Abordagem farmacológica da insuficiência renal – Ali J Olyaei William M Bennett

Associate Professor of Medicine, Division of Nefrology and Hypertension, Oregon Health and Science University School of Medicine

William M. Bennett, MD, FACP

Professor of Medicine (Emeritus), Oregon Health and Science University School of Medicine, and Medical Director, Solid Organ and Cellular Transplantation Center, Legacy Good Samaritan Hospital, Portland, Oregon

         O metabolismo e a eliminação de muitos agentes farmacológicos dependem da função renal normal. Esta dependência se deve, em parte, ao fato de estes agentes apresentarem metabólitos farmacologicamente ativos que são excretados pelos rins. Os agentes farmacológicos que deixaram de sofrer excreção renal podem ser alterados por diversos processos [ver Princípios de farmacocinética alterada na insuficiência renal, adiante] e subsequentemente causam efeitos adversos nesta população de pacientes. Como resultado, o ajuste de dosagem de muitos fármacos torna-se necessário em casos de doença renal crônica, para garantir a eficácia e prevenir a toxicidade. O clínico que prescreve a terapia para pacientes com função renal alterada deve estar familiarizado com os princípios farmacológicos básicos, pois estes pacientes frequentemente precisam ser mantidos dentro de uma janela terapêutica estreita. Isto significa que tanto o acúmulo como a dosagem subterapêutica do fármaco utilizado devem ser evitados. Os efeitos adversos também podem surgir em decorrência de uma dosagem excessiva (de um ou mais fármacos) e dos efeitos sinérgicos de múltiplos agentes. Um estudo indicou que 45% dos pacientes com doença renal crônica receberam dosagens excessivas de agentes farmacoterapêuticos ao seguirem as recomendações do fabricante.¹ Outro estudo de pacientes com doença renal crônica constatou a existência de uma associação positiva entre o número de medicações tomadas e uma mortalidade aumentada.² A complexidade da terapia farmacológica administrada aos pacientes com insuficiência renal muitas vezes subestima a importância de 3 princípios: (1) identificar os pacientes com doença renal crônica; (2) estimar com acurácia o nível de função renal destes pacientes; e (3) ajustar as doses de fármaco de acordo com estas informações.

         Este capítulo apresenta uma abordagem sistemática e em etapas para o ajuste da dosagem em casos de pacientes com insuficiência renal. A remoção do fármaco por diálise e considerações farmacológicas específicas no contexto da insuficiência renal também são destacadas. As recomendações de dosagem apresentadas neste capítulo e no apêndice são derivadas de um extenso banco de dados da literatura médica, muitas vezes conflitante e baseada em populações de pacientes diversas. As informações disponibilizadas por estudos clínicos prospectivos e controlados são limitadas. Desta forma, as tabelas de dosagem e recomendações encontradas neste capítulo devem ser encaradas somente como ponto de partida para o tratamento de pacientes com função renal alterada.

Princípios de farmacocinética alterada na insuficiência renal

         Diversos fatores farmacocinéticos são alterados quando a função renal é comprometida. Estes fatores incluem a biodisponibilidade, volume de distribuição (VD), ligação a proteínas e biotransformação. Os compostos têm de percorrer vários compartimentos do corpo antes de serem eliminados [Figura 1].

 

Biodisponibilidade

         A biodisponibilidade de um fármaco refere-se à fração (expressa em percentual) de uma dada dose que atinge a circulação sistêmica. A biodisponibilidade é determinada pela velocidade e via de administração. Os fármacos administrados por via endovenosa geralmente apresentam biodisponibilidade de 100%, pois toda a dose aplicada atinge a circulação sistêmica. Quando a administração é feita por via oral, subcutânea ou intramuscular, a biodisponibilidade diminui. A furosemida, por exemplo, apresenta biodisponibilidade de 100% ao ser administrada por via endovenosa e de aproximadamente 50% quando fornecida por via oral. Por este motivo, muitos clínicos dobram a dose de furosemida ao submeterem um paciente à mudança da via endovenosa de administração do fármaco a para a via oral.

