Cefepima sistema fechado

Laboratório

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Apresentação Cefepima sistema fechado

USO ADULTO E PEDIATRICO INTRAVENOSO Pó para solução injetável MAXCEF 1g ou 2g IV sistema fechado está apresentado em caixas contendo 10 frascos-ampola e 10 bolsas flexíveis Baxter com adaptador para o frasco-ampola. Cada bolsa contém 100mL de diluente cloreto de sódio 0,9%. COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola contém cloridrato de cefepima equivalente a 1 g ou 2 g de cefepima, respectivamente, com aproximadamente 725 mg de L-arginina por grama de cefepima.

Cefepima sistema fechado – Indicações

Adultos MAXCEF é indicado no tratamento, em adultos, das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima: – Infecções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia e bronquite; – Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite e infecções não complicadas; – Infecções da pele e estruturas cutâneas; – Infecções intra-abdominais, incluindo peritonite e infecções do trato biliar; – Infecções ginecológicas; – Septicemia; – Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris; MAXCEF também está indicado para a profilaxia cirúrgica em pacientes submetidos à cirurgia de cólon e reto. Pediátricos MAXCEF é indicado no tratamento, em pacientes pediátricos, das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima: – Pneumonia; – Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite e infecções não complicadas; – Infecções da pele e estruturas cutâneas; – Septicemia; – Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris; – Meningite bacteriana; Devem ser realizados testes de cultura e sensibilidade quando apropriados para se determinar a sensibilidade do patógeno à cefepima. A terapia empírica com MAXCEF pode ser instituída antes de se conhecer os resultados dos testes de sensibilidade; entretanto, a antibioticoterapia deverá ser ajustada de acordo com os resultados, assim que estiverem disponíveis. Devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, MAXCEF pode ser usado como monoterapia antes da identificação do(s) patógeno(s). Em pacientes sob risco de infecções mistas de aeróbios-anaeróbios, particularmente se bactérias não-sensíveis à cefepima estiverem presentes (ver Microbiologia), terapia inicial concomitante com um agente antianaeróbio é recomendada antes que o patógeno seja conhecido. Uma vez que estes resultados estiverem disponíveis, a terapia concomitante com MAXCEF e outros agentes antiinfecciosos pode ou não ser necessária, dependendo da sensibilidade do microrganismo.

Contra indicações de Cefepima sistema fechado

MAXCEF é contra-indicado para pacientes que tenham demonstrado reações prévias de hipersensibilidade a algum componente da formulação, a antibióticos da classe das cefalosporinas, a penicilinas ou a outros antibióticos beta-lactâmicos.

