Nateglinida

Laboratório

Informação não disponível para esta bula.

Apresentação Nateglinida

Comprimidos revestidos.
Embalagens com 24, 48 ou 84 comprimidos revestidos de 120 mg.

Nateglinida – Indicações

Tratamento de pacientes com Diabetes tipo 2, nos casos em que a hiperglicemia não pode ser controlada por dieta e exercício físico.
Starlix® pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outros agentes antidiabéticos orais com um mecanismo de ação complementar, tal como a metformina.

Contra indicações de Nateglinida

Starlix® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à nateglinida ou a qualquer componente da formulação, em pacientes com diabetes tipo 1, pacientes com cetoacidose diabética e na gravidez e amamentação (ver “Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, amamentação e fertilidade”).

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Advertências

Foi observada hipoglicemia em pacientes com Diabetes tipo 2 que estavam fazendo dieta e exercícios e em pacientes tratados com Starlix® (ver “Reações adversas”). Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou pituitária ou com insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose dos tratamentos com Starlix®. O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.
A associação com outros agentes antidiabéticos orais pode aumentar o risco de hipoglicemia.
Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em pacientes que estejam sendo medicados com betabloqueadores.
Quando um paciente estabilizado com Starlix® é exposto ao estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, a perda do controlo glicêmico pode ocorrer. Em tais momentos, pode ser necessário interromper o tratamento com Starlix® e substituí-lo com a insulina de forma temporária.

Uso em idosos e outros grupos de risco
Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, amamentação e fertilidade.
Mulheres com potencial para engravidar
Mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas altamente eficazes durante o tratamento com Starlix®.
Gravidez
A nateglinida não foi teratogênica em ratos. Estudos em coelhos, mostraram o desenvolvimento de toxicidade em altas doses (ver “Características farmacológicas – Dados de segurança pré-clínica”)o desenvolvimento embrionário foi afetado negativamente e houve aumento na incidência de agenesia de vesícula biliar ou vesícula biliar pequena com o uso de doses acima de 12 vezes a dose máxima de exposição da nateglinida recomendada para humanos. Não existe experiência suficiente em mulheres grávidas, portanto, a segurança de Starlix® na gravidez humana não pode ser estabelecida. Starlix®não deve ser utilizado durante a gravidez.
Estudos em ratos demonstraram nenhum efeito sobre o parto em doses até 1000 mg / kg (aproximadamente 60 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida de 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições). O efeito da nateglinida em trabalho de parto em humanos não é conhecido.

Amamentação
A nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose oral a ratas lactantes. Em altas doses, os pesos corporais foram menores em filhotes de ratas durante o período pós-natal (ver “Características farmacológicas – Dados de segurança pré-clínica”). Apesar de não se saber se a nateglinida é excretada no leite humano, pode existir o risco de ocorrer hipoglicemia em lactentes e, portanto, a nateglinida não deve ser utilizada em mulheres que estejam amamentando.

Fertilidade
Nateglinida não prejudicou a fertilidade em ratos machos ou fêmeas (ver “Características farmacológicas – Dados de segurança pré-clínica”).

Uso em idosos
Não há restrições de uso em idosos (ver “Posologia para idosos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
A hipoglicemia pode alterar o estado de alerta do paciente, portanto deve haver cuidado em evitá-la enquanto estiver dirigindo veículos ou operando máquinas.

Interações medicamentosas de Nateglinida

Efeitos da nateglinida sobre outros fármacos:
Estudos in vitro indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e, em menor extensão, pela CYP 3A4 (30%). A nateglinida é um potencial inibidor da CYP 2C9 in vivo, tal como se deduz da sua capacidade de inibição do metabolismo da tolbutamida in vitro. Com base nas experiências in vitro, não é esperada nenhuma inibição das reações metabólicas da CYP 3A4. De uma forma geral, estes resultados sugerem um baixo potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas.
A nateglinida não tem efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da varfarina (um substrato para CYP 3A4 e CYP 2C9), diclofenaco (um substrato para CYP 2C9), troglitazona (um indutor da CYP 3A4) ou digoxina. Desta forma, nenhum ajuste de dose é necessário para Starlix®, digoxina, varfarina ou diclofenaco em conseqüência da administração concomitante com Starlix®. De forma semelhante, também não se verificou interação farmacocinética clinicamente significativa de Starlix® com outros agentes antidiabéticos orais, tais como a metformina ou glibenclamida.