         A absorção do fármaco é um fator decisivo para a biodisponibilidade e pode estar alterada em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes de idade mais avançada ou com diabetes melito, a absorção diminuída pode resultar de uma gastroparesia ou vômitos induzidos por uremia. Os pacientes com cirrose, disfunção renal ou insuficiência cardíaca congestiva comumente apresentam um edema de parede intestinal que pode comprometer a absorção do fármaco. Os fármacos que elevam o pH gástrico, como os quelantes de fosfato e bloqueadores de receptor H₂, podem comprometer a absorção de fármacos administrados simultaneamente. A administração concomitante de alguns fármacos (p. ex., quelantes de fosfato contendo alumínio ou cálcio) com antibióticos ou suplementos contendo ferro pode resultar na formação de complexos insolúveis que limitam a absorção e lentificam a motilidade intestinal.

Volume de distribuição (VD)

         O VD de um agente farmacológico é derivado pela divisão da quantidade de fármaco presente no corpo pela concentração de fármaco presente no sangue. O VD, que não se refere a um compartimento anatômico específico, é um valor útil para calcular a dose necessária para que o fármaco atinja determinado nível sistêmico desejado. Existe uma correlação inversa entre a concentração sérica e o VD. Desta forma, as alterações ocorridas no volume de líquido extracelular podem afetar o VD. A contração do volume diminui o VD e aumenta a concentração sérica, particularmente de compostos hidrofílicos como os aminoglicosídeos. Uma elevação do volume de líquido extracelular resultante de edema ou ascite aumenta o VD e diminui a concentração sérica de compostos hidrofílicos.

Ligação a proteínas

         O plasma contém muitas proteínas que se ligam aos fármacos. Os compostos circulam tanto na forma ligada como na forma não ligada (livre), porém é a forma livre que sofre distribuição e apresenta atividade biológica. A concentração de determinado agente que está ligado a proteínas plasmáticas pode ser considerada um pool de armazenamento deste agente. Os efeitos das doenças sobre a ligação de fármacos são complexos. Entretanto, a insuficiência renal tende a diminuir a ligação proteica da maioria dos agentes. Esta constatação é verdadeira, em parte, porque os resíduos orgânicos circulantes se ligam às proteínas transportadoras e deslocam o agente farmacológico. Como resultado, uma maior concentração de agente passa a circular sob a forma livre (ativa). Como a maioria dos ensaios mede a concentração total de fármaco (isto é, níveis de fármaco na forma ligada e na forma livre), pode ser prudente em alguns casos (p. ex., um paciente sob tratamento com fenitoína) monitorar especificamente os níveis de fármaco livre, quando a janela terapêutica for estreita [Tabela 1].

Tabela 1. Compostos com ligação proteica diminuída em paciente urêmicos

Biotransformação

         O metabolismo, ou biotransformação, refere-se à conversão bioquímica de um fármaco que apresenta uma dada forma química em outro com forma química distinta. A maior parte da biotransformação ocorre no fígado, por meio das vias de metabolização hepática, incluindo a oxidação, redução, acetilação e hidrólise. O resultado é um metabólito hidrofílico mais polar, que é mais prontamente excretado. Muitos metabólitos farmacológicos são dotados de atividade farmacológica e dependem da excreção renal para serem eliminados do corpo. Também pode haver formação de metabólitos tóxicos dependentes de excreção renal [Tabela 2].

Tabela 2. Fármacos com metabólitos ativos ou tóxicos excretados pelos rins

Abordagem gradual para ajuste de dosagem

         A literatura médica é rica em diretrizes para dosagem de fármacos em casos de pacientes com doença renal.^3-6 A abordagem em 5 etapas, descrita a seguir, pode ser uma ferramenta útil para o clínico durante a iniciação, monitoramento e ajuste de dosagens de fármaco para pacientes com comprometimento renal. Conforme já mencionado, esta abordagem deve ser empregada como ponto de partida para os ajustes de dosagem, assim como deve ser monitorada atentamente e modificada com base no paciente individual [Figura 2].

