação farmacodinâmica com anti-hipertensivos e antiinflamatórios não- esteroidais (AINEs)
Mulheres hipertensas que fazem uso de Angeliq® e medicação anti-hipertensiva, como por exemplo, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II e hidroclorotiazida, podem apresentar diminuição adicional na pressão arterial. É improvável o aumento no potássio sérico com o uso conjunto de Angeliq® e anti-inflamatórios não-esteroidais ou medicamentos anti-hipertensivos. O uso concomitante desses três tipos de medicação pode causar um pequeno aumento no potássio sérico, mais pronunciado em mulheres diabéticas.

– Alterações em exames laboratoriais
O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação aos hormônios sexuais, frações lipídicas/lipoproteicas; e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A tolerância à glicose não foi afetada pelo uso de Angeliq®.

Reações adversas / efeitos colaterais de ANGELIQ

– Resumo do perfil de segurança:
As reações adversas graves que estão associadas à utilização de terapia de reposição hormonal estão também descritas no item “Advertências e Precauções”.
As reações adversas mais frequentemente relatadas com uso de Angeliq® são mastalgia, sangramento do trato genital feminino e dores abdominais e gastrintestinais. Estas reações ocorrem em 6% ou mais das usuárias. Sangramentos irregulares geralmente diminuem com a continuação do tratamento (vide item “Farmacodinâmica – Efeitos da drospirenona”). A frequência de sangramentos diminui com a duração do tratamento.
As reações adversas graves incluem eventos tromboembólicos arteriais e venosos e câncer de mama.

– Resumo tabulado das reações adversas:
As frequências das reações adversas relatadas nos estudos clínicos com Angeliq® estão resumidas na tabela a seguir. Estas reações adversas foram registradas em 13 estudos clínicos fases II e III com Angeliq® (1 mg E2/ 2 mg DRSP) e com outras combinações contendo 1 mg E2/ 0,5 mg DRSP; 1 mg E2/ 1 mg DRSP; 1 mg E2/ 3 mg DRSP (N = 2.842=100%).

As reações adversas estão representadas em ordem decrescente de gravidade, separadas por grupo de frequência. As frequências foram definidas como: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) e rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabela: Angeliq® (1 mg E2/ 2 mg DRSP) e outras combinações contendo 1 mg E2/ 0,5 mg DRSP; 1 mg E2/ 1 mg DRSP; 1 mg E2/ 3 mg DRSP

Foi utilizado o termo MedDRA (versão 13.0) para descrever as reações adversas dos estudos clínicos. Os diferentes termos MedDRA que representam os mesmos fenômenos clínicos foram agrupados como uma única reação adversa para evitar diluir ou ocultar o verdadeiro efeito.

*a evidência relacionada ao grau de parentesco e a frequência estimada foram derivadas de estudos epidemiológicos com Angeliq® (EURAS HRT).

“Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes entidades médicas: oclusão venosa profunda periférica; trombose e embolia/ oclusão vascular pulmonar; trombose, embolia e infarto/ infarto do miocárdio/ infarto cerebral e acidente vascular cerebral não caracterizado como hemorrágico.

**a evidência relacionada ao grau de parentesco foi derivada dos dados da experiência pós-comercialização, e a frequência estimada foi derivada de estudos clínicos com Angeliq®.

***incluindo desconforto nas mamas.
Para informações adicionais sobre eventos tromboembólicos arteriais e venosos, câncer de mama e enxaqueca vide item “Advertências e Precauções”.

– Descrição das reações adversas selecionadas:
As reações adversas com frequência muito baixa ou aparecimento tardio de sintomas considerados relacionadas ao grupo de medicamentos combinados de uso contínuo para terapia de reposição hormonal estão listadas a seguir (vide item “Advertências e precauções”):

Tumores:
– tumores hepáticos (benigno e maligno)
– condições malignas e pré-malignas influenciadas por esteroides sexuais (se uma determinada condição é conhecida, constitui-se uma contraindicação para o uso de Angeliq®).

Outras condições:
-doença da vesícula biliar (sabe-se que os estrogênios aumentam a litogenicidade da bile);
-demência (existe evidência limitada, a partir de estudos clínicos com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado próximo da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes achados também se estendem a outros medicamentos para TRH);
-câncer endometrial (estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno na terapia elimina o aumento no risco resultante da terapia utilizando apenas estrogênios);
-hipertensão (Angeliq® tem potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres hipertensas);
-distúrbios da função hepática;
-hipertrigliceridemia (risco aumentado de pancreatite em usuárias de TRH);
-alterações na tolerância à glicose ou efeito na resistência periférica à insulina;
-aumento do tamanho de leiomiomas uterinos;
-reativação de endometriose;
-prolactinoma (risco de agravamento de hiperprolactinemia ou indução de crescimento do tumor);
-cloasma;
-icterícia e/ou prurido relacionado à colestase;
-ocorrência ou agravamento de condições para as quais a associação com TRH não é conclusiva: epilepsia, doença benigna da mama, asma, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, otosclerose, coreia menor;
-em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou intensificar os sintomas de angioedema;
-hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea e urticária).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”

ANGELIQ – Posologia

Angeliq deve ser administrado por via oral.

– Início do tratamento:
No caso da paciente não ter utilizado estrogênio no mês anterior ou se estiver mudando de um medicamento contendo associação de uso contínuo, pode iniciar o tratamento com Angeliq em qualquer dia.
Mulheres que estão mudando de uma TRH contínua sequencial ou cíclica devem completar o ciclo atual de terapia antes de iniciar a terapia com Angeliq®.