Efeitos de outros fármacos sobre a nateglinida:
Num estudo de interação com a sulfimpirazona, um potente inibidor seletivo do CYP2C9, um aumento modesto na nateglinida AUC (28%) foi observada em voluntários saudáveis, sem alterações na Cmáx e meia-vida de eliminação. Um efeito mais prolongado e, possivelmente, um risco de hipoglicemia não pode ser excluído em pacientes quando a nateglinida é co-administrada com inibidores potentes do CYP2C9 (ex. fluconazol, gemfibrozil, sulfimpirazona).
A nateglinida está muito ligada às proteínas plasmáticas (98%), principalmente à albumina. Estudos de deslocação in vitro com fármacos muito ligados às proteínas, tais como furosemida, propranolol, captopril, nicardipina, pravastatina, glibenclamida, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico, tolbutamida e metformina, não mostram influência na extensão da ligação da nateglinida às proteínas. Da mesma forma, a nateglinida não tem influência nas ligações do propranolol, glibenclamida, nicardipina, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico e tolbutamida, às proteínas séricas.
Algumas drogas influenciam o metabolismo da glicose e, portanto, possíveis interações devem ser consideradas pelo médico.
A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser potencializada por determinados fármacos, incluindo agentes anti-inflamatórios não-esteróides, salicilatos, inibidores da monoaminoxidase, agentes bloqueadores beta adrenérgicos não seletivos, hormônios anabólicos (por exemplo, metandrostenolona), guanetidina, Gymnema sylvestre, glucomanan e ácido tióctico.
Quando estes fármacos são administrados ou retirados de pacientes que recebem nateglinida, o paciente deve ser observado de perto para acompanhar alterações no controle glicêmico.
A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser reduzida por certas drogas, incluindo tiazidas, corticosteroides, medicamentos para a tireoide, simpatomiméticos, somatropina, análogos da somatostatina (por exemplo, lanreotida, octreotida), fenitoína, rifampicina e erva de São João.
Quando estes fármacos são administrados a pacientes ou retirados de pacientes medicados com nateglinida, o doente deve ser cuidadosamente observado quanto a alterações no controle da glicemia.

Reações adversas / efeitos colaterais de Nateglinida

As reações adversas (Tabela 3) estão listadas pelo sistema de classe de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo as primeiras as reações mais freqüentes. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente, utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (=>1 / 10); comum (=>1 / 100, <1/10); incomum (=>1 / 1.000, <1/100); rara (=>1 / 10.000, <1 / 1.000), muito rara (<1 / 10.000).
Tal como com outros agentes antidiabéticos orais, foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração de nateglinida. Estes sintomas incluíram sudorese, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas, fadiga e fraqueza. Estes sintomas foram geralmente de natureza leve e facilmente controlados pela ingestão de carboidratos quando necessário. Nos estudos clínicos, foram relatados efeitos sintomáticos confirmados por baixos níveis de glicose no sangue (glicose plasmática < 3,3 mmol/L) em 2,4% dos pacientes.

Outros efeitos
Muitos outros efeitos adversos que ocorreram frequentemente nos estudos clínicos tiveram incidência semelhante nos pacientes tratados com Starlix® e com placebo. Incluem queixas gastrintestinais (p.ex. dor abdominal, dispepsia e diarreia), cefaleias e efeitos consistentes com afecções concomitantes prováveis nestas populações de pacientes, tais como infecções respiratórias.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nateglinida – Posologia

Starlix® deve ser tomado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições. Starlix® deve ser ingerido com um pouco de água.