 

Etapa 1: história médica e exame físico

         A obtenção da história do paciente e a realização de um exame físico constituem as primeiras etapas da determinação da necessidade de modificar a dosagem. A etiologia da disfunção renal deve ser determinada e definida, como aguda ou crônica, sempre que possível. É preciso estabelecer quais alergias ou intolerâncias farmacológicas o paciente apresenta. O clínico também deve averiguar as medicações (com e sem prescrição) em uso pelo paciente, a fim de identificar as nefrotoxinas e interações farmacológicas.⁷ O peso corporal ideal (PCI) deve ser calculado utilizando-se a seguinte fórmula:

PCI (homens): 50 kg + 2,3 kg para cada 2,5 cm acima de 152 cm

PCI (mulheres): 45,5 kg + 2,3 kg para cada 2,5 cm acima de 152 cm

         A condição do volume deve ser avaliada com frequência, pois as mudanças do volume de líquido extracelular alteram o VD de muitos fármacos. Por fim, as potenciais interações farmacológicas devem ser avaliadas, porque a disfunção hepática na presença de interações farmacológicas requer modificação da dosagem.

Etapa 2: avaliação da função renal

         A taxa de filtração glomerular (TFG) apresenta uma correlação estreita com a eliminação renal de fármacos e é útil na determinação dos ajustes de dosagem. Certos fármacos (p. ex., glicocorticoides e androgênios) aumentam a carga metabólica, intensificando a produção de creatinina ou ureia, ou de ambas. Outros fármacos, como a anfotericina B e o foscarnete, podem superar a capacidade renal de eliminação, aumentando a carga metabólica de ácido, magnésio álcali, potássio ou sódio. Os agentes anti-inflamatórios não hormonais (AINH) podem comprometer a capacidade renal de excretar água. Para manter o equilíbrio metabólico em pacientes com função renal diminuída, certos agentes devem ser evitados [Tabela 3].

Tabela 3. Agentes nefrotóxicos selecionados

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; ECA = enzima conversora de angiotensina.

Tabela 4. Interferência farmacológica em testes de função renal

         Diversos agentes farmacológicos podem afetar os marcadores laboratoriais da função renal [Tabela 4]. Exemplificando, existem fármacos capazes de elevar a concentração sérica de creatinina, seja interferindo no ensaio de cromogênico ou inibindo a secreção tubular renal de creatinina. Estes valores altos podem confundir um clínico inexperiente. De modo semelhante, alguns agentes podem causar elevação da concentração de ureia no sangue ao interferirem no ensaio utilizado. Os valores de uréia e creatinina, na melhor das hipóteses, atuam como marcadores brutos da função renal. Mesmo assim, pode ser necessário interromper temporariamente a medicação agressora diante de uma elevação inesperada da creatinina ou uréia. A fórmula de Cockcroft e Gault é amplamente utilizada para calcular a depuração da creatinina (CCr), que, por sua vez, é tradicionalmente empregada na estimativa aproximada da TFG.⁸ A fórmula de Cockcroft e Gault incorpora as variáveis de idade (anos), PCI (kg) e creatinina (mg/dL), podendo ser utilizada para calcular a CCr (mL/min):

CCr* = [(140 – idade) X PCI]/(72 x creatinina)

*Para mulheres, o resultado deve ser multiplicado por 0,85.

         É importante lembrar que a CCr superestima a filtração glomerular. Para fins de ajuste de dosagem, é preciso considerar que os pacientes com insuficiência renal aguda têm CCr inferior a 10 mL/min.