– Dose:
A paciente deve ingerir um comprimido ao dia.

– Administração:
Cada cartela contém 28 dias de tratamento. O tratamento é contínuo, isto é, cada cartela é iniciada no dia seguinte à ingestão do último comprimido da cartela anterior, sem intervalo de pausa.
Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com pequena quantidade de líquido, independentemente da ingestão de alimentos.
Os comprimidos devem ser ingeridos, de preferência, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário de cada dia.

– Comprimidos esquecidos
Se ocorrer esquecimento da ingestão de um comprimido, a paciente deve tomá-lo assim que possível. Se houver transcorrido mais de 24 horas, não se deve ingerir o comprimido esquecido. Se houver esquecimento de vários comprimidos, poderá ocorrer sangramento.

– Informações adicionais para populações especiais:
– Crianças e adolescentes
Angeliq® não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

– Pacientes idosas
Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Para mulheres com 65 anos ou mais vide item “Advertências e precauções”.

– Pacientes com insuficiência hepática
Em mulheres com insuficiência hepática leve ou moderada, a DRSP é bem tolerada (vide item “Farmacocinética”). Angeliq® é contraindicado em mulheres com doença hepática grave (vide item “Contraindicações”).

– Pacientes com insuficiência renal
Em mulheres com insuficiência renal leve ou moderada, foi observado um pequeno aumento na exposição da DRSP, no entanto não é esperado ser de relevância clínica (vide item “Farmacocinética”). Angeliq® é contraindicado em mulheres com doença renal grave (vide item “Contraindicações”).
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

Super dosagem

Estudos de toxicidade aguda indicam que, mesmo no caso de ingestão acidental de um múltiplo da dose terapêutica, não se espera qualquer risco de toxicidade aguda. Em estudos clínicos, até 100 mg de DRSP e preparações contendo estrogênio/progestógeno com 4 mg de E2 foram bem tolerados. A superdose pode causar náusea e vômito. Sangramento por privação pode ocorrer em algumas mulheres. Não existe qualquer antídoto específico e, portanto, o tratamento deve ser sintomático.
“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Caracteristicas farmalogicas

– Farmacodinâmica
Angeliq® contém 17-beta-estradiol, que é química e biologicamente idêntico ao estrogênio (E2) humano endógeno (natural), e o progestógeno sintético drospirenona (DRSP). O 17-beta-estradiol propicia reposição hormonal durante e após o climatério. A adição de drospirenona (DRSP) auxilia na promoção do controle de sangramento e contrapõe-se ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial causada por estrogênios.

– Efeitos do estradiol
A perda da função ovariana, acompanhada por depleção da produção de estrogênio e progesterona, leva à síndrome menopausal caracterizada por sintomas vasomotores e orgânicos. A terapia de reposição hormonal (TRH) é indicada para eliminar estes sintomas.
De todos os estrogênios fisiológicos, o E2 é o mais potente e com maior afinidade ao receptor de estrogênio. Órgãos-alvo do estrogênio incluem, particularmente, útero, hipotálamo, hipófise, vagina, mamas e ossos (osteoclastos).
Outros efeitos dos estrogênios incluem redução das concentrações de insulina e glicose sanguíneas, efeitos vasoativos locais mediados por receptores e efeitos independentes do receptor sobre o músculo liso vascular. Receptores de estrogênio têm sido identificados no coração e nas artérias coronarianas.
A administração oral de estrogênios naturais é vantajosa em certos casos de hipercolesterolemia, com a finalidade de maximizar os efeitos benéficos do metabolismo hepático sobre os lípides.
Após um ano de tratamento com Angeliq®, as alterações médias nos níveis de HDL- colesterol foram pequenas, com um leve aumento de 1,1% para a associação com 1 mg de DRSP e uma leve diminuição de -1,6% e -3,4% para a associação com 2 mg e 3 mg de DRSP, respectivamente. Os níveis séricos de LDL-colesterol diminuíram em média -11% (1 mg DRSP), -14% (2 mg DRSP) e -13% (3 mg DRSP) quando comparados a uma diminuição de -9% após um ano de tratamento com 1 mg de E2 isoladamente.
A associação com DRSP parece atenuar o aumento nos níveis de triglicérides promovido pelo tratamento com 1 mg de E2 isoladamente. Após 1 ano de tratamento com 1 mg de E2, os níveis de triglicérides das pacientes estavam, na média, aproximadamente 18% acima dos valores basais, quando comparados aos aumentos médios de 9% (1 mg de DRSP), 5% (2 mg DRSP) e 4% para as associações de 1 mg de E2 com DRSP.
O tratamento com Angeliq® por 2 anos promoveu aumento médio na densidade mineral óssea de aproximadamente 3 a 5%, enquanto que após a administração de placebo observou-se diminuição média de aproximadamente 0,5%. Tanto nas pacientes osteopênicas quanto nas não-osteopênicas verificou-se uma diferença estatisticamente significativa na densidade mineral do osso ilíaco entre o tratamento com a substância ativa e o tratamento com o placebo. Também foi observado aumento na densidade mineral óssea da coluna lombar e no corpo todo nos grupos que receberam substância ativa.
Em mulheres que não apresentam osteoporose na pós-menopausa, o uso de TRH por períodos prolongados tem demonstrado diminuir o risco de ocorrência de fraturas periféricas.
A TRH também exerce efeito positivo sobre o colágeno e a espessura da pele e pode retardar o processo de enrugamento da pele.
Monoterapia com estrogênio exerce efeito estimulante dose-dependente sobre a mitose e a proliferação do endométrio, aumentando, assim, a frequência de hiperplasia endometrial e, consequentemente, o risco de carcinoma endometrial. Com a finalidade de evitar hiperplasia endometrial, é necessária a associação com um progestógeno.