Advertências

Em pacientes com disfunção renal, como a redução do débito urinário por causa de insuficiência renal (clearance da creatinina < = 50 ml/min) ou outras condições que possam comprometer a função renal, a dose de MAXCEF deve ser ajustada para compensar o índice menor de eliminação renal. Como concentrações séricas altas e prolongadas de antibióticos podem ocorrer com doses usuais em pacientes com disfunção renal ou outras condições que podem comprometer a função renal, a dose de manutenção deve ser reduzida quando cefepima é administrada em tais pacientes. Doses contínuas devem ser determinadas pelo grau da disfunção renal, gravidade da infecção e sensibilidade dos agentes patógenos (ver POSOLOGIA e CARACTERÍSTICAS FARMACOLËGICAS). Durante a farmacovigilância, os seguintes eventos adversos sérios foram reportados: encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinações, torpor e coma), mioclonia, convulsões (incluindo estado epiléptico não convulsivo), e/ou insuficiência renal ( ver REAÇÕES ADVERSAS). A maioria dos casos ocorreu em pacientes com problemas renais que receberam doses de MAXCEF que excederam as recomendações. Em geral, sintomas neurotóxicos foram resolvidos após a descontinuação de cefepima e/ou após a hemodiálise, entretanto, alguns destes casos tiveram efeito fatal. Os antibióticos devem ser administrados com cautela a qualquer paciente que tenha demonstrado alguma forma de alergia, principalmente a medicamentos. Se ocorrer reação alérgica com MAXCEF, descontinuar o medicamento e tratar o paciente adequadamente. Reações graves de hipersensibilidade podem exigir a administração de epinefrina ou outra terapia de suporte. Antes que a terapia com MAXCEF seja instituída, deve ser feita uma análise cuidadosa para determinar se o paciente teve reações imediatas de hipersensibilidade prévias a cefepima, cefalosporinas, penicilinas, ou outras drogas. Se o produto for prescrito a pacientes sensíveis a penicilinas, deve-se fazê-lo com cautela, pois foi relatada hipersensibilidade cruzada com antibióticos beta-lactâmicos pode ocorrer em mais de 10% dos pacientes com histórico de alergia a penicilina. Se uma reação alérgica a MAXCEF ocorrer, a droga deve ser descontinuada. Reações sérias de hipersensibilidade aguda podem necessitar de tratamento com epinefrina e outras medidas de emergências, incluindo oxigênio, corticosteróides, fluidos intravenosos, anti-histamínicos intravenosos, aminopressores, e monitoração das vias aéreas, indicados clinicamente. Colite pseudomembranosa foi relatada virtualmente com todos os antibióticos de amplo espectro, inclusive a cefepima; portanto, é necessário considerar este diagnóstico em pacientes que desenvolvem diarréia em associação com o uso de antibióticos. Casos leves de colite podem responder simplesmente à descontinuação da droga; casos moderados a graves podem necessitar de conduta mais específica. A função renal deve ser cuidadosamente monitorada, se drogas com potencial neurotóxico, como aminoglicósideos e potentes diuréticos, forem administrados com MAXCEF. Como ocorre com outros antibióticos, o uso de MAXCEF pode resultar em supercrescimento de organismos não sensíveis. Na ocorrência de superinfecção durante a terapia, devem ser tomadas medidas apropriadas. O efeito de MAXCEF sobre pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas não foi estudado. Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade Nenhum estudo prolongado em animais foi conduzido para se avaliar o potencial carcinogênico. Os testes in vitro e in vivo para genotoxicidade mostraram que cefepima não é genotóxica. Não foi observado comprometimento da fertilidade em ratos.

Interações medicamentosas de Cefepima sistema fechado

A função renal deve ser cuidadosamente monitorada se altas doses de aminoglicosídeos forem administradas com MAXCEF, devido ao aumento do potencial nefrotóxico e ototóxico dos antibióticos aminoglicosídeos. Foi relatada nefrotoxicidade após administração concomitante de outras cefalosporinas com diuréticos potentes como a furosemida.

Reações adversas / efeitos colaterais de Cefepima sistema fechado

MAXCEF é geralmente bem tolerado. Em estudos clínicos (n=5.598), os eventos adversos mais comuns foram sintomas gastrintestinais e as reações de hipersensibilidade. Eventos adversos considerados como certo, provável ou possível em relação ao MAXCEF estão relacionados a seguir. Os eventos adversos que ocorreram a uma incidência de 0,1 a 1% (exceto onde observado) foram: Hipersensibilidade: erupções da pele (1,8%), prurido, urticária. Gastrintestinais: náuseas, vômitos, candidíase oral, diarréia (1,2%), colite (inclusive colite pseudomembranosa). Sistema nervoso central: cefaléia. Outros: febre, vaginite, eritema. Eventos que ocorreram entre 0,05% – 0,1% foram: dor abdominal, constipação, vasodilatação, dispnéia, tontura, parestesia, prurido genital, alteração de paladar, calafrios e candidíase inespecífica. Eventos de significância clínica que ocorreram com incidência inferior a 0,05% incluem anafilaxia e convulsões. Reações no local da administração da infusão IV ocorreram em 5,2% dos pacientes; estas reações foram: flebite (2,9%) e inflamação (0,1%). As anormalidades nos testes laboratoriais que ocorreram durante estudos clínicos em pacientes com valores basais normais foram transitórias. Aquelas que ocorreram com incidência entre 1% e 2% foram: elevações na alanina aminotransferase (3,6%), aspartato aminotransferase (2,5%), fosfatase alcalina, bilirrubina total, anemia, eosinofilia, tempo de protrombina prolongado, tempo de tromboplastina parcial (2,8%) e teste de Coombs positivo sem hemólise (18,7%). Elevações transitórias de nitrogênio uréico plasmático e/ou creatinina sérica e trombocitopenia transitória foram observadas em 0,5% a 1% dos pacientes. Leucopenia transitória e neutropenia também foram constatadas (< 0,5%). Experiência pós-comercialização - Farmacovigilância Em adição aos eventos relatados durante os estudos clínicos na América do Norte com cefepima, os seguintes eventos adversos foram relatados durante a experiência de comercialização. Devido a natureza não controlada desses relatos espontâneos, não foi determinada uma relação causal ao MAXCEF. Assim como outras drogas desta classe, foram relatados encefalopatia (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinação, torpor e coma), convulsões, mioclonia, e/ou insuficiência renal. A maioria dos casos ocorreu em pacientes com problemas renais que receberam doses de MAXCEF que excederam as recomendações (ver ADVERTÊNCIAS). Assim como outras cefalosporinas, foram relatadas reações anafiláticas, incluindo choque anafilático, leucopenia transitória, neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia. Os seguintes eventos adversos e testes laboratoriais alterados foram relatados para os antibióticos da classe das cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, nefropatia tóxica, anemia aplástica, anemia hemolítica, hemorragia e testes falso-positivos para glicose urinária.

