Pimecrolimo - MedicinaNET

Laboratório

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Apresentação Pimecrolimo

USO ADULTO E PEDIATRICO Uso tópico Creme dermatológico. Bisnaga com 15 g ou 30 g. Cada grama de creme contém 10 mg de pimecrolimo (susbtância ativa). Ingredientes: triglicérides, álcool oléico, propilenoglicol, álcool estearílico, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, sulfato de sódio cetoestearílico, álcool benzílico, ácido cítrico, hidróxido de sódio e água purificada.

Pimecrolimo – Indicações

ELIDEL é indicado para o tratamento a curto prazo û agudo e a longo prazo dos sinais e sintomas da dermatite atópica û eczema, em bebês (3 a 23 meses), crianças (2 a 11 anos), adolescentes (12 a 17 anos) e adultos; e para o tratamento de dermatite de contato.

Contra indicações de Pimecrolimo

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos ingredientes.

Advertências

ELIDEL não deve ser aplicado em áreas afetadas por infecções cutâneas agudas virais. Na presença de infecções dermatológicas bacterianas ou fúngicas, o uso de um agente antimicrobiano adequado deve ser instituído. Se a resolução da infecção não ocorrer, ELIDEL deve ser descontinuado até que a infecção tenha sido controlada. O uso de ELIDEL pode causar reações leves e transitórias no local da aplicação, assim como uma sensação de calor e, ou queimação. O paciente deve procurar um médico se a reação no local da aplicação for intensa.

Interações medicamentosas de Pimecrolimo

Interações potenciais entre ELIDEL e outras drogas não foram sistematicamente avaliadas. Com base na sua extensão mínima de absorção, não é provável que ocorram interações de ELIDEL com medicamentos administrados via sistêmica (ver Farmacocinética). Com base nas propriedades farmacodinâmicas de ELIDEL (ver Farmacodinâmica) e na extensão mínima de absorção de pimecrolimo, não é esperado nenhum efeito na resposta à vacinação. A aplicação de ELIDEL no local da vacinação, bem como no local de reações persistentes, não foi estudada e portanto não é recomendada. Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos tópicos. Emolientes podem ser aplicados juntamente com ELIDEL (ver Posologia).

Reações adversas / efeitos colaterais de Pimecrolimo

A segurança de ELIDEL foi estabelecida em mais de 2.000 pacientes incluindo bebês (>= 3 meses), crianças, adolescentes e adultos que participaram de estudos clínicos fase II e III. Mais de 1.500 pacientes foram tratados com ELIDEL e mais de 500 foram tratados com controle, isto é, o veículo de ELIDEL e, ou corticosteróides tópicos. Os eventos adversos mais comuns foram reações no local da aplicação, as quais foram relatadas por aproximadamente 19% dos pacientes tratados com ELIDEL, e 16% dos pacientes no grupo controle. Essas reações ocorreram geralmente no início do tratamento, foram leves/moderadas em gravidade e de curta duração. As reações adversas (Tabela 1) foram classificadas conforme o grau de freqüência, iniciando-se pelas mais freqüentes, usando-se a seguinte convenção: muito comum (>= 1/10); comum (>= 1/100, < 1/10); incomum (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1000); muito raro (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Tabela 1 Doenças da pele e tecido subcutâneo Muito comum Queimadura na área de aplicação Comum Reações na área de aplicação (irritação, prurido e eritema), infecção da pele (foliculite) Incomum Impetigo , agravamento das condições, herpes simples, dermatite por herpes simples (eczema herpético), molusco contagioso, reações na área de aplicação como rash, dor, parestesia, descamação, ressecamento, edema, papiloma da pele, furúnculo As reações adversas abaixo foram relatadas após comercialização do produto. A freqüência foi estimada através dos índices reportados. Como as reações adversas são relatadas voluntariamente de um tamanho de população incerto, as freqüências são uma estimativa. Doenças do sistema imune Muito raro Reações anafiláticas Doenças do metabolismo e nutrição Raro Intolerância ao álcool (1) Doença da pele e do tecido subcutâneo Raro Reações alérgicas (ex. rash, urticária, angiodema), descoloração da pele (ex. hipopigmentação, hiperpigmentação) (1) Na maioria dos casos, vermelhidão, rash, queimaduras, coceiras ou tumefação ocorrem em um certo espaço de tempo após a ingestão de álcool. Casos raros de malignidade, incluindo linfomas cutâneos e outros tipos de linfoma, e câncer de pele foram relatados em pacientes utilizando creme a base de pimecrolimo, embora a relação causal não tenha sido estabelecida (vide Advertências).