         O iohexol, um novo marcador da TFG, atualmente é utilizado tanto na pesquisa como na clínica para medir a função renal sem expor o paciente a materiais radiomarcados.^9,10 O estudo Modifica­tion of Diet in Renal Disease (MDRD) descreveu uma nova fórmula para estimar a função renal.^11,12 Esta fórmula aproxima a TFG, em vez da CCr, e consequentemente pode ser uma estimativa mais acurada da função renal. Os fatores que contribuem para a maior acurácia desta fórmula incluem o uso de um ensaio de creatinina (isto é, reação da cinética do picrato alcalino), que está menos sujeito à interferência de artefatos; predição da TFG com base em uma ampla gama de valores, incluindo as variáveis de etnia e concentração sérica de albumina; e independência de coletas de urina em horários determinados. A equação do estudo MDRD é a seguinte:

TFG = 170 x [creatinina] – 0,999 x [idade] – 0,176 x [0,762 (mulheres)] x [1,180 (paciente afrodescendente)] x [uréia/2,14] – 0,170 x [albumina] – 0,318

         Em geral, a equação de Cockcroft e Gault fornece estimativas mais altas da TFG para pacientes mais jovens e estimativas mais baixas para pacientes de idade mais avançada (p. ex., com mais de 70 anos), em comparação às estimativas calculadas utilizando-se a fórmula simplificada do MDRD. Ambos os métodos são sensíveis e úteis para fins de ajuste farmacológico em casos de pacientes com doença renal crônica. Entretanto, é preciso notar que a acurácia da fórmula do MDRD para pacientes que vivem fora dos Estados Unidos ainda não foi validada.

Etapa 3: determinação da dose de ataque (DA)

         A meia-vida de muitos fármacos pode ser significativamente prolongada em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes cuja função renal é normal, as concentrações de fármaco em estado estável, que garantem a eficácia terapêutica, são alcançadas após cerca de 3,3 meias-vidas. Nos pacientes com insuficiência renal pode haver um aumento significativo do tempo necessário para que os níveis de fármacos em estado estável sejam atingidos, a menos que uma dose de carga (DA) seja fornecida. Os pacientes com insuficiência renal geralmente recebem a mesma DA que os pacientes com função renal normal. Esta estratégia resulta em uma rápida dose terapêutica. Os pacientes com insuficiência renal que usam digoxina, todavia, devem receber apenas 50 a 75% da DA habitual, porque o VD da digoxina é amplamente reduzido na insuficiência renal.

         A DA é calculada utilizando-se a fórmula descrita a seguir, em que o VD é dado em L/kg; o PCI é fornecido em kg; e [Cp] é a concentração plasmática desejada, expressa em mg/L:

DC = VD x PCI x [Cp]

Etapa 4: determinação da dose de manutenção

         A dosagem de manutenção para pacientes com insuficiência renal pode ser ajustada por 2 métodos. Um deles é o método do prolongamento do intervalo da dosagem; o outro é o da redução da dosagem. O aumento do intervalo de dosagem para corresponder ao grau de comprometimento renal pode ser determinado pela seguinte fórmula:

Intervalo de dosagem = [(CCr normal) x (intervalo normal)]/(CCr do paciente)

         Como alternativa, a dose pode ser reduzida de modo proporcional ao grau de comprometimento renal apresentado pelo paciente, ao mesmo tempo que o intervalo de dosagem permanece inalterado, utilizando-se a seguinte fórmula:

Dose de manutenção = (CCr do paciente x dose normal)/(CCr normal)

         O 1º método, que implica na extensão do intervalo de dosagem, permite alcançar concentrações de pico adequadas, mas pode apresentar certo grau de risco de níveis de vale subterapêuticos. O 2º método, que envolve redução de dosagem, pode proporcionar níveis de fármaco mais constantes e, todavia, aumenta o risco de toxicidade decorrente de concentrações plasmáticas de vale mais altas.