Cefepima sistema fechado – Posologia

MAXCEF sistema fechado deve ser administrado por via intravenosa. A dose varia de acordo com a sensibilidade do patógeno, com a gravidade da infecção, com a função renal e com a condição geral do paciente. Adultos e Pacientes Pediátricos com mais de 40 kg Um guia para as doses de MAXCEF em adultos e pacientes pediátricos com peso corpóreo > 40 kg com função renal normal é apresentado na Tabela 5. Tabela 5 Esquema de Dosagem Recomendada para Adultos e Pacientes pediátricos > 40 kg com Função Renal Normal* Gravidade da Infecção Dose e Via de Administração Intervalo da dose Infecções leves a moderadas do trato urinário 500 mg a 1 g IV ou IM A cada 12 horas Outras infecções leves a moderadas, diferentes das infecções do trato urinário 1 g IV ou IM A cada 12 horas Infecções graves 2 g IV A cada 12 horas Infecções muito graves ou com risco de morte 2 g IV A cada 8 horas * A duração normal do tratamento é de 7 a 10 dias; entretanto, infecções mais graves podem necessitar de tratamento mais prolongado. Para o tratamento empírico de neutropenia febril, a duração prevista da terapia é de 7 dias ou até a resolução da neutropenia. – Profilaxia Cirúrgica (Adultos) A dose recomendada para a profilaxia de pacientes submetidos a cirurgia de cólon e reto segue abaixo: * Uma dose única de 2 g IV de MAXCEF (infusão com duração de 30 min, ver MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO/Preparação das soluções e Administração) iniciando 60 min antes da incisão cirúrgica inicial. Uma dose única de 500 mg IV de metronidazol deve ser administrada imediatamente após o término da infusão de MAXCEF. O metronidazol deve ser preparado e administrado de acordo com a bula oficial do produto. Devido à incompatibilidade, MAXCEF e metronidazol não devem ser misturados no mesmo recipiente (ver MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO/Compatibilidade e Estabilidade); recomenda-se enxaguar o equipo de administração intravenosa com um líquido compatível antes da infusão do metronidazol. * Caso o procedimento cirúrgico se prolongue por mais de 12 horas a partir da dose profilática inicial, uma segunda dose de MAXCEF seguida por metronidazol deve ser administrada 12 horas após a dose profilática inicial. – Pacientes pediátricos com função renal normal (2 meses de idade ou mais) Doses comumente recomendadas: 1. Pneumonia, infecções do trato urinário, infecções da pele e estruturas cutâneas : Pacientes pediátricos com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo < = 40kg: 50 mg/kg a cada 12 horas durante 10 dias. Para infecções mais graves pode ser usado um intervalo de 8 horas entre as doses. 2. Septicemia, meningite bacteriana e tratamento empírico da neutropenia febril: Pacientes pediátricos com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo < = 40kg: 50 mg/kg a cada 8 horas durante 7 - 10 dias. A experiência com o uso de MAXCEF em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade é limitada. Embora esta experiência tenha sido alcançada usando-se a dose de 50 mg/kg, os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes com mais de 2 meses de idade sugerem que a dose de 30 mg/kg a cada 8 ou 12 horas pode ser considerada para pacientes entre 1 e 2 meses de idade. As doses de 50 mg/kg para pacientes com mais de 2 meses de idade e de 30 mg/kg para pacientes entre 1 e 2 meses de idades são comparáveis à dose de 2 g para adultos. A administração de MAXCEF nestes pacientes deverá ser cuidadosamente monitorada. Para pacientes pediátricos com peso corpóreo acima de 40 kg, aplicam-se as doses recomendadas para adultos (ver Tabela 5). A dose recomendada para pacientes pediátricos não deve exceder a dose máxima recomendada para adultos (2 g a cada 8 horas). - Pacientes com disfunção renal: Em pacientes com disfunção renal, a