Pimecrolimo – Posologia

Aplicar uma fina camada de ELIDEL na pele afetada duas vezes ao dia e friccionar suave e completamente. No controle a longo prazo da dermatite atópica (eczema), o tratamento com ELIDEL deve ser iniciado aos primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica para prevenir o desencadeamento da doença. Devido ao baixo nível de absorção sistêmica, não há restrição na dose diária total aplicada, na extensão da superfície corpórea tratada ou na duração do tratamento.

Super dosagem

Não houve experiências de superdose com ELIDEL. Nenhum incidente de ingestão acidental foi comunicado.

Caracteristicas farmalogicas

Farmacodinâmica Classe terapêutica: antiinflamatório O pimecrolimo é um antiinflamatório derivado macrolâmico da ascomicina e um inibidor seletivo da produção e liberação das citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e mastócitos. O pimecrolimo liga-se com alta afinidade à macrofilina-12 e inibe a fosfatase-calcineurinadependente de cálcio. Como conseqüência, ocorre a inibição da ativação das células T pelo bloqueio da transcrição de citocinas. Em particular, pimecrolimo em concentrações nanomolares inibe a síntese das citocinas interleucina-2, interferon gama (tipo Th1), interleucina-4 e interleucina-10 (tipo Th2) em células T humanas. Além disso, pimecrolimo previne a liberação de citocinas e mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitos in vitro após estimulação por antígeno/IgE. O pimecrolimo não afeta o crescimento de ceratinócitos, fibroblastos ou de linhagens de células endoteliais. O pimecrolimo apresenta uma alta atividade antiinflamatória em modelos de inflamação cutânea em animais após aplicação tópica e sistêmica. O pimecrolimoé tão efetivo quanto os corticosteróides de potência elevada 17-propionato de clobetasol e fluticasona, após aplicação tópica no modelo de dermatite de contato alérgica (ACD) em porcos. Ao contrário do 17-propionato de clobetasol, pimecrolimo não causa atrofia cutânea em porcos nem clareamento e alterações na textura da pele em porcos. O pimecrolimo tembém inibe a resposta antiinflamatória a irritantes, como demonstrado em modelos de dermatite de contato por irritantes em camundongos. Além disso, pimecrolimopor via tópica e oral é eficaz na redução da inflamação da pele e do prurido, e normaliza alterações histopatológicas em ratos glabros com hipomagnesemia, um modelo que simula os aspectos agudos de dermatite atópica. Em comparação com tacrolimo(FK 506), pimecrolimo tópico penetra igualmente na pele de ratos e porcos. Entretanto, devido à sua maior lipofilicidade, a extensão de penetração através da pele é menor por um fator de 10 quando comparado ao tacrolimo. Portanto, atinge a pele seletivamente. Em ratos, pimecrolimo oral é superior à ciclosporina A por um fator de 4 e superior ao tacrolimo por um fator maior que 2 na inibição da dermatite de contato alérgica. Em contraste com a sua eficácia nos modelos de inflamação da pele, o potencial de interferência do pimecrolimo na resposta imune sistêmica é baixo. Em ratos, após administração subcutânea, a potência do pimecrolimo na inibição da formação de anticorpos contra os eritrócitos de carneiros é 48 vezes menor do que com tacrolimo. Em contraste à ciclosporina A e ao tacrolimo, o tratamento oral de camundongos com pimecrolimo não prejudica a resposta imunológica primária nem reduz o peso dos linfonodos ou a celularidade na dermatite de contato alérgica. Em resumo, pimecrolimo possui propriedades farmacológicas singulares: combina a atividade antiinflamatória altamente seletiva para a pele com um potencial baixo de comprometimento das respostas imunológicas sistêmicas. Em estudos com animais, a dose oral única de pimecrolimo não tem efeito sobre as funções basais cardiovasculares e pulmonares. Parâmetros do SNC e endócrinos (por exemplo, GH, prolactina, LH, testosterona, corticosterona) tampouco foram afetados. Com base no seu mecanismo de ação, não é esperado que pimecrolimo tenha efeito no eixo Hipotálamo-Hipofise-Adrenal. Farmacocinética Dados em animais O pimecrolimo é lipofílico. Quando aplicado topicamente, sua permeação através da pele é muito baixa. Em miniporcos, o total de material relacionado à droga absorvido sistemicamente após uma única aplicação de ELIDEL por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da dose. A biodisponibilidade do pimecrolimo inalterado foi calculada em aproximadamente 0,03%. A quantidade de material radiomarcado relacionado à droga na pele no local da aplicação permaneceu essencialmente constante no intervalo de tempo de 0-10 dias após uma aplicação por 22 horas. Cinco dias após a dose, esta representou quase exclusivamente pimecrolimo inalterado. A maior fração da dose tópica absorvida foi completamente metabolizada e excretada lentamente pela bile nas fezes. Dados em humanos Absorção em adultos A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 12 pacientes adultos tratados com ELIDEL, duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes pacientes sofriam de dermatite atópica (eczema), com lesões afetando 15-59% da área da superfície corpórea (BSA). 