Etapa 5: monitoramento dos níveis de fármaco

         Variar a dose ou o intervalo de dosagem não necessariamente confere proteção contra a toxicidade farmacológica. Por este motivo, é importante monitorar os níveis de fármaco em pacientes com comprometimento renal. Para interpretar corretamente as concentrações de fármaco, é importante saber exatamente a dose fornecida, a via de administração, o tempo decorrido desde que a administração da última dose e a meia-vida do fármaco em particular. Os níveis de pico, que representam a maior concentração de fármaco alcançada após a distribuição rápida inicial, podem ser utilizados para prever a eficácia do fármaco. Os níveis de vale, que são obtidos imediatamente antes da administração da dose seguinte, representam a menor concentração sérica do fármaco. Os níveis de vale de um fármaco geralmente são utilizados como marcadores de toxicidade farmacológica.

         O monitoramento dos níveis de fármaco pode ser caro e nem sempre está disponível. Para algumas classes de fármaco, como os aminoglicosídeos, o monitoramento dos níveis de fármaco nem sempre diminui a incidência de toxicidade. Isto se deve à fraca correlação existente entre os níveis séricos e a captação de fármaco em certos tecidos, como a orelha interna e o córtex renal. A interpretação dos níveis de fármaco deve ser acoplada à avaliação clínica em curso do paciente, mesmo quando os níveis de fármaco são mantidos dentro da faixa terapêutica estabelecida. Por exemplo, o paciente com acidose metabólica ou hipocalemia pode apresentar intoxicação pela digoxina, mesmo em níveis séricos terapêuticos.¹³ O monitoramento de rotina de numerosos fármacos é recomendado para pacientes com insuficiência renal [Tabela 5].

Tabela 5. Fármacos monitorados de modo rotineiro em pacientes com insuficiência renal

IV = via endovenosa; VO = via oral.

Diálise e depuração do fármaco

         Os pacientes sob terapia com diálise requerem atenção com relação ao esquema de administração de fármacos. Estes pacientes podem necessitar de uma dosagem suplementar de agentes que sejam substancialmente depurados por diálise. Em geral, sempre que possível, as doses programadas devem ser fornecidas após a conclusão do tratamento de diálise. Se este esquema não for viável e a terapia de diálise sabidamente aumentar a depuração corporal total em cerca de 30% ou mais, a dosagem suplementar pode ser indicada.

         O peso molecular, a extensão da ligação proteica e a hidrossolubilidade de um composto representam os determinantes primários da dialisabilidade (p. ex., [< 500 Da] moléculas de fármacos pequenas, livres e hidrofílicas são prontamente depuradas). As outras propriedades farmacológicas que afetam a depuração por diálise são a carga iônica do fármaco, o VD, a excreção não renal e a separação dos eritrócitos. As propriedades do dialisado (p. ex., velocidade de fluxo, temperatura, composição de soluto, pH e volume [em pacientes sob diálise peritoneal]) e da membrana de diálise (p. ex., velocidade de fluxo, tamanho do poro e área de superfície) também afetam a depuração do fármaco.

         Taxas de CCr de até 20 a 30 mL/min atualmente são alcançadas com o uso de terapias de reposição renal contínuas (TRRC), como a hemofiltração venovenosa contínua e a hemofiltração arteriovenosa contínua. As TRRC são amplamente utilizadas nas unidades de terapia intensiva médicas e cirúrgicas. Durante a TRRC, os solutos e agentes farmacológicos são removidos por transporte convectivo. A menos que estejam ligados a proteínas, os solutos e fármacos dissolvidos na água plasmática atravessam a membrana de diálise, de modo que a concentração de fármaco no ultrafiltrado se iguala à concentração plasmática multiplicada pelo percentual de fármaco livre. Os agentes farmacológicos também podem ser removidos em excesso do corpo, via ligação membrana-fármaco. Como existem poucos dados sobre a remoção de fármacos e o ajuste de dosagem durante a TRRC, torna-se necessário monitorar atentamente a condição clínica do paciente e os níveis de fármaco.