dose de cefepima deve ser ajustada para compensar o índice menor de eliminação renal. A dose inicial recomendada de cefepima em pacientes com disfunção renal leve a moderada deve ser a mesma que em pacientes com função renal normal. As doses de manutenção recomendadas de cefepima em pacientes adultos com disfunção renal estão presentes na tabela 6. Quando somente uma medida da creatinina sérica está disponível, a seguinte fórmula (equação de Cockcroft e Gault) pode ser usada para estimar o clearance da creatinina. A creatinina sérica deve representar uma condição normal da função renal: homens: clearance da creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140-idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL) Mulheres: 0,85 x valor calculado usando a fórmula para homens. Tabela 8 Esquema de doses de manutenção recomendada em pacientes adultos com disfunção renal* clearance de CREATININA (mL/min) DOSE DE MANUTENÇÃO RECOMENDADA (Dose usual, sem ajuste necessário) >50 2g a cada 8 horas 2g a cada 12 horas 1g a cada 12 horas 500mg a cada 12 horas 30-50 2g a cada 12 horas 2g a cada 24 horas 1g a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas nov/29 2g a cada 24 horas 1g a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas ?10 1g a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 250mg a cada 24 horas 250mg a cada 24 horas Hemodiálise* 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas 500mg a cada 24 horas *O modelo farmacocinético indica que a redução de dose é necessária para estes pacientes. Pacientes que estão submetidos à hemodiálise e concomitantemente recebendo cefepima, a dose de cefepima deve ser como segue: 1g de cefepima como dose de ataque no primeiro dia de tratamento e 500mg por dia a partir do 2o dia. Nos dias de diálise, cefepima deve ser administrado após a diálise. Sempre que possível cefepima deve ser administrada na mesma hora a cada dia. – Pacientes submetidos à diálise: Em pacientes submetidos à hemodiálise, aproximadamente 68% da quantidade total de cefepima presente no organismo no início da diálise será removida durante um período de 3 horas de diálise. Em pacientes submetidos à diálise peritoneal contínua em ambulatório, a cefepima pode ser administrada nas mesmas doses recomendadas para pacientes com função renal normal, isto é, 500 mg, 1 g ou 2 g, dependendo da gravidade da infecção, porém com intervalo entre as doses de 48 horas. – Pacientes pediátricos com disfunção renal: Uma vez que a excreção urinária é a principal via de eliminação da cefepima em pacientes pediátricos (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLËGICAS), o ajuste das doses de MAXCEF deve ser considerado nesta população. Como recomendado anteriormente na Tabela 5, os mesmos aumentos nos intervalos das doses e/ou reduções de doses devem ser usados. Quando somente o valor da creatinina sérica estiver disponível, o clearance de creatinina pode ser estimado utilizando-se os seguintes métodos: clearance de creatinina (mL/min/1,73m2= 0,55 x altura (centímetros) creatinina sérica (mg/dL) ou clearance de creatinina (mL/min/1,73m2) = 0,52 x altura (centímetros) – 3,6 creatinina sérica (mg/dL) – Disfunção hepática: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com alterações da função hepática.

Super dosagem

No caso de superdose grave, especialmente em pacientes com a função renal comprometida, a hemodiálise ajudará na remoção da cefepima do organismo; diálise peritoneal não é indicada nestes casos. Superdose acidental ocorreu quando grandes doses foram administradas a pacientes com insuficiência renal (ver POSOLOGIA, ADVERTÊNCIAS e REAÇÕES ADVERSAS). Sintomas de superdose incluem: encefalopatia (distúrbio de consciência, incluindo confusão, alucinações, torpor e coma) mioclonia, convulsões e excitabilidade neuromuscular.