– Efeitos da drospirenona
A drospirenona exerce efeitos farmacodinâmicos muito semelhantes ao da progesterona natural.

– Atividade progestogênica:
A drospirenona é um progestógeno potente com efeito inibidor central sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Em mulheres férteis, a DRSP exerce efeito contraceptivo; a ovulação é inibida quando a DRSP é administrada isoladamente. A dose mínima de DRSP para inibição da ovulação é de 2 mg/dia. A transformação completa de um endométrio estimulado por estrogênio ocorre após uma dose de 4 ou 6 mg/dia por 10 dias (= 40 a 60 mg por ciclo).
Angeliq® é uma terapia de reposição hormonal combinada contínua administrada com a intenção de evitar o sangramento regular por privação associado à TRH cíclica ou sequencial. Durante os primeiros meses de tratamento, sangramento e gotejamento são bastante comuns, mas diminuem com a continuação da terapia. Com Angeliq® (2 mg de DRSP), a taxa de amenorreia aumenta rapidamente para 81%, 86% e 91% nos ciclos 6, 12 e 24, respectivamente.
A drospirenona contida em Angeliq® contrapõe-se efetivamente ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrogênio. Após 12 meses de tratamento com Angeliq® (doses de 0,5, 1, 2 ou 3 mg de DRSP) foi observado endométrio atrófico / inativo em 71 – 77% das mulheres.

– Atividade antimineralocorticoide:
A drospirenona tem propriedades antagonistas competitivas à aldosterona. Efeitos hipotensores são mais pronunciados com altas doses de DRSP em mulheres hipertensas. Pacientes hipertensas tratadas com Angeliq® por 8 semanas demonstraram uma redução significativa nos valores de pressão sistólica/diastólica (medição não-ambulatorial versus valor basal -12/-9 mmHg, versus placebo -3/-4 mmHg; 24h de monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) versus valor basal -5/-3 mmHg, versus placebo – 3/-2 mmHg). Os efeitos são aparentes dentro de 2 semanas com efeitos máximos observados dentro de 6 semanas a partir do início da terapia.

Tabela: Alteração média ajustada da pressão arterial sistólica/diastólica com relação aos valores basais, em mmHg:

Mulheres normotensas não apresentaram alterações relevantes na pressão arterial.
Em estudos clínicos com Angeliq®, o peso corporal médio permaneceu inalterado (1 mg de DRSP) ou diminuiu durante o período de tratamento de 12 meses em 1,1 a 1,2 kg (3 ou 2 mg de DRSP diariamente). Comparativamente, um aumento de 0,5 kg foi observado em pacientes tratadas com E2 isoladamente.
Mulheres que receberam DRSP em associação com estradiol durante estudo clínico relataram menos edema periférico do que as tratadas com E2 isolado.
Em mulheres com angina pectoris, a administração de Angeliq® (2mg de drospirenona) durante 6 semanas, melhorou a adaptação ao estresse do fluxo coronário de reserva (alteração relativa de + 14% vs. -15% no grupo placebo).

– Atividade anti-androgênica:
Assim como a progesterona natural, a DRSP apresenta propriedades anti-androgênicas.

– Efeitos sobre metabolismo de carboidratos:
A drospirenona não apresenta atividade glicocorticoide ou antiglicocorticoide e nenhum efeito sobre a tolerância à glicose e resistência à insulina. A tolerância à glicose não é modificada pelo uso de Angeliq®.

– Outras propriedades:
Angeliq® exerce efeito positivo sobre o bem-estar e a qualidade de vida. Os efeitos benéficos avaliados pelo “Women’s Health Questionnaire” foram significativamente superiores ao tratamento com E2 isoladamente (escore total). Este aumento foi devido, principalmente, à melhora em sintomas somáticos, ansiedade/medos e dificuldades cognitivas.
Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative” (WHI) com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós- menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se estes achados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

– Farmacocinética
-Drospirenona
-Absorção:
A DRSP é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. As concentrações séricas máximas da drospirenona, conforme indicadas na tabela a seguir, são alcançadas em cerca de 1 hora após a ingestão de dose única ou múltipla de Angeliq®. A farmacocinética da DRSP é proporcional à dose dentro do intervalo de dose de 0,25 a 4mg. A biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade da DRSP quando comparado à ingestão da drospirenona em jejum.

* dados para Angeliq® foram calculados por interpolação entre as doses investigadas de 1 mg de DRSP + 1 mg de E2 e 4 mg de DRSP + 1 mg de E2.
Cmáx: concentração máxima

– Distribuição:
Após administração oral, os níveis séricos da DRSP diminuem em duas fases, com meia-vida terminal média de cerca de 35 a 39 horas. A drospirenona liga-se à albumina sérica, mas não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina de ligação aos corticoides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. A média do volume aparente de distribuição da DRSP é de 3,7 a 4,2 l/kg.

– Metabolismo:
A drospirenona é amplamente metabolizada após administração oral. Os principais metabólitos no plasma são: a forma ácida da DRSP, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, ambos formados sem o envolvimento do sistema P450. Verifica-se, a partir de dados de estudo in vitro, que a drospirenona é metabolizada em pequena proporção pelo citocromo P450 3A4.