POSOLOGIA
Monoterapia
A dose usual é de 120 mg antes das refeições.
Os ajustes de dose devem basear-se em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA1C). Uma vez que o principal efeito terapêutico de Starlix® é a redução da glicemia pós-prandial (que contribui para a HbA1C), a resposta terapêutica a Starlix® pode também ser monitorizada com a glicemia 1-2 horas após as refeições.
Nos estudos clínicos Starlix®foi administrado antes das refeições principais, normalmente café da manhã, almoço e jantar.

Terapia combinada
Para pacientes em monoterapia com Starlix® que necessitem de terapia adicional, pode-se adicionar metformina à dose de manutenção.
Para pacientes em monoterapia com metformina que necessitem de terapia adicional, a dose usual de Starlix® é de 120 mg antes das refeições.

Pacientes geriátricos (Pacientes com 65 anos ou mais)
Não foram observadas diferenças no perfil de segurança e eficácia de Starlix® entre a população idosa e a população em geral. Além disso, a idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Starlix®. Portanto, não são necessários ajustes especiais da dose em pacientes idosos (ver “Características farmacológicas”).

Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de Starlix® não foram avaliadas em pacientes pediátricos. Portanto, Starlix® não é recomendado nesta população.

Insuficiência hepática
Não são necessários ajustes da dose em pacientes com doenças hepática leve a moderada. A biodisponibilidade sistêmica e a meia-vida de Starlix® em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática leve a moderada, não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave, e não é recomendado o uso de Starlix® por este grupo (ver “Características farmacológicas”).

Insuficiência renal
Não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. A disponibilidade sistêmica e a meia-vida de Starlix® em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15-50 mL/min/1,73 m2) e em pacientes que necessitam de diálise não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis (ver “Características farmacológicas”).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Super dosagem

Num estudo clínico em pacientes, Starlix® foi administrado em doses crescentes de até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não existe experiência de uma superdose de Starlix® em ensaios clínicos. No entanto, uma superdose pode resultar num exagerado efeito redutor da glicose, com o desenvolvimento de sintomas de hipoglicemia. Sintomas de hipoglicemia sem perda de consciência ou sinais neurológicos devem ser tratados com glicose oral e ajustes nas dosagens posológicas e/ou nos padrões das refeições. Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsões ou outros sintomas neurológicos devem ser tratados com glicose intravenosa. Como a nateglinida está muito ligada às proteínas, a diálise não é um meio eficaz de removê-la do sangue.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Caracteristicas farmalogicas

Grupo farmacoterapêutico e código ATC
Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos hipoglicemiantes orais (código ATC A10BX03).

Farmacodinâmica
A nateglinida é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia pós-prandiale da HbA1C.
A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina, a qual foi perdida nos pacientes com Diabetes tipo 2. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ATP nas células beta-pancreáticas. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células beta-pancreáticas em relação aos canais de K+ATP cardiovasculares.
Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose pós-prandial. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia tardia. A nateglinida é rapidamente eliminada.
A secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas induzida pela nateglinida é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glicose baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose resulta num claro aumento da secreção de insulina. O reduzido potencial de Starlix® para estimular a secreção de insulina em ambientes de baixas concentrações de glicose proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.
Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com Starlix® resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia conforme medido pela HbA1C e pela glicose pós-prandial. Em associação com a metformina, que afetou principalmente a glicemia em jejum, o efeito na HbA1C foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.
Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina, troglitazona, foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na HbA1C em pacientes tratados com Starlix® em associação com troglitazona, em comparação com Starlix® isolado e troglitazona isolada.
Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfonilureias durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com Starlix® apresentaram reduzido controle da glicemia, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia em jejum e HbA1C.

Farmacocinética
Absorção
A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de Starlix® antes de uma refeição, sendo que a concentração máxima média da nateglinida ocorre geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida (= 90%) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72%. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Starlix® no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC quanto para a Cmáx.e o tmáx. foi dose-independente.

Distribuição
Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97-99%) às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa-1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1 a 10 mcg/mL de Starlix®.

Metabolismo
A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil- glucorónido(s) da nateglinida. Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida.
Dados disponíveis de experimentos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é principalmente metabolizada pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e em menor extensão pela CYP 3A4 (30%).