Considerações farmacológicas específicas

         Os pacientes com diabetes melito ou insuficiência cardíaca e doença renal crônica apresentam risco aumentado de disfunção renal após a exposição às nefrotoxinas [Tabela 3] que estes indivíduos podem receber como parte do tratamento-padrão. Um exemplo são os numerosos pacientes submetidos a procedimentos diagnósticos (p. ex., pielografia endovenosa, angiografia ou tomografia computadorizada) que recebem contrastes iodados. Os agentes de contraste, incluindo os novos contrastes não aniônicos, são prontamente excretados pelos rins e podem produzir aumentos agudos da uréia e da creatinina. O uso de fármacos AINH e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) pode causar azotemia pré-renal e resultar em lesão renal adicional. Os pacientes com comorbidade requerem atenção especial, a fim de maximizar a terapia farmacológica e evitar a toxicidade.

         Os pacientes com insuficiência renal requerem monitoramento estreito, não só dos níveis de fármaco como também de seu curso clínico. As estratégias de ajuste de dosagem devem incluir reduções da TFG, monitoramento dos níveis de fármaco e consideração atenta dos numerosos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos que afetam a terapia farmacológica em casos de pacientes com função renal comprometida. No apêndice deste capítulo foram empreendidos todos os esforços possíveis no sentido de fornecer os dados mais recentes sobre a dosagem de fármacos na doença renal crônica, de acordo com as recomendações de dosagens existentes. Mesmo assim, as circunstâncias clínicas de um paciente, individualmente, as comorbidades e as interações fármaco-fármaco devem ser consideradas para evitar a toxicidade farmacológica e garantir os benefícios terapêuticos de cada agente.

Referências

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2.        Chertow GM, Lee J, Kuperman GJ, et al: Guided medication dosing for inpatients with renal insufficiency. JAMA 286:2839, 2001

3.        Olyaei AJ, deMattos AM, Bennett WM: Principles of Drug Usage in Dialysis Patients. Dialysis Therapy, 3rd ed. Nissenson AR, Fine RN, Eds. Hanley & Belfus, Philadelphia, 2002, p 435

4.        Olyaei AJ, deMattos AM, Bennett WM: Drug dosage in renal failure. Clinical Nephrotixins: Renal Injury from Drugs and Chemicals, 2nd ed, DeBroe ME, Porter GA, Bennett WM, Verpooten GA. Eds. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, The Netherlands, 2003, p 667

5.        Olyaei A, deMattos AM, Bennett WM: Drug usage in dialysis patients. Clinical Dial­ysis. Eds. Nissenson, Fine, McGraw-Hill, New York, 2005, p 891

6.        Olyaei AJ, Bennett WM: Drug dosing in dialysis and renal failure. Comprehensive Clinical Nephrology, Fehally J, Johnson RJ, Floege J, Eds. Mosby, London, 2007 (in press)

7.        Olyaei AJ, deMattos AM, Bennett WM: Drug-drug interactions and most commonly used drugs in renal transplant recipients. Medical Management of Kidney Transplanta­tion. Weir MR, Ed. Lippincott, William & Wilkins, Philadelphia, 2004, p 512

8.        Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16:31, 1976

9.        Gaspari F, Perico N, Remuzzi G: Application of newer clearance techniques for the determination of glomerular filtration rate. Curr Opin Nephrol Hypertens 7:675, 1998

10.    Swan SK, Halstenson CE, Kasiske BL, et al: Determination of residual renal function with iohexol clearance in hemodialysis patients. Kidney Int 49:232, 1996

11.    Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 130:461, 1999

12.    Levey AS, Coresh J, Greene T, et al: Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtra­tion rate. Ann Intern Med 145:247, 2006.

13.    Olyaei AJ, deMattos AM, Bennett WM: Drug-induced renal dysfunction in diabetes patients. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. Harold Lebowitz, Ed. McGraw-Hill, New York, 2003, p 358.