– Eliminação:
A depuração total da DRSP do soro é de 1,2 a 1,5 ml/min/kg. A drospirenona é eliminada na forma inalterada apenas em quantidades mínimas. Seus metabólitos são excretados nas fezes e urina a uma razão de excreção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de excreção dos metabólitos na urina e nas fezes é de cerca de 40 horas.

– Condições no estado de equilíbrio:
Após administração repetida diária de Angeliq®, a concentração sérica máxima da DRSP no estado de equilíbrio é alcançada conforme indicado na tabela anterior. As condições no estado de equilíbrio são alcançadas após cerca de 10 dias de tratamento diário com Angeliq®. Os níveis séricos de DRSP acumulam-se por um fator de cerca de 2 a 3 como consequência da proporção entre a meia-vida terminal e o intervalo de administração do medicamento.

-Estradiol
-Absorção:
O E2 é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral. Durante a absorção e a primeira passagem pelo fígado, o E2 sofre extensa metabolização reduzindo, desta forma, a biodisponibilidade absoluta após administração oral a cerca de 5% da dose. Concentrações máximas de cerca de 16 ou 22 pg/ml foram geralmente obtidas em 2 a 8 horas após administração oral única de Angeliq® contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade do E2 quando comparado à ingestão do fármaco em jejum.

– Distribuição:
Após administração oral de Angeliq®, em intervalos de 24 horas, observou-se apenas alteração gradual dos níveis séricos de E2. Devido ao grande número de sulfatos e glicuronídios de estrogênio em circulação e também à recirculação êntero-hepática, a meia-vida terminal do E2 representa um parâmetro composto que é dependente de todos estes processos e encontra-se no intervalo de cerca de 13 a 20 horas, após administração oral.
O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica à SHBG. Apenas cerca de 1 a 2% do E2 circulante estão presentes na forma de esteroide livre, 40 a 45% estão ligados à SHBG. O E2 administrado por via oral induz a formação de SHBG que influencia a distribuição com referência às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada à SHBG e diminuição da fração ligada à albumina e da fração não-ligada, indicando não-linearidade da farmacocinética do E2 após a ingestão de Angeliq®. O volume aparente de distribuição de E2 após administração de dose única por via intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

– Metabolismo:
O estradiol é rapidamente metabolizado e além de estrona e sulfato de estrona, um grande número de outros metabólitos e conjugados são formados. Estrona e estriol são conhecidos como metabólitos farmacologicamente ativos do E2; apenas a estrona ocorre em concentrações relevantes no plasma. A estrona alcança níveis séricos aproximadamente 6 vezes mais elevados do que os do E2. Os níveis séricos dos conjugados de estrona são aproximadamente 26 vezes mais altos do que as concentrações correspondentes de estrona livre.

– Eliminação:
Observa-se que a depuração metabólica é de cerca de 30 ml/min/kg. Os metabólitos do E2 são excretado na urina e na bile, com meia-vida de aproximadamente 1 dia.

– Condições no estado de equilíbrio:
Após administração oral diária de Angeliq®, as concentrações de E2 atingem o estado de equilíbrio após cerca de 5 dias. Os níveis de E2 sérico acumulam-se em aproximadamente 2 vezes. Com um intervalo de dose de 24 horas, os níveis séricos médios no estado de equilíbrio do E2 variam dentro do intervalo de 12 a 29 ou 20 a 43 pg/ml após administração de Angeliq® contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente.

Populações especiais:
– Insuficiência hepática:
A farmacocinética de uma dose oral única de 3 mg de DRSP associada a 1 mg de E2 foi avaliada em 10 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) e 10 voluntárias saudáveis comparáveis em termos de idade, peso e histórico de tabagismo. Os perfis concentração de DRSP sérica média versus tempo foram comparáveis em ambos os grupos de mulheres durante as fases de absorção/distribuição com valores de Cmáx e tmáxsimilares, sugerindo que a taxa de absorção não foi afetada pela insuficiência hepática. Ameia-vida terminal média foi prolongada em torno de 1,8 vezes e a exposição sistêmica aumentou cerca de 2 vezes, correspondendo a uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) em voluntárias com insuficiência hepática moderada quando comparadas àquelas com função hepática normal. O declínio observado na depuração da DRSP em voluntárias com insuficiência hepática moderada comparado ao de voluntárias com função hepática normal não apresentou qualquer diferença aparente em relação às concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor a paciente à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio acima do limite superior do intervalo de normalidade. Portanto, pode-se concluir que a DRSP é bem tolerada em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh B).

– Insuficiência renal:
O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética da DRSP (3 mg diariamente por 14 dias) foi investigado em mulheres com função renal normal e com insuficiência renal leve e moderada. No estado de equilíbrio do tratamento com DRSP, os níveis séricos de DRSP no grupo com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 50 a 80 ml/min) foram comparáveis aos do grupo com função renal normal (depuração de creatinina maior do que 80 ml/min). Os níveis séricos de DRSP foram em média 37% mais elevados no grupo com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 ml/min) quando comparados com o grupo que apresenta função renal normal. A análise de regressão linear da área sob a curva (AUC) dos valores de DRSP (0 a 24 h) em relação à depuração de creatinina revelou aumento de 3,5%, com uma redução da depuração de creatinina de 10 ml/min. Não se espera que este leve aumento tenha relevância clínica.