Caracteristicas farmalogicas

Descrição MAXCEF é uma mistura estéril de cloridrato de cefepima e L-arginina. A L-arginina, em uma concentração aproximada de 725 mg/g de cefepima, é adicionada para controlar o pH da solução reconstituída entre 4,0 e 6,0. O cloridrato de cefepima é um pó branco a amarelo claro, e é altamente solúvel em água; a cor da solução reconstituída de MAXCEF pode variar de incolor a âmbar. Farmacocinética – Adultos As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos sadios do sexo masculino em vários momentos após infusões intravenosas ou injeções intramusculares únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na tabela 1. Após administração intramuscular, a cefepima é completamente absorvida. TABELA 1 Concentrações plasmáticas médias de cefepima (Ág/mL) em pacientes adultos sadios do sexo masculino Dose de cefepima 0,5h 1h 2h 4h 8h 12h 500mg IV 38,2 21,6 11,6 5 1,4 0,2 1g IV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2g IV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 500mg IM 8,2 12,5 12 6,9 1,9 0,7 1g IM 14,8 25,9 26,3 46 4,5 1,4 2g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3 As concentrações de cefepima em tecidos e nas secreções corpóreas específicas estão apresentadas na Tabela 2. Tabela 2 Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (Ág/mL) e tecidos (Ág/g) em pacientes adultos sadios do sexo masculino Tecido ou Fluido Dose IV Tempo médio da amostra após a dose (h) Concentração média urina 500mg 0-4 292 1g 0-4 926 2g 0-4 3120 Bile 2g 9,4 17,8 Fluido Peritoneal 2g 4,4 18,3 Fluido Pustular 2g 1,5 81,4 Mucosa Brônquica 2g 4,8 24,1 Escarro 2g 4 7,4 Próstata 2g 1 31,5 Apêndice 2g 5,7 5,2 Vesícula Biliuar 2g 8,9 11,9 A cefepima é metabolizada a N-metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa aproximadamente 85% da dose administrada; altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero da cefepima. A ligação da cefepima às proteínas séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro. A meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação à dose entre 250 mg a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses de até 2 g IV a cada 8 horas por um período de 9 dias. O clearance corpóreo total médio é de 120 mL/min. O clearance renal médio da cefepima é de 110 mL/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular. Pacientes idosos Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que receberam dose única de 1 g IV de MAXCEF, tiveram valores de área sob a curva (AUC) maiores e de clearance renal menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal estiver comprometida (ver ADVERTÊNCIAS e POSOLOGIA). A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática que receberam dose única de 1 g, e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de MAXCEF nesta população de pacientes. Em pacientes com vários graus de insuficiência renal, a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o clearance corpóreo total e o clearance da creatinina. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (ver POSOLOGIA). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise, é de 13 horas para hemodiálise e de 19 horas para diálise peritoneal contínua de ambulatório. Pediátrico A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2,1 meses a 11,2 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão IV ou injeção IM; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas. Após dose única IV, a média do clearance corpóreo total foi de 3,3 mL/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 L/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o clearance renal foi a principal via de eliminação com média de 2,0 mL/min/kg. Após múltiplas doses IV, as concentrações plasmáticas médias de cefepima no estado de equilíbrio foram similares às concentrações após a primeira dose, com discreto acúmulo após repetidas doses. Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino. Após injeção IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68 Ág/mL foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção IM em estado de equilíbrio foi de 6,0 Ág/mL em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção IM. Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano e plasmático são apresentadas na tabela 3. Tabela 3 Média (desvio padrão – DP) das concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) e plasmático (PL), e índice LCR/PL da cefepima em lactentes e crianças.* Horário da Coleta (h) N Concentração Plasmática (Ág/mL) Concentração no LCR (Ág/mL) Índice LCR/PL 0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14) 1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04) 2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09) 4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56) 8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64) * Pacientes com idades entre 3,1 meses a 12 anos, com média de idade (DP) de 2,6 (3,0) anos. Pacientes com suspeita de infecção no Sistema Nervoso Central (SNC) foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima. Foi observada melhora clínica com o uso de MAXCEF no tratamento da exacerbação de infecções pulmonares agudas em pacientes com fibrose cística (N=24, idade média de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística. Insuficiência renal A farmacocinética de cefepima foi observada em pacientes com insuficiência renal em graus variados. A meia-vida média em pacientes necessitando de hemodiálise foi de 13,5 (¦ 2,7) horas e em pacientes necessitando de hemodiálise peritoneal contínua foi de 19 (¦ 2) horas. O clearance corpóreo total de cefepima reduziu proporcionalmente com clearance de creatinina em pacientes com função renal anormal, que serve de base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes. (ver POSOLOGIA) Insuficiência hepática A farmacocinética de cefepima não alterou em pacientes com insuficiência hepática que receberam dose única de 1g. Microbiologia A cefepima é um agente bactericida que age por inibição da síntese da parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra uma grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das beta-lactamases e tem baixa afinidade por beta-lactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células bacterianas Gram-negativas. Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou máxima afinidade pela proteína de ligação à penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLPs 1a e 1b. A ligação à PLP 2 ocorre com afinidade significantemente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLPs 1a e 1b também pode contribuir para sua atividade bactericida total. A cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das concentrações bactericidas mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (concentração inibitória mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Gram-positivas e Gram-negativas analisadas. Foi demonstrado sinergismo com os aminoglicosídeos in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa. A cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos: Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus. Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas de resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1 Ág/mL), outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D) e estreptococos Viridans. NOTA: A maioria das cepas de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à meticilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à cefepima. Gram-negativos aeróbios: Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri Escherichia coli Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes e E. sakazakii Pantoea agglomerans (anteriormente conhecido como Enterobacter agglomerans) Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris Aeromonas hydrophila Capnocytophaga sp. Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii Campylobacter jejuni Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), Haemophilus parainfluenzae Hafnia alvei Morganella morganii Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase) Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de beta-lactamase), Neisseria meningitidis Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii Salmonella sp., Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens Shigella sp. Yersinia enterocolitica. NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp. Anaeróbios: Bacteroides sp. Clostridium perfringens Fusobacterium sp. Mobiluncus sp. Peptostreptococcus sp. Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus) Veillonella sp.. NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile. Testes de sensibilidade – Técnicas de difusão: Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando-se discos de 30 Ág de cefepima, conforme determinação do National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério: Diâmetro do halo (mm) Microorganismo Suscetível Intermediário Resistente (S) (I) (R) Microorganismos que não sejam Haemophilus sp. E S. pneumoniae 3 18 15-17 ú 14 Haemophilus sp. 3 26 – – NOTA: Isolados destas espécies devem ser testados quanto a sensibilidade usando métodos de teste especializados. Isolados de Haemophilus sp. com halos < 26 mm devem ser considerados equivocados e devem ser avaliados adicionalmente. Isolados de S. pneumoniae devem ser testados novamente contra um disco de 1 Ág de oxacilina; isolados com halos de oxacilina > = 20 mm podem ser considerados sensíveis à cefepima. Sensível indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas. Intermediário indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção está confinada a tecidos e fluidos (p. ex.: fluido intersticial e urina), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos. Resistente indica que é improvável que a concentração de antibiótico alcançável seja inibitória e outra terapia deve ser instituída. A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, porque esta tem-se mostrado ativa in vitro contra certas cepas resistentes a outros discos de beta-lactamase. O disco de cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente a outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas controle. – Técnicas de diluição Usando-se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.: E-test), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério: CIM (Ág/mL) Microorganismo Suscetível Intermediário Resistente (S) (I) (R) Microorganismos que não sejam Haemophilus sp. e S. pneumoniae. < 8 16 > 32 Haemophilus sp. 2 – – Streptococcus pneumoniae < 0,5 1 2 NOTA: isolados destas espécies devem ser testados quanto à sensibilidade usando métodos de testes de diluição especializados. Cepas de Haemophilus sp. com CIMs maiores que 2 Ág/mL devem ser consideradas equivocadas e devem ser avaliadas adicionalmente. Se o isolado de S. pneumoniae não for recuperado de um paciente com meningite, cepas de pneumococos com CIMs intermediárias podem responder à terapia com cefepima. Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas controle.