Apêndice A: Terapia farmacológica na doença renal

         As diversas categorias de fármacos aparecem na seguinte ordem:

1.        Agentes antibacterianos

2.        Agentes antifúngicos

3.        Agentes antivirais

4.        Agentes analgésicos

5.        Agentes anti-hipertensivos e cardiovasculares

6.        Agentes endócrinos e metabólicos

7.        Agentes gastrintestinais

8.        Agentes neurológicos e anticonvulsivos

9.        Agentes reumatológicos

10.    Agentes sedativos

11.    Agentes antiparkinsonianos

12.    Agentes antipsicóticos

13.    Agentes corticosteroides

14.    Agentes anticoagulantes

AV = atrioventricular; CCr = depuração da creatinina; CMV = citomegalovírus; CSA = ciclosporina A; CSA/T = ciclosporina e tacrolimo; DCV = doença cardiovascular; DPAC = diálise peritoneal ambulatorial contínua; DRET = doença renal em estágio terminal; ECA = enzima conversora de angiotensina; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; SNC = sistema nervoso central; TRRC = terapia de reposição renal contínua; TVP = trombose venosa profunda.

IV = via endovenosa.

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; GI = gastrintestinal; HBV = vírus da hepatite B; HDL = lipoproteína de alta densidade; HSV = vírus do herpes simples; IM = infarto do miocárdio; INR = relação normalizada internacional; MFT = monitoramento farmacológico terapêutico; MMF = micofenolato de mofetil; TB = tuberculose; TFG = taxa de filtração glomerular; TIH = trombocitopenia induzida por heparina; VD = volume de distribuição; VZV = vírus varicela-zóster.

CCr = depuração da creatinina; CSA/T = ciclosporina e tacrolimo; DRET = doença renal em estágio terminal.

AV = atrioventricular; CCr = depuração da creatinina; CMV = citomegalovírus; CSA = ciclosporina A; CSA/T = ciclosporina e tacrolimo; DCV = doença cardiovascular; DPAC = diálise peritoneal ambulatorial contínua; DRET = doença renal em estágio terminal; ECA = enzima conversora de angiotensina; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; SNC = sistema nervoso central; TRRC = terapia de reposição renal contínua; TVP = trombose venosa profunda.

IV = via endovenosa.

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; GI = gastrintestinal; HBV = vírus da hepatite B; HDL = lipoproteína de alta densidade; HSV = vírus do herpes simples; IM = infarto do miocárdio; INR = relação normalizada internacional; MFT = monitoramento farmacológico terapêutico; MMF = micofenolato de mofetil; TFG = taxa de filtração glomerular; TIH = trombocitopenia induzida por heparina; TB = tuberculose; VD = volume de distribuição; VZV = vírus varicela-zóster.

CSA/T = ciclosporina e tacrolimo; DPAC = diálise peritoneal ambulatorial contínua; DRET = doença renal em estágio terminal; IV = via endovenosa.

AV = atrioventricular; CCr = depuração da creatinina; CMV = citomegalovírus; CSA/T = ciclosporina e tacrolimo; DCV = doença cardiovascular; DPAC = diálise peritoneal ambulatorial contínua; ECA = enzima conversora de angiotensina; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; SNC = sistema nervoso central; TRRC = terapia de reposição renal contínua; CSA = ciclosporina A; TVP = trombose venosa profunda; DRET = doença renal em estágio terminal.

IV = via endovenosa; TFG = taxa de filtração glomerular; VO = via oral.

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; GI = gastrintestinal; HBV = vírus da hepatite B; HDL = lipoproteína de alta densidade; HSV = vírus do herpes simples; IM = infarto do miocárdio; INR = relação normalizada internacional; MFT = monitoramento farmacológico terapêutico; MMF = micofenolato de mofetil; TB = tuberculose; TFG = taxa de filtração glomerular; TIH = trombocitopenia induzida por heparina; VD = volume de distribuição; VZV = vírus varicela-zóster.

CMV = citomegalovírus; CSA/T = ciclosporina e tacrolimo; DRET = doença renal em estágio terminal; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; IV = via endovenosa; VO = via oral.