– Grupos Étnicos:
O impacto de fatores étnicos sobre a farmacocinética da DRSP (1 – 6 mg) e etinilestradiol (0,02mg) foi estudado após administração oral de doses única e repetida diariamente em mulheres sadias, jovens, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre as mulheres caucasianas e japonesas não tiveram influência clinicamente relevante sobre a farmacocinética da DRSP e etinilestradiol.

– Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução não indicaram riscos relevantes para seres humanos.
No entanto, deve-se considerar que esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônios.

Resultados de eficacia

Três estudos (96082, 97182 e 96097) mostraram superioridade de Angeliq® em comparação ao placebo na diminuição da frequência e da intensidade dos sintomas climatéricos. O estudo fase II/III 96082 mostrou que placebo reduziu as ondas de calor em 45% e Angeliq® reduziu em 90%. O estudo 97182 mostrou que o uso de Angeliq® diminuiu a prevalência de ondas de calor, de 70% na linha basal para menos de 30% na semana 4 e para menos de 10% na semana 12, mantendo em cerca de 5% ao fim de dois anos de tratamento.
Em um estudo clínico com 1.142 pacientes foi observada atrofia/inativação do endométrio em 72% a 77% das mulheres após 12 meses de tratamento com Angeliq®. Angeliq® opõe-se efetivamente ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrógeno. Em um subgrupo deste estudo foi demonstrada a diminuição do perfil lipídico em todas as frações do colesterol.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Informação não disponível para esta bula.

Armazenagem

Angeliq® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.
O prazo de validade de Angeliq® é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

– Características organolépticas
Angeliq® apresenta-se na forma de comprimidos revestidos de cor vermelho rosado sem odor ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Dizeres legais

MS – 1.7056.0039
Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer Weimar GmbH und Co. KG
Weimar – Alemanha

Embalado por:
Schering do Brasil, Química e Farmacêutica Ltda.
São Paulo – SP

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100 – Socorro04779-900 – São Paulo – SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15
Indústria Brasileira

www.bayerhealthcare.com.br
SAC 0800 7021241
sac@bayer.com
Venda sob prescrição médica

ANGELIQ – Bula para o paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Angeliq® é indicado na terapia de reposição hormonal para o tratamento de sintomas do climatério em mulheres na pós-menopausa há mais de um ano, tais como ondas de calor e suor excessivo, distúrbios do sono, comportamento depressivo, nervosismo e sinais de involução da bexiga e dos órgãos genitais. Angeliq® é adequado para mulheres que ainda possuem útero (útero intacto).
Algumas mulheres são mais predispostas do que outras ao desenvolvimento de osteoporose quando atingem idade mais avançada, dependendo de seu histórico clínico e estilo de vida. Se for adequado, você pode ter a prescrição de Angeliq® para prevenção de osteoporose.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Angeliq® é apresentado na forma de um comprimido revestido para terapia de reposição hormonal (TRH).
Cada comprimido revestido contém estradiol e um progestógeno (drospirenona), hormônios que deixam de ser produzidos durante o climatério (fase da vida da mulher após a menopausa). Desta forma, este medicamento repõe os hormônios que o organismo não produz mais. Embora o climatério seja natural, frequentemente causa sintomas relacionados à perda gradual dos hormônios produzidos pelos ovários. Adicionalmente, essa perda deixa os ossos mais fracos. Em algumas mulheres este efeito pode ser acentuado e dar origem à osteoporose que, posteriormente pode resultar em fraturas. Estudos clínicos realizados com medicamentos que promovem reposição hormonal indicam que o tratamento a longo prazo reduz o risco de fraturas ósseas.
De acordo com “Women’s Health Questionnaire”, Angeliq® promove efeito positivo no bem-estar e na qualidade de vida. As principais melhorias podem ser observadas nos sintomas somáticos, ansiedade e dificuldades cognitivas.
Além disso, estudos clínicos sugerem que, em mulheres após a menopausa (após o último episódio de sangramento), o risco de se ter câncer no intestino grosso (cólon) pode ser reduzido.
O estrogênio (por exemplo, a substância ativa estradiol) evita ou alivia os sintomas desagradáveis do climatério. A adição contínua do progestógeno (por exemplo, a substância ativa drospirenona) evita o espessamento do revestimento do útero (endométrio) e leva à redução (e à subsequente eliminação na maioria das mulheres) de sangramento do tipo menstrual.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você não deve tomar Angeliq® nas situações descritas a seguir. Caso apresente qualquer uma destas condições, informe ao seu médico:
-presença de sangramento vaginal sem explicação;
-ocorrência ou suspeita de câncer de mama;
-ocorrência ou suspeita de outras doenças malignas influenciáveis por hormônios sexuais;
-presença ou antecedente de tumor no fígado (benigno ou maligno);
-presença de doença grave no fígado;
-presença ou antecedente de doença renal grave, enquanto os valores laboratoriais para função renal estiverem fora do intervalo considerado normal;
-histórico de ataque cardíaco (infarto) e/ou derrame recentes;
-histórico atual ou anterior de trombose (formação de coágulo de sangue) nos vasos sanguíneos das pernas (trombose venosa profunda) ou dos pulmões (embolia pulmonar);
-alto risco de trombose (coágulo sanguíneo) em veias ou artérias;
-presença de níveis muito elevados de triglicérides (um tipo especial de gordura no sangue);
-gravidez ou lactação;
-hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Angeliq .
Se qualquer uma destas situações ocorrer pela primeira vez enquanto você estiver tomando Angeliq, descontinue o uso do medicamento imediatamente e consulte seu médico.

O medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação. Informe ao seu médico se ficar grávida ou começar a amamentar durante o uso deste medicamento.
Angeliq® é indicado para mulheres na pós-menopausa há mais de um ano.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Advertências e Precauções
Seu médico poderá solicitar exame ginecológico, exame das mamas, avaliação da pressão arterial e outros exames que forem julgados adequados. Se você apresenta história de qualquer doença no fígado, seu médico irá monitorar sua função hepática periodicamente.
Em caso de presença de adenoma (tumor geralmente benigno) do lobo anterior da hipófise, é necessário acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina.
Angeliq® não é um contraceptivo oral. Se você ainda tem a possibilidade de engravidar, é improvável que Angeliq® altere esta possibilidade.

Que precauções devem ser adotadas?
Antes do início do tratamento converse com seu médico sobre os riscos e os benefícios de Angeliq®.
Seu médico irá discutir com você os benefícios e os riscos do uso de Angeliq . Ele irá verificar, por exemplo, se você tem risco mais elevado de trombose devido a uma combinação de fatores. Neste caso, o risco pode ser ainda maior.
Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), hormônios utilizados na terapia de reposição hormonal (TRH), sugerem que o risco de ocorrência de ataque cardíaco (infarto do miocárdio) pode aumentar discretamente no primeiro ano de uso destas substâncias. Este risco não foi observado em um grande estudo clínico realizado somente com estrogênios equinos conjugados (EEC). Em dois outros grandes estudos clínicos realizados com estes hormônios, o risco de ocorrer derrame aumentou em 30 a 40%.
Embora estes estudos não tenham sido feitos com Angeliq®, não se deve usar este medicamento para prevenir doença cardíaca e/ou derrame.

O uso de terapia de reposição hormonal requer cuidadosa supervisão médica na presença de qualquer uma das situações descritas a seguir, as quais devem ser comunicadas ao médico antes do início da TRH com Angeliq :
-risco aumentado de trombose (formação de coágulo sanguíneo) (o risco aumenta com a idade, podendo ser maior no caso de você ou algum familiar direto tiverem histórico de trombose nos vasos sanguíneos das pernas ou dos pulmões, se você estiver acima do peso ou possuir varizes);
-se você já toma Angeliq®, informe seu médico, com antecedência, sobre qualquer previsão de hospitalização ou cirurgia, devido à possibilidade temporária do aumento do risco de desenvolvimento de trombose venosa profunda após uma cirurgia, ferimentos graves ou imobilização;
-se você sofre de doença dos rins leve a moderada e está sob terapia (medicamentos poupadores de potássio). Neste caso, informe ao seu médico que tipo de medicamento você está utilizando, ele poderá lhe orientar;
-se você tem leiomioma (tumor benigno do útero);
-se você tem ou já teve endometriose (presença de tecido de revestimento do útero
– endométrio – em locais no organismo onde normalmente esse tecido não seria encontrado);
-doença do fígado ou da vesícula biliar;
-histórico de icterícia (pele amarelada) durante gestação ou uso prévio de hormônios sexuais;
-diabetes;
-presença de níveis elevados de triglicérides (um tipo especial de gordura no sangue);
-pressão alta;
-presença ou antecedentes de cloasma (pigmentação marrom-amarelada na pele); neste caso, evite exposição excessiva ao sol ou à radiação ultravioleta;
-epilepsia;
-mamas com nódulo ou doloridas (doença benigna de mama);
-asma;
-enxaqueca;
-doenças hereditárias, tais como porfiria (distúrbio metabólico) ou otosclerose (surdez);
-lúpus eritematoso sistêmico (LES, doença imunológica crônica);
-presença ou antecedente de coreia menor (doença que provoca movimentos corporais anormais);
-episódios de inchaço em partes do corpo, tais como mãos, pés, face, vias aéreas, causados por angioedema hereditário. O hormônio estradiol contido em Angeliq® pode desencadear ou intensificar estes sinais e sintomas do angioedema hereditário;
-65 anos ou mais ao iniciar a TRH, pois há evidências limitadas de estudos clínicos que mostram que o tratamento hormonal pode aumentar o risco de perda significativa de habilidades intelectuais como capacidade de memória (demência).

TRH e o câncer
– Câncer do endométrio
O risco de câncer do endométrio (câncer do revestimento do útero) aumenta quando estrogênios são usados isoladamente por períodos prolongados. O progestógeno presente em Angeliq® diminui este risco.

– Câncer de mama
Em alguns estudos, observou-se que o câncer de mama é diagnosticado com frequência um pouco maior entre mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal (TRH) durante vários anos. O risco aumenta com a duração do tratamento e pode ser mais baixo ou possivelmente neutro com medicamentos que contém somente estrogênios. Quando se interrompe a TRH, este risco aumentado desaparece em poucos anos.
São observados aumentos semelhantes dos diagnósticos de câncer de mama, por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, consumo excessivo de bebidas alcoólicas ou obesidade.
A TRH pode alterar a mamografia (aumenta a densidade das imagens mamográficas) e dificultar a detecção de câncer de mama em alguns casos. Desta forma, seu médico pode optar pelo uso de outras técnicas para detecção de câncer de mama.

– Câncer de fígado
Durante ou após o uso de hormônios sexuais tais como os contidos em Angeliq®, foram observados raros casos de tumores hepáticos benignos e, ainda mais raramente de tumores hepáticos malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Embora tais eventos sejam extremamente improváveis, informe seu médico se você apresentar quaisquer distúrbios abdominais incomuns que não desapareçam em curto espaço de tempo.