Eliminação
A nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75% da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83%), com um adicional de 10% eliminada nas fezes.
Aproximadamente 6 a 16% da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Starlix® em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Populações especiais
Pacientes geriátricos (Pacientes com 65 anos de idade ou mais)
A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Starlix® (ver “Posologia”).

Insuficiência renal
A exposição média [ASC (0-24)], o pico de concentração plasmática (Cmáx) e a depuração corporal aparente na insuficiência renal moderada/grave (clearance de creatinina 15-50 ml/min/1,73 m2) dos pacientes com diabetes (tipo 1 e 2) foram comparados aos de indivíduos saudáveis. Não houve alteração significativa na exposição da nateglinida em pacientes submetidos à hemodiálise, no entanto, a concentração plasmática máxima (Cmáx) diminuiu 49%. Não foi encontrada correlação entre a exposição de nateglinida e a função renal, medida pela depuração da creatinina (CrCL) em pacientes com insuficiência renal moderada/grave (ver “Posologia”).

Insuficiência hepática
Exposição de nateglinida em pacientes com insuficiência hepática hepática leve/moderada não se correlacionou com o grau de insuficiência hepática, porém o aumento médio da ASC (0-24) foi de 30% e Cmáx foi de 37% em comparação com indivíduos saudáveis. A depuração corporal aparente diminuiu 8%. Essas diferenças não foram estatisticamente significantes. Uma vez que para nateglinida, a faramcocinética não é avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave, nateglinida não é recomendada nestes pacientes (ver “Posologia”).

Efeito dos alimentos
Quando administrada pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Starlix® seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente 1 minuto antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos sobre a fertilidade.

Mutagenicidade
Nateglinida não foi genotóxico no teste in vitro de Ames, teor de linfoma em rato, teor de aberrações cromossómicas em células de pulmão de hamster chinês, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de ratos.

Carcinogenicidade
Nenhuma evidência de uma resposta tumorigénica foi observada quando a nateglinida foi administrada durante 104 semanas a ratos em doses até cerca de 400 mg / kg / dia ou em ratos em doses até 900 mg / kg / dia [75].

Toxicidade na reprodução
A fertilidade foi afetada pela administração de nateglinida em ratos em doses até 600 mg/kg/dia. Nateglinida não foi teratogênico em ratos com doses até 1000 mg/kg/dia. Nos coelhos, o desenvolvimento embrionário foi adversamente afectado a 500 mg/kg/dia e a incidência de agenesia da vesícula biliar ou pequena vesícula biliar foi aumentada em doses de 300 e 500 mg/kg/dia (cerca de 24 e 28 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, três vezes ao dia, antes das refeições). Nenhum desses efeitos foram observados a 150 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, três vezes por dia antes das refeições). Estudos em ratos demonstraram nenhum efeito sobre o parto em doses até 1000 mg/kg/dia. Durante o período pós-natal, pesos corporais foram menores em filhotes de ratos em que foram administrados nateglinida a 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 40 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida 180 mg, três vezes ao dia, antes das refeições) (ver “Advertências e precauções – Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade”).

Resultados de eficacia

Um total de 3.566 pacientes foram submetidos aleatoriamente a 9 estudos duplo-cegos, placebo ou ativo controlados, com duração de 8 a 24 semanas, para avaliação da segurança e eficácia de Starlix® (nateglinida). Destes pacientes, 3.118 tiveram valores de eficácia além da linha de base. Nestes estudos Starlix® foi administrado até 30 minutos antes de cada uma das três refeições diárias.