77,5% das concentrações sangüíneas de pimecrolimo estavam abaixo de 0,5 ng/mL, o limite do ensaio de quantificação (LoQ), e 99,8% do total das amostras estavam abaixo de 1 ng/mL. A mais alta concentração sangüínea de pimecrolimo medida em um paciente foi 1,4 ng/mL. Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com ELIDEL que apresentavam 14-62% de sua BSA afetada antes do início do estudo, 98% das concentrações sangüíneas de pimecrolimo estavam consistentemente baixas, a maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8 ng/mL foi medida em apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve aumento da concentração sangüínea em nenhum paciente ao longo dos 12 meses de tratamento. Em 13 pacientes adultos com dermatite na mão tratados com ELIDEL, duas vezes ao dia por 3 semanas (superfícies da palma e dorso das mãos tratadas, oclusão noturna), a concentração sangüínea máxima de pimecrolimo medida foi 0,91 ng/mL. Dada a alta proporção dos níveis sangüíneos de pimecrolimo abaixo do LoQ após aplicação tópica, a AUC pode ser calculada em apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes adultos com dermatite atópica com pelo menos três níveis sangüíneos quantificáveis por dia de visita, os valores da AUC(0-12h) foram de 2,5 a 11,4 ng.h/mL. Absorção em crianças A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 58 pacientes pediátricos de 3 meses a 14 anos de idade com lesões de dermatite atópica (eczema) envolvendo 10-92% da área da superfície corpórea total. Essas crianças foram tratadas com ELIDEL, duas vezes ao dia por 3 semanas, e além destes, cinco pacientes foram tratados por mais de um ano quando necessário. As concentrações sangüíneas medidas nesses pacientes pediátricos foram consistentemente baixas não obstante a extensão das lesões tratadas ou a duração da terapia. As concentrações apresentaram variação similar àquelas medidas em adultos tratados sob o mesmo regime de dose. 60% das concentrações sangüíneas de pimecrolimo estiveram abaixo de 0,5 ng/mL (LoQ) e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2 ng/mL. A maior concentração sangüínea medida em 2 pacientes pediátricos de 8 meses e 14 anos de idade foi 2,0 ng/mL. Nos pacientes mais jovens (de 3 a 23 meses), a maior concentração sangüínea medida em um paciente foi 2,6 ng/mL. Nas 5 crianças tratadas por 1 ano, as concentrações sangüíneas foram consistentemente baixas, e a concentração sangüínea máxima medida foi 1,94 ng/mL (1 paciente). Não houve aumentos excessivos na concentração sangüínea em nenhum dos cinco pacientes durante os 12 meses de tratamento. Em 8 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade apresentando pelo menos três concentrações sangüíneas mensuráveis por dia de visita, a AUC(0-12h) atingiu de 5,4 a 18,8 ng.h/ml. As variações de AUC observadas em pacientes com BSA afetada < 40% na linha de base foram comparáveis àquelas observadas em pacientes com BSA afetada ? 40%. Comparação com dados de Farmacocinética oral Em pacientes com psoríase tratados com pimecrolimo oral com doses variando de 5 mg uma vez ao dia a 30 mg duas vezes ao dia por quatro semanas, a droga foi bem tolerada em todas as doses incluindo a dose mais elevada. Nenhum evento adverso significante foi relatado e nenhuma alteração significante foi observada no exame físico, sinais vitais, e parâmetros laboratoriais de segurança (incluindo renais). A dose mais elevada foi associada com uma AUC(0-12h) de 294,9 ng.h/mL. Esta exposição é aproximadamente 26 a 16 vezes maior, respectivamente, do que a maior exposição sistêmica observada em pacientes adultos e pediátricos com dermatite atópica (eczema) tratados topicamente com ELIDEL duas vezes ao dia por três semanas [AUC(0-12h) de 11,4 ng.h/mL e 18,8 ng.h/mL, respectivamente). Distribuição, Metabolismo e Excreção Devido à sua seletividade dérmica, os níveis sangüíneos de pimecrolimo são muito baixos após a aplicação tópica. Portanto, o metabolismo do pimecrolimo não pode ser determinado após administração tópica. Após administração oral única de pimecrolimo radiomarcado em indivíduos sadios, pimecrolimo não alterado foi o principal componente relacionado à droga no sangue, e houve numerosos metabólitos secundários de polaridade moderada que