Resultados de eficacia

Profilaxia Cirúrgica Esta indicação está baseada em um estudo clínico randomizado, aberto, multicêntrico com pacientes 19 anos ou mais de idade (média de idade de 66 anos) submetidos à cirurgia colo-retal, nos quais uma administração pré-cirúrgica IV de uma dose única de 2 g de MAXCEF seguida de uma dose única IV de 500 mg de metronidazol (N=307) foi comparada com uma dose única IV de 2 g de ceftriaxona seguida por metronidazol (N=308). A administração da dose variou de 0 a 3 horas antes da incisão cirúrgica inicial. As taxas de sucesso clínico (ausência de infecções intra-abdominais e na região cirúrgica durante as 6 semanas após a cirurgia) foram de 75% em cada grupo de tratamento. (Ver POSOLOGIA) Pacientes Neutropênicos Febris A segurança e eficácia da monoterapia empírica com cefepima para pacientes neutropênicos febris foi avaliada em dois estudos multicêntricos, randomizados, comparando monoterapia com cefepima (dose de 2g a cada 8 horas, IV) à monoterapia com ceftazidima (dose de 2g a cada 8 horas, IV). Esses estudos foram realizados com 317 pacientes. A tabela 4 descreve as taxas das respostas clínicas observadas Para todos os resultados medidos, a cefepima mostrou-se terapeuticamente equivalente a ceftazidima. Tabela 4 Taxas de respostas conjuntas para terapia empírica em pacientes neutropênicos febris Resultados medidos Cefepima (n=164) Ceftazidima (n=153) Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, não houve novos episódios febris ou infecção, e o uso de antibióticos orais foram permitidos para complementar o tratamento 51 55 Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, não houve novos episódios febris ou infecção, e antibióticos orais não foram utilizados no pós-tratamento 34 39 Sobrevivência, sem permissão de modificação de tratamento 93 97 Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento e antibióticos orais foram permitidos para complementar o tratamento 62 67 Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, e antibióticos orais não foram utilizados no pós-tratamento 46 51

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso pediátrico A segurança de MAXCEF em lactentes e crianças é similar à observada em adultos. O evento adverso mais freqüentemente relatado e considerado relacionado a MAXCEF, em estudos clínicos, foi erupção cutânea. Uso geriátrico Dos mais de 6400 adultos tratados com MAXCEF em estudos clínicos, 35% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto 16% tinham 75 anos de idade ou mais. Nos estudos clínicos, os pacientes geriátricos que receberam a dose comumente recomendada para adultos mostraram eficácia clínica e segurança comparáveis à eficácia clínica e segurança em pacientes adultos não-geriátricos, a não ser que estes pacientes tivessem insuficiência renal. Houve discreto aumento da meia-vida de eliminação e menor valor do clearance renal, quando comparados com os de pessoas mais jovens. Ajustes de dose são recomendados se a função renal estiver comprometida (ver POSOLOGIA). Sabe-se que a cefepima é substancialmente excretada pelos rins e o risco de reações tóxicas a esta droga pode ser maior em pacientes com função renal prejudicada. Como os pacientes geriátricos têm maior probabilidade de terem função renal diminuída, cuidados devem ser tomados na escolha da dose e a função renal deve ser monitorizada (ver ADVERTÊNCIAS, REAÇÕES ADVERSAS e CARACTERÍSTICAS FARMACOLËGICAS). Eventos adversos sérios, incluindo encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinações, torpor e coma), mioclonia, convulsões (incluindo estado epiléptico não convulsivo) e/ou insuficiência renal ocorreram em pacientes geriátricos com insuficiência renal com doses usuais de cefepima (ver ADVERTÊNCIAS e REAÇÕES ADVERSAS).

Armazenagem

MAXCEF pó para solução injetável, antes da reconstituição, deve ser conservado em temperatura ambiente até 30ºC. Manter protegido da luz. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Dizeres legais

Registro M.S.: 1.0180.0253.006-4 Registro M.S.: 1.0180.0253.007-2 Farmacêutico(a) responsável: OSVALDO ORELLANA SANCHEZ – CRF/SP-8251 Importado , Embalado , Distribuído por: BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA LTDA. Rua Carlos Gomes, 924 – São Paulo – SP CNPJ 56.998.982/0001-07 – Indústria Brasileira Fabricado por: BRISTOL-MYERS SQUIBB ECUADOR CIA. Ltda. Guayaquil – Equador VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Serviço de Atendimento ao Consumidor 0800 160 160 sac.brzbms.com www.bristol.com.br no do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho A Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda. é uma empresa certificada ISO 9001 e ISO 14001.

Cefepima sistema fechado – Bula para o paciente