Monoterapia de Starlix® comparada ao Placebo
Em um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C ≥ 6.8% tratados somente com dieta, foram randomizados para receber Starlix® (60 mg ou 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições) ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 7,9% a 8,1%, e 77,8% pacientes não foram tratados previamente com terapia oral antidiabética. Aos pacientes previamente tratados com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar esta medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A adição de Starlix® antes das refeições resultou em reduções estatisticamente significantes no HbA1C médio e glicose plasmática de jejum (FPG) médio comparado ao placebo (ver Tabela 1). As reduções no HbA1C e FPG foram similares para pacientes não previamente tratados (virgens) com medicações antidiabéticas e, para aqueles previamente expostos a estas medicações. Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática < 36 mg/dL) foi relatada em um paciente tratado com Starlix® 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições. Nenhum paciente que sofreu hipoglicemia necessitou de assistência de terceiros. Pacientes tratados com Starlix® tiveram aumentos estatisticamente significantes no peso médio comparado ao placebo (ver Tabela 1).
Em outro estudo randomizado, duplo-cego com duração de 24 semanas, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Starlix® (120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes ao dia), uma combinação de Starlix® 120 mg (três vezes ao dia, antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes ao dia), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não haviam sido tratados anteriormente com antidiabéticos orais. A monoterapia de Starlix® resultou em reduções significativas no HbA1C médio e no FPG médio comparado ao placebo que foram similares aos resultados do estudo acima relatado (ver Tabela 2).

Monoterapia de Starlix® Comparada a Outros Agentes Antidiabéticos Orais Gliburida
Em um experimento de 24 semanas, duplo-cego, ativo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 controlados com sulfonilureia por pelo menos 3 meses e que apresentavam uma linha de base de HbA1C ≥ 6,5% foram randomizados para receber Starlix® (60 mg ou 120 mg três vezes, ao dia antes das refeições) ou gliburida 10 mg uma vez ao dia. Pacientes randomizados para Starlix® tinham aumentos expressivos no HbA1C médio e FPG médio no ponto final, comparado a pacientes randomizados para gliburida.

Metformina
Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Starlix® (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Starlix® 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram tratados previamente com terapia anti-diabética oral. As reduções no HbA1C médio e FPG médio no ponto final com monoterapia de metformina foram expressivamente maiores do que as reduções nestas variáveis com monoterapia de Starlix® (ver Tabela 2). Com relação ao placebo, a monoterapia de Starlix® foi associada com expressivos aumentos no peso médio ao passo que monoterapia de metformina foi associada com reduções expressivas no peso médio. Entre o subconjunto de pacientes não previamente tratados (virgens) com a terapia antidiabética, as reduções no HbA1Cmédio e FPG médio para monoterapia de Starlix® foram similares àquelas da monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Entre o subconjunto de pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos, principalmente gliburida, o HbA1C no grupo de monoterapia de Starlix® aumentou levemente em relação a linha de base, enquanto que o HbA1C foi reduzido no grupo de monoterapia da metformina (ver Tabela 2).

Terapia Combinada de Starlix®Metformina
Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Starlix® (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Starlix® 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinqüenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram previamente tratados com terapia antidiabética oral. Aos pacientes tratados previamente com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar a medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A combinação de Starlix® e metformina resultou em maiores reduções estatisticamente expressivas em HbA1C e FPG comparadas a monoterapia de Starlix® ou monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Starlix®, sozinho ou em combinação com metformina, reduziu expressivamente a elevação da glicose prandial, de pré-refeição para 2 horas pós-refeição,quando comparada ao placebo e metformina sozinha.
Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática = 36 mg/dL) foi relatado em um paciente recebendo a combinação de Starlix® e metformina e quatro episódios de hipoglicemia severa em um único paciente no braço de tratamento com metformina. Nenhum paciente que sofreu um episódio de hipoglicemia necessitou de assistência de terceiro.
Comparado com o placebo, monoterapia de Starlix® foi associada a um aumento expressivo no peso, enquanto que nenhuma mudança significativa no peso foi observada com terapia combinada de Starlix® e metformina (ver Tabela 2). Em outro estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C = 6,8% após tratamento com metformina (= 1500 mg ao dia por = 1 mês) foram primeiramente submetidos a uma monoterapia de metformina por 4 semanas (2000 mg diariamente) e, então randomizados para receber Starlix® (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), ou placebo em adição a metformina. A terapia combinada com Starlix® e metformina foi associada a maiores reduções estatisticamente significantes de HbA1C comparada a monoterapia de metformina (-0,4% e -0,6% para Starlix® 60 mg e Starlix® 120 mg acrescido de metformina, respectivamente).