Descontinue o uso de Angeliq® e procure o médico imediatamente se apresentar:
-ocorrência, pela primeira vez, de enxaqueca (tipicamente representada por dor de cabeça latejante e náuseas e precedida por distúrbios visuais);
-agravamento de enxaqueca preexistente ou dor de cabeça com intensidade ou frequência incomuns;
-distúrbios repentinos de visão ou audição;
-veias inflamadas (flebite).

Descontinue imediatamente a terapia com Angeliq® e procure seu médico se você apresentar:
-falta de ar;
-tosse com sangue;
-dores incomuns ou inchaço nas pernas ou braços;
-dificuldade respiratória repentina;
-desmaio.
Podem ser sinais indicativos de formação de coágulo (trombose).
Angeliq® também deve ser interrompido imediatamente se você ficar grávida ou apresentar icterícia (pele e mucosas amareladas).
Procure seu médico se ocorrer sangramento após um período prolongado de ausência de menstruação (amenorreia).

Gravidez e lactação
Angeliq® não deve ser utilizado por mulheres durante a gravidez ou lactação. Entretanto, estudos têm demonstrado que hormônios esteroides (as substâncias ativas contidas em Angeliq® são hormônios esteroides) não parecem aumentar o risco de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado tais hormônios antes da gestação ou que utilizaram esses hormônios inadvertidamente no início da gestação.
A TRH não deve ser utilizada durante a amamentação, pois pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas no leite materno.

O que deve ser observado quando dirigir ou operar máquinas?
Não há conhecimento de efeitos ou restrições sobre o uso de Angeliq® quanto à habilidade de dirigir e operar máquinas.

O que devo fazer se estiver utilizando outros medicamentos?
O uso concomitante de alguns medicamentos pode afetar a ação da terapia de reposição hormonal (TRH) e causar sangramento irregular. Isto foi verificado com medicamentos utilizados no tratamento de:
-epilepsia (por exemplo, barbitúricos, primidona, carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, topiramato, felbamato);
-tuberculose (por exemplo, rifampicina)
– infecções pelo vírus da hepatite C e pelo vírus da imunodeficiência humana – HIV (também chamados de inibidores da protease e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídica);
-infecções fúngicas (griseofulvina, antifúngicos azois, por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol, cetonacol);
-infecções bacterianas (antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina)
-certas doenças cardíacas, pressão alta (bloqueadores do canal de cálcio, como por exemplo, verapamil, diltiazem);
-atrite, atrose (anti-inflamatórios não-hormonais)
-produtos medicinais a base de erva-de-são-joão
-suco de toranja

Angeliq® apresenta um potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres com pressão alta. Caso você utilize medicamentos anti-hipertensivos, converse com seu médico que irá lhe orientar.
A ingestão excessiva de bebida alcoólica durante o uso de TRH exerce influência sobre o tratamento. Seu médico poderá orientá-la a respeito.
O uso de TRH pode alterar os resultados de certos testes laboratoriais. Sempre informe ao seu médico ou à equipe laboratorial que você está utilizando TRH.
“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.”
“Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.”

5.ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Angeliq® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

Características organolépticas
Angeliq® apresenta-se na forma de comprimidos revestidos de cor vermelho rosado sem odor ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

6.COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
A cartela de Angeliq® contém 28 comprimidos revestidos. Tome um comprimido por dia. Não importa em que período do dia você toma o comprimido, mas, uma vez escolhido um determinado horário, você deve mantê-lo aproximadamente constante. Tome o comprimido com líquido, se necessário. A ingestão junto com alimentos não interfere com a ação de Angeliq®.
Inicie uma nova cartela no dia seguinte à tomada do último comprimido da cartela anterior. Nunca deixe intervalo entre as cartelas. A tomada de comprimidos é contínua. Seu médico irá lhe informar sobre a duração do tratamento.
Se você estiver usando TRH pela primeira vez ou se estiver mudando de um medicamento para TRH combinada contínua (onde todos os comprimidos contêm a mesma composição), a tomada de Angeliq® pode ser iniciada a qualquer momento. Se você estiver mudando de uma TRH combinada sequencial (na qual, os comprimidos têm composição diferente e geralmente apresentam cores diferenciadas), complete o ciclo atual da terapia antes de iniciar o uso de Angeliq®.
“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

– Informações adicionais para populações especiais:
– Crianças e adolescentes
Angeliq® não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

– Pacientes idosas
Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Informe seu médico se você tem 65 anos ou mais (vide “Que precauções devem ser adotadas?”)

– Pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado)
Em mulheres com insuficiência hepática leve ou moderada, a drospirenona é bem tolerada. Angeliq® é contraindicado em mulheres com doença grave do fígado (vide item “Quando não devo usar este medicamento?”)

– Pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)
Em mulheres com insuficiência renal leve ou moderada, foi observado um pequeno aumento na exposição da drospirenona, no entanto não é esperado ser de relevância clínica. Angeliq® é contraindicado em mulheres com doença grave dos rins (vide item “Quando não devo usar este medicamento?”)

– O que devo fazer se meu sangramento parecer diferente?
Angeliq® foi planejado para terapia de reposição hormonal sem ocorrência de sangramento no ciclo. Entretanto, durante os primeiros meses de tratamento, pode ocorrer sangramento a qualquer momento, mas é improvável que seja abundante. Os sangramentos devem diminuir e finalmente parar.
Se continuar a ocorrer sangramento significante ou se o sangramento ou gotejamento tornarem-se incômodos para você, consulte seu médico sobre a descontinuação do tratamento ou mudança para uma terapia sequencial.
“Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.”