pareceram ser produtos de O-desmetilações e oxigenação. A radioatividade relacionada à droga foi excretada principalmente pelas fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração (2,5%) foi recuperada na urina. A recuperação média total de radioatividade foi de 80,9%. Compostos relacionados não foram detectados na urina e nas fezes foi calculado menos de 1% de radioatividade de pimecrolimo não alterado. Não foi observado nenhum metabolismo da droga em pele humana in vitro. Dados de segurança pré-clínicos Estudos de toxicologia após aplicação dérmica Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foram realizados com formulações creme de pimecrolimo em diversas espécies de animais. Não houve evidências de irritação, sensibilização (fotossensibilização), toxicidade local ou sistêmica. Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos em ratos usando ELIDEL, nenhum efeito carcinogênico cutâneo ou sistêmico foi observado até a dose mais alta praticável de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, representado por uma AUC0-24h média de 125 ng.h/mL (equivalente a 3,3 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos utilizando pimecrolimo em uma solução etanólica, não foi evidenciado aumento na incidência de neoplasias na pele ou em outros órgãos até a dose mais alta de 4 mg/kg/dia ou 12 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 1040 ng.h/mL (equivalente a 27 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo de fotocarcinogenicidade dérmica em camundongos glabros utilizando ELIDEL, não foram observados efeitos fotocarcinogênicos em comparação a animais tratados com o veículo até a dose mais alta de 10 mg/kg/dia ou 30 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 2100 ng.h/mL (equivalente a 55 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em estudos dérmicos de reprodução, não foi observado toxicidade materna ou fetal até a dose mais alta viável testada, de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia em ratos e 10 mg/kg/dia ou 36 mg/m2/dia em coelhos. Em coelhos, o valor médio de AUC(0-24h) correspondente foi de 24,8 ng.h/mL. A AUC não pode ser calculada em ratos. Estudos de toxicologia após administração oral As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em exposições consideradas suficientemente excedentes à exposição máxima humana (indicando pequena relevância no uso clínico), foram as seguintes: estudos reprodutivos em ratos recebendo dose oral até 45 mg/kg/dia ou 490 mg/m2/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média extrapolada de 1.448 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 63 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos), causaram discreta toxicidade materna, distúrbios do ciclo menstrual, perdas pós-implantação e redução do tamanho da ninhada. Nenhum efeito no desempenho reprodutivo foi observado a 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia correspondendo a um valor médio extrapolado de AUC(0-24h) de 465 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 20 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos). Em um estudo oral reprodutivo em coelhos, foi observada toxicidade maternal, porém não foi observada embriotoxicidade ou teratogenicidade até a dose mais alta de 20 mg/kg/dia ou 72 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio extrapolado de AUC(0-24h) de 147 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 6 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos). Em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos, uma incidência maior de 13% de linfomas associados a sinais de imunossupressão versus controle foi observada a 45 mg/kg/dia ou 135 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 9.821 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 258 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Uma dose de 15 mg/kg/dia ou 45 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 5.059 ng.h/mL, não causou linfomas ou efeitos perceptíveis no sistema imunológico (equivalente a 133 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo oral de carcinogenicidade em ratos, não foi observado potencial carcinogênico até a dose de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, excedendo a dose máxima tolerada, representada por um valor médio de AUC(0-24h) de 1.550 ng.h/mL (equivalente a 41 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Uma série de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo ensaio de Ames, ensaio de linfoma de camundongo L5178Y, teste de aberração cromossômica em células de hamster chinês V79, e teste de micronúcleos de camundongo, não evidenciaram potencial mutagênico ou clastogênico da droga.