Rosiglitazona
Um estudo de 24 semanas, duplo-cego multicêntrico, placebo controlado foi realizado em pacientes com Diabetes tipo 2 não adequadamente controlados em monoterapia com rosiglitazona 8mg/dia. A adição de Starlix® (120 mg três vezes ao dia, com as refeições) foi associada a reduções estatisticamente significativas em HbA1C comparada a monoterapia de rosiglitazona. A diferença foi -0,77 nas 24 semanas. A principal mudança no peso em relação a linha de base, foi cerca de +3 kg para pacientes tratados com Starlix® acrescido de rosiglitazona versus cerca de +1 kg para pacientes tratados com placebo acrescido de rosiglitazona.

Gliburida
Em um estudo de 12 semanas com pacientes com Diabetes tipo 2 controlados inadequadamente com gliburida 10 mg, uma vez ao dia, a adição de Starlix® (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia antes das refeições) não produziu nenhum benefício adicional.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Informação não disponível para esta bula.

Armazenagem

Armazenar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas:
Comprimido amarelo ovalóide.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

MS – 1.0068.0153
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90.
São Paulo – SP.
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por: Novartis Farma S.p.A., Torre Annunziata (NA), Itália.

Embalado por: Anovis Industrial Farmacêutica Ltda., Taboão da Serra, SP

Nateglinida – Bula para o paciente

1. PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Este medicamento é indicado para tratar pacientes com Diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não-insulino-dependente), nos casos em que a hiperglicemia não pode ser controlada por dieta nem por exercício físico.
Você pode usar Starlix®sozinho ou associado a outros agentes antidiabéticos orais, como a metformina, com um mecanismo de ação complementar.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Starlix® restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia (presença de glicose no sangue) após as refeições e da hemoglobina glicada (HbA1c).
A nateglinida é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos.
A insulina (produzida por um órgão chamado pâncreas) é uma substância que ajuda a diminuir os níveis de açúcar no sangue, especialmente após as refeições. Em pacientes com diabetes tipo 2, o corpo não responde bem à insulina e pode não começar a produzi-la rápido o suficiente depois das refeições. Starlix® estimula o pâncreas a produzir mais rapidamente a insulina e mantém o nível de açúcar no sangue controlado após as refeições.
Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas e reduzem a alta concentração de insulina após a refeição. Esta alta concentração tem sido associada à hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue) tardia.
Starlix® é rapidamente absorvido via oral antes da refeição. A concentração máxima média da nateglinida ocorre geralmente em menos de uma hora.
A nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados, a maior parte é eliminada na urina e 10% nas fezes.
Seu médico irá receitar Starlix® junto com outros antidiabéticos orais, quando estes medicamentos sozinhos não forem suficientes para controlar seu nível de açúcar no sangue. Mesmo que você esteja começando a usar agora um medicamento para diabetes, é importante que continue a seguir a dieta e/ou os exercícios recomendados. Seu médico poderá verificar a quantidade de Starlix® que vocês está tomando regularmente. Ele pode ajustar a dose de acordo com a sua necessidade. Se você tiver qualquer dúvida sobre Starlix® ou porque este medicamento foi receitado para você, pergunte ao seu médico.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Antes de tomar Starlix® siga todas as instruções do médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.
Você não deve usar Starlix®:
-se for alérgico (hipersensível) à substância ativa ou a qualquer componente da fórmula listados acima.
-se for portador de Diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente, ou seja, seu organismo não produz insulina).
-se você está amamentando.
-se você está experimentando quaisquer sintomas de hiperglicemia (açúcar muito elevado no sangue e / ou cetoacidose diabética – quando seu corpo produz altos níveis de ácidos tóxicos chamadas cetonas como resultado de açúcar alto no sangue, por exemplo sede excessiva, micção frequente, fraqueza ou fadiga, náuseas, falta de ar ou confusão.
-se você estiver experimentando sintomas de hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue), por exemplo, sudorese, tremores, ansiedade, dificuldade de concentração, fraqueza, confusão ou desmaio.
Se algum destes se aplica à você, informe seu médico e não use Starlix®. Se você acha que pode ser alérgico, peça orientações ao seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Tome cuidado especial com Starlix®
-Se você tem um problema grave do fígado,
-Se você tem problemas renais graves
Se algum destes casos se aplica a você, informe o seu médico antes de tomar Starlix®.
Os pacientes diabéticos podem desenvolver sintomas associados com a redução de açúcar no sangue (também conhecido como hipoglicemia).
Antidiabéticos orais, incluindo Starlix®, também podem produzir sintomas de hipoglicemia. Alguns pacientes são mais sensíveis a este efeito do tratamento com antidiabéticos do que outros. Estes incluem os pacientes que fazem exercício mais intenso do que o habitual ou ingerem bebida alcoólica, que são idosos ou subnutridos, que estão tomando outros antidiabéticos orais, ou que tenham outra condição que possa causar redução de açúcar no sangue (por exemplo, uma hipoatividade hipófise ou adrenal).
-Se alguma destas condições se aplica a você, converse com seu médico. Seu nível de açúcar no sangue precisa ser mais cuidadosamente monitorizado.
Se você está sofrendo de condições tais como febre, trauma, infecção ou se tiver de ser submetido a cirurgia, seu médico poderá mudar seu antidiabético durante um período limitado de tempo.
Idosos
Starlix® pode ser usado por pacientes idosos.