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se houver um atraso de menos de 24 horas, tome o comprimido esquecido assim que lembrar e tome o próximo comprimido no horário habitual.
Se houver um esquecimento com atraso de mais de 24 horas do horário habitual, deixe o comprimido esquecido na cartela e continue tomando os comprimidos restantes no horário habitual nos dias seguintes.
Se houver interrupção da tomada dos comprimidos por vários dias, pode ocorrer sangramento irregular.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Como todos os medicamentos, Angeliq® pode ocasionar reações adversas.

– Resumo do perfil de segurança:
As reações adversas graves que estão associadas à utilização da terapia de reposição hormonal e sintomas relacionados estão descritas no item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
Leia essas informações com cuidado e, se necessário, consulte seu médico.
As reações adversas mais frequentemente relatadas com o uso de Angeliq® são dor nas mamas, sangramento vaginal (sangramento do trato genital feminino) e dores abdominais e gastrintestinais.
Durante os primeiros meses de tratamento, pode ocorrer sangramento vaginal em episódios inesperados (sangramento e gotejamento). Estes geralmente são temporários e normalmente desaparecem com a continuação do tratamento. Se isto não ocorrer, consulte seu médico.
As reações adversas graves incluem coágulos nas artérias e veias (trombose) e câncer de mama.
As reações adversas descritas a seguir são baseadas nos relatórios dos estudos clínicos.
As reações adversas estão representadas em ordem decrescente de gravidade, separadas por grupo de frequência.
-Reações adversas muito comuns (mais de 10 pessoas a cada 100 podem apresentar estas reações): dor nas mamas***, sangramento vaginal (sangramento do trato genital feminino).
-Reações adversas comuns (entre 1 e 10 pessoas a cada 100 podem apresentar estas reações): labilidade emocional, enxaqueca, dores abdominais e gastrintestinais, pólipo no colo do útero.
-Reações adversas incomuns (entre 1 e 10 pessoas a cada 1.000 podem apresentar estas reações): formação de coágulos arteriais e venosos (trombose)*, câncer de mama**.
*a evidência relacionada ao grau de parentesco e a frequência estimada foram derivadas dos estudos epidemiológicos com Angeliq® (EURAS HRT).
“Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” envolvem as seguintes entidades médicas: oclusão venosa profunda periférica; trombose e embolia/ oclusão vascular pulmonar; trombose, embolia e infarto/ infarto do miocárdio/ infarto cerebral e derrame não caracterizado como hemorrágico.
**a evidência relacionada ao grau de parentesco foi derivada dos dados da experiência pós-comercialização, e a frequência estimada foi derivada de estudos clínicos com Angeliq®.
***incluindo desconforto nas mamas.
Para informações adicionais sobre eventos tromboembólicos arteriais e venosos, câncer de mama e enxaqueca vide item “Quando não devo usar Angeliq®?”

– Descrição das reações adversas reportadas:
As reações adversas com frequência muito baixa ou aparecimento tardio dos sintomas que estão relacionadas ao grupo de medicamentos combinados de uso contínuo para terapia de reposição hormonal estão listadas a seguir (vide item “Quando não devo usar este medicamento?”).

Tumores:
-tumor de fígado (benigno e maligno)
-condições malignas e pré-malignas influenciadas por esteroides sexuais (se uma determinada condição é conhecida, constitui-se uma contraindicação para o uso de Angeliq®).

Outras condições:
-doença da vesícula biliar (sabe-se que os estrogênios aumentam a formação de cálculos da vesícula biliar);
-demência (existe evidência limitada, observada em estudos clínicos com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado próximo da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH);
-câncer do endométrio (estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno na terapia elimina o aumento no risco resultante da terapia utilizando apenas estrogênios);
-pressão alta (Angeliq® apresenta potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres com pressão arterial elevada);
-distúrbios da função hepática;
-níveis elevados de triglicérides (risco aumentado de pancreatite em usuárias de TRH);
-alterações na tolerância à glicose e resistência periférica à insulina;
-aumento do tamanho de miomas uterinos;
-reativação de endometriose;
-adenoma (tumor geralmente benigno) de hipófise (prolactinoma) (risco de agravamento de hiperprolactinemia ou indução de crescimento de tumor);
-cloasma;
-icterícia e/ou prurido relacionado à colestase;
-ocorrência ou agravamento de doenças para as quais a associação com TRH não é conclusiva: epilepsia, doença benigna das mamas, asma, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, otosclerose, coreia menor;
-em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou intensificar os sintomas de angioedema (episódios de inchaço em partes do corpo, tais como mãos, pés, face, vias aéreas);
-hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea e urticária),

“Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.”

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA NESTE MEDICAMENTO?
Estudos de toxicidade aguda indicam que, mesmo no caso de ingestão acidental de um múltiplo da dose terapêutica, não se espera qualquer risco de toxicidade aguda. Em estudos clínicos, até 100 mg de drospirenona e preparações contendo estrogênio/progestógeno com 4 mg de estradiol foram bem tolerados. A superdose pode causar náusea e vômito. Sangramento por privação pode ocorrer em algumas mulheres. Não existe qualquer antídoto específico e, portanto, o tratamento deve ser sintomático.
“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Data da bula

10/09/2014