Resultados de eficacia

Tratamento a curto prazo (agudo) em pacientes pediátricos Crianças e adolescentes: dois ensaios de 6 semanas, veículo controlado foram conduzidos incluindo um total de 403 pacientes pediátricos com idade de 2 a 17 anos. Pacientes foram tratados duas vezes por dia com ELIDEL creme 1%. Os dados dos dois estudos foram reunidos. Bebês: Um estudo similar de 6 semanas foi conduzido em 186 pacientes com idade de 3-23 meses. Nestes três estudos de 6 semanas, os resultados de eficácia no ponto final foram os seguintes: (vide bula original) * Avaliação Global dos Investigadores ¦ índice de Severidade da Area de Eczema (EASI): média % de mudança em sinais clínicos (eritema, infiltração, escoriação, liquenificação) e área do corpo envolvida 1: Valor p baseado no teste CMH estratificado pelo centro 2: Melhoria = IGA mais baixo que a linha de base 3: Falor p baseado no modelo ANCOVA de EASI no ponto final do Dia 43, com centro e tratamento como fatores e linha de base (Dia 1) EASI um covariante Uma melhoria significativa no prurido foi observada na primeira semana de tratamento em 44% das crianças e adolescentes e em 70% dos bebês. Tratamento a longo prazo em pacientes pediátricos Em dois estudos duplo-cego de controle a longo prazo de dermatite atópica em 713 crianças e adolescentes (2-17 anos) e 251 bebês (3-23 meses), ELIDEL creme 1% foi avaliado como terapia de fundo de primeira linha. Combinado com emolientes, o grupo ELIDEL recebeu ELIDEL creme 1% usado nos primeiros sinais de prurido e vermelhidão para prevenir a progressão para crises de dermatite atópica. Somente no caso de crise não controlada por ELIDEL creme 1%, o tratamento com corticosteróides tópicos de potência média era iniciado. O grupo controle recebeu um tratamento padrão consistindo de emoliente mais corticosteróides tópicos de potência média para tratar crises. Foi utilizado veículo de ELIDEL ao invés de ELIDEL creme 1% a fim de manter os estudos cegos. Ambos estudos mostraram uma redução na incidência de crises (p< 0,001) em favor do tratamento de primeira linha com ELIDEL creme 1%; o tratamento de primeira linha com ELIDEL creme 1% mostrou melhor eficácia em todas as avaliações secundárias (Índice de Severidade da Area de Eczema, IGA, avaliação dos pacientes); o prurido foi controlado com o uso de ELIDEL creme 1% dentro de uma semana. Significativamente mais pacientes em uso de ELIDEL creme 1% completaram 6 semanas (crianças - 61% com ELIDEL creme 1% versus 34% do controle); bebês (70% com ELIDELversus 33% com controle) e 12 meses (crianças û 51% com ELIDELversus 28% do controle) com nenhuma crise. Significativamente mais pacientes tratados com ELIDEL creme 1% não usaram corticosteróides nos primeiros 6 meses (crianças: 65% com ELIDEL creme 1% versus 37% do controle; bebês: 70% com ELIDELversus 39% com controle) ou 12 meses (crianças: 57% com ELIDEL creme 1% versus 32% com controle). A eficácia de ELIDEL creme 1% foi mantida ao longo do tempo com a capacidade de prevenir a progressão da doença para crises graves. Estudos Especiais Estudos de tolerabilidade demonstraram que ELIDEL creme 1% é desprovido de qualquer irritação, sensibilidade de contato ou potencial fototóxico ou de fotossensibilidade. O potencial atrofogênico de ELIDELcreme 1% em humanos foi testado em comparação a esteróides tópicos de potência média e alta (creme 0,1% de 17-valerato de betametasona,creme 0,1% de acetonídeo de triamcinolona) e veículo em dezesseis voluntários sadios tratados por 4 semanas. Ambos corticosteróides tópicos induziram uma redução significante na espessura da pele medida por ecografiaquando comparado com ELIDELcreme 1% e veículo, os quais não induziram a nenhuma redução da espessura da pele.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em Idosos, crianças e outros grupos de risco Pacientes idosos Dermatite atópica (eczema) é raramente observada em pacientes com 65 anos de idade ou mais. Estudos clínicos com ELIDEL não incluíram um número suficiente de pacientes nessa faixa etária para determinar se estes respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens. Crianças Para bebês (3-23 meses), crianças (2-11 anos), e adolescentes (12-17 anos) a posologia recomendada é a mesma que a para adultos. O uso em bebês abaixo de 3 meses de idade não foi avaliado.

Armazenagem

O produto não deve ser armazenado em temperatura acima de 25°C. Não colocar no congelador.

Dizeres legais

Reg. MS – 1.0068.0883 Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira CRF-SP 23.873 Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho. Fabricado por: Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha Importado por: Novartis Biociências S.A. Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3 Taboão da Serra SP CNPJ: 56.994.502/0098-62 Indústria Brasileira.

Pimecrolimo – Bula para o paciente