Crianças e adolescentes
A utilização de Starlix® em crianças não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

Gravidez
-Consulte o seu médico logo que possível, se você ficar grávida durante o tratamento.
-Não tome Starlix® se estiver grávida (ver “Quando não devo tomar este medicamento?”). Seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Starlix® durante a gravidez.
-Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez.

Amamentação
-Não amamente durante o tratamento com Starlix®.
-Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Todos os pacientes diabéticos que dirigem devem ser particularmente cuidadosos com o baixo nível de açúcar no sangue. Os sintomas do baixo nível de açúcar no sangue e as medidas necessárias caso eles ocorram estão descritos no item 8.
Se sentir algum destes sintomas, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas.

Informações sobre alguns dos ingredientes de Starlix®
Starlix® comprimidos contêm lactose (açúcar encontrado no leite). Se você tem intolerância grave à lactose, informe o seu médico antes de tomar Starlix®.

Tomando Starlix® com alimentos e bebidas
Tome Starlix® antes das refeições, seu efeito pode ser atrasado se for tomado durante ou após as refeições.
O álcool pode atrapalhar o controle do açúcar no sangue, é aconselhavel falar com o seu médico sobre este assunto.

Tomando outros medicamentos
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando or se tiver tomado recentemente outros medicamentos, inclusive qualquer um que você tenha comprado sem receita médica.
Outros medicamentos podem afetar as ações de Starlix® e, inversamente, Starlix® pode afetar as ações de outros medicamentos. Isso pode resultar em um aumento ou uma diminuição de seu nível de açúcar no sangue. É particularmente importante que diga ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando qualquer um dos medicamentos a seguir:
-Agentes anti-inflamatórios (usados, por exemplo, para tratar dores musculares e articulares).
-Salicilatos, como aspirina (usados como analgésicos).
-Inibidores da monoamina oxidase (usado para tratar a depressão).
-Beta-bloqueadores (usados, por exemplo, para tratar a pressão arterial alta e doenças cardíacas).
-Tiazidas (usadas no tratamento da hipertensão).
-Corticosteroides, como a prednisona e cortisona (usadas para tratar doenças inflamatórias).
-Medicamentos para a tireoide (usados para tratar pacientes com baixa produção de hormônios da tireoide).
-Simpaticomiméticos (usados, por exemplo, para tratar a asma).
-Sulfinepirazona (usado para tratar a gota crônica).
-Gemfibrozil (utilizado para reduzir os níveis elevados de lípidos no sangue).
-Fluconazol (utilizado para tratar infecções fúngicas).
-Hormônios anabólicos (utilizado para promover o crescimento muscular, como por exemplo, metandrostenolona).
-Guanetidina, Gymnema sylvestre, ácido tióctico, glucomannan e erva de São João (alimentos, suplementos dietéticos ou ervas medicinais).
-Somatropina (hormônio de crescimento).
-Análogos da somatostatina (utilizado para inibir hormônios associados com a síndrome carcinoide, como por exemplo: lanreotida, octreotida).
-Rifampicina (usado, por exemplo, para tratar a tuberculose).
-Fenitoína (usado, por exemplo, no tratamento de convulsões).
O seu médico talvez precise fazer ajuste de dose destes medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Você deve manter Starlix® em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas:
Comprimido amarelo ovalóide.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Siga todas as instruções dadas pelo seu médico e farmacêutico com cuidado, mesmo que sejam diferentes das apresentadas nesta bula. Não exceda a dose recomendada.

Dosagem
Você deve tomar Starlix® imediatamente (1 minuto) ou até 30 minutos antes das principais refeições (café da manhã, almoço e jantar).
Se você tiver que pular uma refeição principal, não tome a dose correspondente de Starlix®. Você deve tomar o medicamento com um pouco de água.

Monoterapia (terapia única):
Você deve tomar uma dose usual de 120 mg antes das refeições.
Os ajustes de dose devem se basear em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Já que o principal efeito terapêutico de Starlix® é reduzir a glicemia após as refeições, a resposta terapêutica a Starlix® pode também ser monitorada com a glicemia 1-2 horas após as refeições.

Terapia combinada:
Se você está usando apenas Starlix® e precisa de terapia adicional, seu médico pode adicionar metformina à dose de manutenção.
Se você está usando apenas metformina e precisa de terapia adicional, seu médico pode adicionar a dose usual de Starlix®de 120 mg antes das refeições.

Pacientes idosos:
Não são necessários ajustes especiais da dose em pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência hepática:
Não são necessários ajustes da dose em pacientes com doença hepática leve a moderada. Starlix® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com doença hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal:
Não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal.
Tome Starlix® diariamente antes das refeições principais desde que recomendado por seu médico. Continue tomando Starlix® conforme orientação do seu médico.
Se você tem dúvidas sobre quanto tempo deve tomar Starlix®, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você se esquecer de tomar Starlix® numa refeição, tome um comprimido na refeição seguinte. Você não deve tomar o dobro da dose para compensar a tomada que você esqueceu.
Se você parar de tomar Starlix®:
Não pare de tomar Starlix® a menos que seu médico oriente. Se você parar de tomar, os níveis elevados de açúcar no sangue não serão mais controlados (ver “Como devo usar este medicamento”).
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Como todos os medicamentos, os pacientes que tomam Starlix® podem experimentar reações indesejáveis, mesmo que outras pessoas não as apresentem. Os efeitos colaterais durante o tratamento com Starlix® são geralmente leves a moderados.
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Os sintomas de baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) são geralmente leves. Esses sintomas incluem:
-sudorese, tonturas, tremores, fraqueza, fome, palpitações (batimento cardíaco perceptível e rápido), cansaço e náuseas. Também podem ser causados pela falta de alimento ou uma dose muito elevada de qualquer medicamento antidiabético que você está tomando. Se você sentir sintomas de açúcar baixo no sangue, você deve comer ou beber algo com açúcar.
Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
-anormalidades nos testes de função hepática
-alergia (hipersensibilidade), tais como erupções cutâneas e prurido
Outras reações indesejáveis como: dor de cabeça, dor abdominal, indigestão no estômago e diarreia.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Procure um médico se você tomar acidentalmente muitos comprimidos. Se você sentir sintomas de nível baixo de açúcar no sangue – por exemplo, se você se sentir tonto, com a cabeça leve, com fome, nervoso e trêmulo, sonolento, confuso e/ou suado – você deve comer ou beber algo com açúcar.
Se você se sentir como se estivesse prestes a sofrer um episódio de hipoglicemia grave (perda de apreensão, a consciência), ligue para a assistência médica de urgência ou certifique-se que alguém faça isso para você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Data da bula

30/11/2017